Một loại thuốc (hoặc bất kỳ phương pháp điều trị nội khoa nào) chỉ nên được sử dụng khi có lợi cho bệnh nhân. Lợi ích bao gồm cả việc thuốc có mang lại kết quả mong muốn (hiệu quả) hay không và loại và khả năng xảy ra tác dụng bất lợi (độ an toàn). Chi phí thường được cân bằng với lợi ích (xem Phân tích kinh tế trong việc ra quyết định lâm sàng).
Khi các loại thuốc mới được phát triển, các thuốc này sẽ được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng để đánh giá hiệu quả và độ an toàn.
Các thử nghiệm thuốc trên lâm sàng
Các hợp chất tiềm năng có thể được xác định bằng cách kiểm tra tác dụng sinh học của hàng trăm hoặc hàng ngàn phân tử. Trong những trường hợp khác, kiến thức về bệnh lý sinh lý phân tử cụ thể của một căn bệnh mục tiêu cho phép thiết kế thuốc hợp lý thông qua mô hình máy tính hoặc sửa đổi các loại thuốc hiện có.
Độ an toàn của các loại thuốc mới được phát triển ban đầu được đánh giá trong ống nghiệm trong nghiên cứu tiền lâm sàng trên nuôi cấy tế bào người hoặc trên mô hình động vật.
Nghiên cứu lâm sàng trên người nhằm đánh giá độ an toàn và hiệu quả của thuốc mới bao gồm các thử nghiệm lâm sàng được tiến hành theo từng giai đoạn (xem U.S. Food & Drug Administration: Clinical Research):
Giai đoạn 1 đánh giá độ an toàn và liều lượng trên người. Một lượng hợp chất khác nhau được dùng cho một nhóm nhỏ (thường là 20 đến 100) tình nguyện viên khỏe mạnh để xác định mức liều gây ra độc tính đầu tiên.
Giai đoạn 2 đánh giá hiệu quả trong điều trị bệnh mục tiêu và các tác dụng phụ. Hợp chất được dùng cho một nhóm người lớn hơn (lên đến vài trăm) để điều trị bệnh mục tiêu. Mục tiêu tiếp là xác định khoảng liều đáp ứng tối ưu.
Giai đoạn 3 đánh giá hiệu quả điều trị của thuốc trên quy mô lớn hơn (thường là hàng trăm đến hàng nghìn người), quần thể không đồng nhất hơn với bệnh mục tiêu và so sánh thuốc với các phương pháp điều trị hiện có, giả dược hoặc cả hai. Mục đích là để xác minh hiệu quả và phát hiện những tác dụng bất lợi có thể chưa được quan sát thấy trong giai đoạn 1 và giai đoạn 2. Giai đoạn này cung cấp hầu hết dữ liệu về an toàn.
Giai đoạn 4 (giám sát sau khi lưu hành thuốc, cảnh giác dược) tại Hoa Kỳ diễn ra sau khi thuốc được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt và có thể bao gồm các nghiên cứu chính thức cùng với việc báo cáo liên tục về tác dụng bất lợi. Các thử nghiệm giai đoạn 4 có thể phát hiện các tác dụng bất lợi không phổ biến hoặc phát triển chậm mà khó có thể nhận thấy trong các nghiên cứu nhỏ hơn, ngắn hạn hơn chỉ bao gồm những người tham gia đáp ứng các tiêu chuẩn thu nhận nghiêm ngặt. Thông thường, các quần thể phụ đặc biệt (ví dụ: phụ nữ mang thai, trẻ em, người cao tuổi) được nghiên cứu. Một số loại thuốc được FDA phê duyệt sau Giai đoạn 3 sau đó đã bị rút khỏi thị trường sau khi phát hiện ra các tác dụng bất lợi nghiêm trọng mới xảy ra ở Giai đoạn 4.
Tác dụng và hiệu quả
Hiệu quả là khả năng của một biện pháp can thiệp có thể mang lại lợi ích cụ thể (ví dụ: hạ huyết áp) trong điều kiện lý tưởng.
Hiệu quả được đo lường dưới sự giám sát của chuyên gia đối với một nhóm bệnh nhân có nhiều khả năng đáp ứng với thuốc, chẳng hạn như trong thử nghiệm lâm sàng có đối chứng.
Hiệu suất là khả năng của một biện pháp can thiệp nhằm tạo ra lợi ích cụ thể trong bối cảnh thực tế.
Một loại thuốc có hiệu suất trong thử nghiệm lâm sàng có thể không hiệu suất khi sử dụng trên thực tế. Ví dụ: một loại thuốc có thể có hiệu quả cao trong việc hạ huyết áp nhưng có thể có hiệu suất thấp vì thuốc gây ra quá nhiều tác dụng bất lợi khiến bệnh nhân phải ngừng dùng thuốc.
Kết quả lấy bệnh nhân làm trung tâm
Kết quả lấy bệnh nhân làm trung tâm (còn gọi là quan trọng đối với bệnh nhân) đo lường cảm giác, chức năng hoặc thời gian sống thêm của bệnh nhân. Trong các thử nghiệm lâm sàng, đó là những kết quả lâm sàng cần quan tâm để đánh giá hiệu quả và hiệu suất. Bao gồm những điều sau:
Kéo dài tuổi thọ
Cải thiện chức năng (ví dụ, phòng ngừa khuyết tật)
Giảm triệu chứng
Kết quả trung gian và kết quả thay thế
Kết quả trung gian là các yếu tố thể hiện một bước trong chuỗi nhân quả giữa phơi nhiễm (chẳng hạn như thuốc) và bệnh tật. Các yếu tố này có thể bao gồm kết quả xét nghiệm, kết quả chẩn đoán hình ảnh hoặc các biện pháp sinh lý.
Kết quả thay thế là những kết quả trung gian được sử dụng để thay thế cho các kết quả lâm sàng cần quan tâm, thường là do các kết quả lấy bệnh nhân làm trung tâm có thể khó đo lường (1).
Kết quả thay thế được cho là có thể dự đoán kết quả thực tế lấy bệnh nhân làm trung tâm. Ví dụ: các bác sĩ lâm sàng thường cho rằng việc hạ huyết áp sẽ ngăn ngừa được tình trạng tử vong ở bệnh nhân do các biến chứng của tăng huyết áp không kiểm soát được (ví dụ: do nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ). Tuy nhiên, có thể hiểu rằng một loại thuốc có thể làm giảm huyết áp nhưng không làm giảm tỷ lệ tử vong. Do đó, kết quả thay thế là thước đo hiệu quả kém mong muốn hơn so với kết quả lấy bệnh nhân làm trung tâm, nhưng thường khả thi hơn khi sử dụng.
Kết quả thay thế lý tưởng nhất là phải được chứng minh là có mối tương quan với kết quả lấy bệnh nhân làm trung tâm. Có rất nhiều nghiên cứu, trong đó có mối tương quan xuất hiện phù hợp nhưng lại không thực sự có ý nghĩa. Ví dụ: việc điều trị cho phụ nữ sau mãn kinh bằng estrogen và progesterone dẫn đến hồ sơ lipid thuận lợi hơn nhưng không đạt được mục tiêu làm giảm nhồi máu cơ tim hoặc tử vong do tim như giả thuyết. Một ví dụ khác là một số loại thuốc hạ đường huyết dạng uống có tác dụng làm giảm nồng độ glucose trong máu và HbA1C nhưng không làm giảm nguy cơ mắc các biến cố tim mạch. Một số loại thuốc chống tăng huyết áp có tác dụng làm giảm huyết áp nhưng không làm giảm nguy cơ đột quỵ.
Tài liệu tham khảo về hiệu quả và hiệu suất
1. Christensen R, Ciani O, Manyara AM, Taylor RS. Surrogate endpoints: a key concept in clinical epidemiology. J Clin Epidemiol. 2024;167:111242. doi:10.1016/j.jclinepi.2023.111242
2. Califf RM. Biomarker definitions and their applications. Exp Biol Med. (Maywood). 2018;243(3):213-221. doi:10.1177/1535370217750088
Giả dược
Thuật ngữ "placebo" (tiếng Latinh nghĩa là "Tôi sẽ làm hài lòng") ban đầu đề cập đến một chất không có tác dụng, vô hại đối với bệnh nhân để làm cho họ cảm thấy tốt hơn bởi.
Giả dược được sử dụng trong thử nghiệm lâm sàng để so sánh với phương pháp điều trị bằng thuốc thật. "Thuốc giả" thường dùng để chỉ một chất được dùng để so sánh với loại thuốc đang được nghiên cứu, nhưng cũng có thể dùng để chỉ việc sử dụng biện pháp can thiệp giả trong các thử nghiệm về quy trình y tế (ví dụ: kích thích điện giả, thủ thuật ngoại khoa mô phỏng).
Các hợp chất giả dược, mặc dù được coi là chất không có hoạt tín, vẫn có thể có tác dụng và đôi khi được sử dụng như liệu pháp trong thực hành lâm sàng.
Hiệu ứng giả dược
Giả dược, mặc dù không có hoạt tính sinh lý, có thể liên quan đến lợi ích hoặc tác hại. Những tác dụng này dường như liên quan đến việc dự đoán rằng biện pháp can thiệp sẽ có hiệu quả; việc dự đoán các tác dụng bất lợi đôi khi được gọi là hiệu ứng nocebo. Hiệu ứng giả dược điển hình xảy ra nhiều hơn với đáp ứng chủ quan (ví dụ như đau, buồn nôn) chứ không phải là các đáp ứng khách quan (ví dụ tỷ lệ lành vết loét chân, tỷ lệ nhiễm trùng vết thương do bỏng).
Mức độ đáp ứng với giả dược thay đổi tùy thuộc vào nhiều yếu tố, bao gồm:
Thể hiện sự tự tin của bác sĩ lâm sàng ("điều này sẽ làm cho bạn cảm thấy tốt hơn rất nhiều" so với "có một cơ hội này có thể hữu ích")
Mức độ chắc chắn về niềm tin của bệnh nhân (hiệu quả lớn hơn khi bệnh nhân chắc chắn rằng họ đang dùng thuốc có hoạt tính hơn là khi họ biết rằng có khả năng họ đang dùng giả dược)
Loại giả dược (ví dụ: các chất tiêm có tác dụng giả dược lớn hơn các chất uống)
Đặc điểm của cá nhân hoặc quần thể người tham gia thử nghiệm có thể ảnh hưởng đến xu hướng đáp ứng với giả dược (1, 2).
Sử dụng các giả dược trong các thử nghiệm lâm sàng
Nhiều thử nghiệm lâm sàng chỉ định ngẫu nhiên những người tham gia vào nhóm điều trị bằng thuốc hoặc giả dược để xác định hiệu quả điều trị; để có ý nghĩa, cần có sự khác biệt có ý nghĩa về mặt lâm sàng và thống kê về kết quả giữa hai nhóm. Trong một số nghiên cứu, kết quả cải thiện ở cả nhóm điều trị và nhóm dùng giả dược, khiến việc chứng minh hiệu quả của phương pháp điều trị bằng thuốc thật trở nên khó khăn hơn.
Sử dụng các giả dược trong thực hành lâm sàng
Ngày nay, hiếm khi bác sĩ lâm sàng xác định rằng bệnh nhân mắc bệnh nhẹ, tự khỏi mà không có thuốc điều trị hoặc không được chỉ định (ví dụ: mệt mỏi hoặc khó chịu không rõ nguyên nhân), bác sĩ có thể kê đơn giả dược. Lý do là giả dược đáp ứng được yêu cầu điều trị của bệnh nhân mà không gây ra tác dụng bất lợi tiềm ẩn và thường khiến họ cảm thấy dễ chịu hơn – do tác dụng giả dược hoặc sự cải thiện tự nhiên.
Giả dược và cân nhắc về đạo đức
Những người tham gia thử nghiệm lâm sàng được thông báo trong khuôn khổ của quá trình chấp thuận tham gia nghiên cứu rằng họ có thể được điều trị hoặc dùng giả dược.
Đôi khi, cân nhắc về mặt đạo đức là liệu có nên dùng giả dược hay không. Khi có phương pháp điều trị hiệu quả (ví dụ: thuốc giảm đau opioid để điều trị đau dữ dội), việc tước quyền điều trị của những người tham gia nghiên cứu bằng cách cho dùng giả dược thường bị coi là phi đạo đức; trong những trường hợp như vậy, một phương pháp điều trị đã được thiết lập sẽ được sử dụng để so sánh với biện pháp can thiệp được nghiên cứu.
Khi dùng giả dược trong thực hành y khoa, bệnh nhân không được thông báo rằng họ đang được điều trị bằng thuốc giả. Sự lừa dối này đang gây tranh cãi. Một số bác sĩ lâm sàng cho rằng đó là phi đạo đức ngay từ đầu và nếu bị phát hiện, có thể làm hỏng mối quan hệ bác sĩ lâm sàng và bệnh nhân. Những người khác lại cho rằng nó không phi đạo đức khi không cho bệnh nhân điều gì khiến họ cảm thấy tốt hơn. Việc điều trị bằng chất có hoạt tính chỉ để đạt tác dụng như của giả dược có thể được xem là phi đạo đức vì sẽ gây những tác dụng không mong muốn thực sự cho bệnh nhân (ngược với các phản ứng bất lợi của nocebo).
Tài liệu tham khảo về giả dược
1. Hafliðadóttir SH, Juhl CB, Nielsen SM, et al. Placebo response and effect in randomized clinical trials: meta-research with focus on contextual effects. Trials. 2021;22(1):493. Xuất bản ngày 26 tháng 7 năm 2021. doi:10.1186/s13063-021-05454-8
2. Kern A, Kramm C, Witt CM, Barth J. The influence of personality traits on the placebo/nocebo response: A systematic review. J Psychosom Res. 2020;128:109866. doi:10.1016/j.jpsychores.2019.109866
Độ an toàn của thuốc
Phản ứng bất lợi của thuốc (còn được gọi là tác dụng bất lợi của thuốc) là một thuật ngữ rộng đề cập đến tác dụng ngoài ý muốn không mong muốn, khó chịu hoặc có hại của một loại thuốc. Các biến cố bất lợi nghiêm trọng bao gồm các tác dụng phụ đe dọa tính mạng hoặc dẫn đến nhập viện, tàn tật hoặc dị tật bẩm sinh.
Tính an toàn của thuốc được xác định bởi kết quả lấy bệnh nhân làm trung tâm. Các tác dụng bất lợi thay thế (ví dụ: thay đổi nồng độ các chất chỉ điểm trong huyết thanh) thường được sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng nhưng lý tưởng nhất là phải tương quan với các tác dụng bất lợi lấy bệnh nhân làm trung tâm.
Các thử nghiệm lâm sàng được thiết kế cẩn thận để chứng minh hiệu quả có thể không xác định được tác dụng bất lợi nếu thời gian cần thiết để phát sinh tác dụng bất lợi dài hơn thời gian cần thiết để có lợi ích hoặc nếu tác dụng bất lợi đó hiếm gặp. Ví dụ: thuốc ức chế bơm proton có thể làm giảm các triệu chứng của bệnh trào ngược dạ dày thực quản trong vòng vài ngày, do đó hiệu quả của thuốc này có thể được chứng minh trong một nghiên cứu tương đối ngắn. Tuy nhiên, việc sử dụng lâu dài có liên quan đến tình trạng kém hấp thu vitamin B12, mặc dù không phát hiện được trong các thử nghiệm ngắn hạn. Vì lý do này và vì các thử nghiệm lâm sàng có thể loại trừ một số quần thể bệnh nhân và bệnh nhân có nguy cơ cao nên tác dụng bất lợi có thể không được biết đầy đủ cho đến khi thuốc được sử dụng rộng rãi trong lâm sàng trong nhiều năm.
