Beta-lactam là thuốc kháng sinh có vòng nhân beta-lactam.
Các phân nhóm bao gồm
Cephalosporin và cephamycins (cephems)
Clavams
Tất cả các beta-lactam liên kết và khử hoạt tính các enzim cần thiết cho sự tổng hợp thành tế bào vi khuẩn.
Beta-lactamase
Beta-lactamase là một loại enzym đa dạng do vi khuẩn tạo ra làm phá vỡ vòng beta-lactam, làm bất hoạt kháng sinh beta-lactam. Một số beta-lactamase được mã hóa trên các yếu tố di truyền (ví dụ, plasmid); một số khác được mã hóa trên nhiễm sắc thể. Sản xuất beta-lactamase là một trong những cơ chế kháng thuốc quan trọng nhất về mặt lâm sàng đối với mầm bệnh vi khuẩn gram âm. Hiểu được các loại beta-lactamase phổ biến nhất được tạo ra bởi các mầm bệnh khác nhau có thể giúp giải thích tính nhạy cảm, ra quyết định điều trị và thực hành kiểm soát nhiễm trùng.
Có hàng ngàn loại beta-lactamase khác nhau; nhiều sơ đồ phân loại tồn tại, nhưng sơ đồ phân loại Ambler được sử dụng rộng rãi nhất. Nó nhóm các beta-lactamase theo lớp trên cơ sở tương đồng phân tử. Các loại A, C và D có dư lượng serine tại vị trí hoạt động, trong khi các enzym loại B có kẽm tại vị trí hoạt động, tức là, metallo-beta-lactamase (MBL). Loại A bao gồm BL phổ mở rộng (ESBLs) và Klebsiella pneumoniae carbapenemases (KPC), loại B bao gồm MBL (NDM, IMP và VIM), loại C bao gồm AmpC và loại D bao gồm oxacillinase (OXA).
Phân loại Ambler loại A
Beta-lactamase phổ mở rộng (ESBLs), bao gồm các enzym TEM, SHV, CTX-M và GES, là các enzym được mã hóa plasmid chủ yếu được tìm thấy ở các loài Klebsiella, Escherichia coli và các Enterobacterales khác. Các ESBL có thể thủy phân các penicilin phổ mở rộng (ví dụ: piperacillin), hầu hết các cephalosporin (các cephamycins không bị thủy phân bởi hầu hết các ESBL), và các monobactam.
Klebsiella pneumoniae carbapenemases (KPC) tương tự như ESBL, ngoại trừ chúng cũng thủy phân carbapenems. Các enzym này xuất hiện lần đầu ở K. pneumoniae nhưng đã lan sang các Enterobacterales khác.
Phân loại Ambler hạng B
Metallo-beta-lactamase (MBL), bao gồm VIM, IMP và NDM, sử dụng ion kẽm để thủy phân tất cả các beta-lactam, bao gồm cả carbapenems, ngoại trừ monobactam aztreonam. MBL có thể được mã hóa nhiễm sắc thể trong một số sinh vật, chẳng hạn như L1 MBL của Stenotrophomonas maltophilia, hoặc có thể mắc phải như có thể xảy ra với nhiều loại vi khuẩn gram âm bao gồm Klebsiella, Pseudomonasvà Acinetobacter. Các enzym này không bị ức chế bởi các thuốc ức chế beta-lactamase hiện có.
Phân loại Ambler loại C
Enzyme AmpC thủy phân hầu hết các cephalosporin (ngoại trừ cefepime), cephamycins (ví dụ: cefoxitin, cefotetan), monobactams (ví dụ, aztreonam) và penicillin.
AmpC beta-lactamase có thể được mã hóa nhiễm sắc thể hoặc plasmid. Sự biểu hiện AmpC của nhiễm sắc thể có thể được gây ra bởi một số chất kháng thể nhất định hoặc có thể trở nên biểu hiện một cách cấu thành (tức là được sản xuất quá mức) ở các thể đột biến bị khử. Biểu hiện AmpC mã hóa plasmid cũng được cấu thành và có thể lây lan giữa các vi khuẩn thường thiếu beta-lactamase này, chẳng hạn như Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae và Proteus mirabilis.
Các chủng phân lập có biểu hiện AmpC cảm ứng ban đầu có thể được kiểm tra là nhạy cảm với cephalosporin thế hệ thứ ba, điều này có thể làm phức tạp các quyết định điều trị, đặc biệt là đối với Enterobacterales. Enterobacter cloacae, K. aerogenes và Citrobacter freundii nên được coi là có AmpC gây cảm ứng và nên tránh dùng cephalosporin thế hệ thứ ba bất kể kết quả nhạy cảm. Các loài Proteus vulgaris, Morganella morganii, Serratia marcescens và Providencia cũng có thể sản sinh quá mức AmpC, nhưng biểu hiện có ý nghĩa lâm sàng ít phổ biến hơn.
Phân loại Ambler loại D
OXA beta-lactamase chủ yếu thủy phân các penicillin phổ hẹp, nhưng một số biến thể OXA nhất định, chẳng hạn như OXA-48 được mã hóa bằng plasmid, có thể thủy phân carbapenem, ngay cả khi vẫn để lại nhiều cephalosporin có hoạt tính.
Thuốc ức chế Beta-Lactamase
Thuốc ức chế beta-lactamase là kháng sinh ngăn chặn hoạt động của một số beta-lactamase và do đó đôi khi được phối hợp với kháng sinh beta-lactam. Những ví dụ bao gồm
Clavulanate, sulbactam, tazobactam: Những loại thuốc này chặn penicillinase nhưng không chặn được AmpC hoặc carbapenemases. Các thuốc này cũng ngăn chặn một số ESBL in vitro, nhưng hầu hết các sự kết hợp bao gồm các loại thuốc này đều không đáng tin cậy đối với các chất sản sinh ra ESBL trên lâm sàng. Sulbactam cũng có hoạt tính kháng khuẩn chống lại một số loài vi khuẩn, bao gồm Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides fragilis và quan trọng nhất là Acinetobacter baumannii (một loại vi khuẩn có khả năng kháng kháng sinh đáng kể).
Sulbactam/durlobactam: Sulbactam được phối hợp với thuốc ức chế beta-lactamase durlobactam và có hoạt tính chống lại A. baumannii.
Avibactam: Loại kháng sinh này ngăn chặn loại A (ESBL, hầu hết KPC), loại C (AmpC) và một số loại D (OXA) nhưng không chặn được beta-lactamase loại B (MBL).
Relebactam và vaborbactam: Những kháng sinh này chặn loại A và C nhưng không chặn được loại D và B.
Hiện không có thuốc ức chế beta-lactamase nào hoạt động chống lại MBL, chẳng hạn như NDM-1 (New Delhi MBL-1), VIM (MBL được mã hóa bằng Verona tích phân) và IMP (imipenem)-loại, có thể bất hoạt tất cả các loại beta-lactam kháng sinh trừ aztreonam. Tuy nhiên, nhiều chủng sinh MBL cũng sinh ra các beta-lactamase khác có thể thủy phân aztreonam.
