Среди злокачественных опухолей проксимальных двух третей пищевода наиболее распространен плоскоклеточный (сквамозно-клеточный) рак; аденокарцинома – самая частая злокачественная опухоль в дистальной трети пищевода. Проявления включают прогрессирующую дисфагию, похудание. Диагноз ставится на основании эндоскопии, дополняемой ПЭТ-КТ и эндоскопическим УЗИ для определения стадии. Лечение зависит от стадии болезни и обычно включает хирургическое вмешательство с или без химио- и лучевой терапии. Уровень длительной выживаемости низкий, за исключением пациентов с местным распространением опухоли.
Во всем мире в 2018 году рак пищевода был 7-м наиболее часто диагностируемым типом рака и 6-й по значимости причиной смерти от рака, с примерно 572 000 новых случаев и 508 000 смертей (1).
В США рак пищевода диагностируется гораздо реже. В 2023 году в США на долю рака пищевода будет приходиться около 21 560 новых случаев диагноза рака и 16 120 смертей от рака (2).
Основными факторами риска развития рака пищевода являются
Употребление алкоголя
употребление табака (в любой форме)
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (особенно при аденокарциноме)
Ожирение (особенно при аденокарциноме)
Пожилой возраст
Мужской пол
синдром Барретта;
Генетические синдромы (например, тилоз, семейный пищевод Барретта, синдром Блума, анемия Фанкони)
К другим факторам риска относятся ахалазия, папилломавирусная инфекция человека, проглатывание щелочи или других едких веществ (приводящее к формированию стриктур), проведение склеротерапии, перепонка пищевода из-за синдрома Пламмера–Винсона и облучение пищевода.
Общие справочные материалы
1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, et al: Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries [published correction appears in CA Cancer J Clin. 2020 Jul;70(4):313]. CA Cancer J Clin 68(6):394–424, 2018. doi: 10.3322/caac.21492. Clarification and additional information. CA Cancer J Clin 70(4):313, 2020.
2. Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, Jemal A: Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin 73(1):17–48, 2023. doi: 10.3322/caac.21763
Типы рака пищевода
Плоскоклеточный рак пищевода
Плоскоклеточная карцинома является наиболее распространенным раком пищевода во всем мире, но в США аденокарцинома встречается примерно в два раза чаще (1). В США плоскоклеточный рак в 4–5 раз чаще регистрируется у афроамериканцев, чем у белого населения; в 2–3 раза чаще страдают мужчины.
Аденокарцинома пищевода
Аденокарцинома развивается в дистальной части пищевода.
Его частота увеличивается; на него приходится около 80% случаев рака пищевода в США (2). Он встречается в 4 раза чаще у представителей белой расы, чем у чернокожих (3). Курение рассматривается как важный фактор риска, тогда как употребление алкоголя – нет.
Аденокарциному дистальной части пищевода сложно отличить от аденокарциномы кардиального отдела желудка, распространяющейся в дистальный отдел пищевода.
В большинстве случаев аденокарциномы развиваются на фоне пищевода Баррета, осложняющего хроническое течение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и рефлюкс-эзофагита. При пищеводе Баррета, когда заживление эзофагита идет в условиях постоянного воздействия соляной кислоты желудка, происходит замещение нормального для дистальной части пищевода плоского эпителия метаплазированным по кишечному типу цилиндрическим железистым эпителием с щеточной каемкой и бокаловидными клетками. Ожирение повышает риск развития аденокарциномы пищевода, вероятно, из-за того, что оно предрасполагает к патологическому рефлюксу.
Другие злокачественные опухоли пищевода
К менее распространенным опухолям относятся веретеноклеточный рак (низкодифференцированный вариант плоскоклеточного рака), бородавчатый рак (высокодифференцированный вариант плоскоклеточного рака), псевдосаркома, мукоэпидермоидная карцинома, железисто-плоскоклеточная карцинома, цилиндрома (железисто-кистозная карцинома), первичная овсяноклеточная карцинома, хориокарцинома, карциноид и первичная злокачественная меланома.
Метастазы рака другой локализации составляют 3% случаев злокачественных опухолей пищевода. Чаще это метастазы меланомы и рака молочной железы, кроме того, в пищевод метастазируют опухоли головы и шеи, легкого, желудка, печени, почки, предстательной железы, яичка, костной ткани. Метастазы этих опухолей обычно распространяются в соединительнотканной строме, окружающей пищевод, тогда как первичный рак пищевода начинает расти из слизистой оболочки или подслизистой основы самого пищевода.
Справочные материалы по типам рака пищевода
1. Patel N, Benipal B: Incidence of esophageal cancer in the United States from 2001-2015: A United States cancer statistics analysis of 50 states. Cureus 10(12):e3709, 2018. doi: 10.7759/cureus.3709
2. National Cancer Institute: Esophageal Cancer. По состоянию на 1 августа 2023 г.
3. El-Serag HB, Mason AC, Petersen N, Key CR: Epidemiological differences between adenocarcinoma of the oesophagus and adenocarcinoma of the gastric cardia in the USA. Gut 50(3):368–372, 2002. doi: 10.1136/gut.50.3.368
Симптомы и признаки рака пищевода
На ранних стадиях рак пищевода, как правило, протекает бессимптомно. Когда просвет пищевода постепенно сужается, обычно возникает дисфагия. Вначале затрудняется глотание плотной пищи, затем – полужидкой и, в конце концов, – жидкости и слюны; такое неуклонное прогрессирование дисфагии указывает на увеличивающуюся злокачественную опухоль и не характерно для спазма, доброкачественного пищеводного кольца или пептической стриктуры. Может возникать боль в грудной клетке, обычно иррадиирущая в спину.
Похудание, даже при сохранении хорошего аппетита, наблюдается почти всегда. Сдавление возвратного гортанного нерва может приводить к парезу голосовых связок и охриплости голоса. Сдавление нерва может вызывать боль в спине, икоту или паралич диафрагмы. Плевральный выпот злокачественной природы и метастазы в легкие вызывают одышку. Изменения ткани внутрипросветного опухолевого узла могут сопровождаться болезенным глотанием (одинофагией), рвотой, в т.ч. с примесью крови, меленой, развитием железодефицитной анемии, аспирацией, кашлем. Образование фистул между пищеводом и трахеобронхиальным деревом сопровождается развитием пневмонии, абсцесса легкого. Также могут проявляться признаки сдавления верхней полой вены, асцит опухолевой природы, боли в костях.
Типично лимфогенное распространение опухоли во внутренние югулярные, шейные, надключичные, медиастинальные, чревные лимфоузлы. Опухоль обычно метастазирует в легкие и печень, реже – в кости, сердце, мозг, надпочечники, почки и брюшину.
Диагностика рака пищевода
Эндоскопическое исследование с биопсией
КТ органов брюшной полости и таза для стадирования
ПЭТ-КТ и эндоскопическое УЗИ для завершения стадирования
Скрининговые исследования не разработаны. При подозрении на рак пищевода проводится эндоскопия с цитологическим исследованием и биопсией. Даже если при рентгеновском исследовании обнаружено образование с сужением просвета, необходимо проводить эндоскопию с биопсией для гистологического подтверждения диагноза. Стандартом в настоящее время является анализ биоптата на микросателлитную нестабильность (MSI).
Пациентам, у которых выявлен рак пищевода, требуется провести КТ органов грудной клетки, брюшной полости и таза, а также позитронно- эмиссионную томографию (ПЭТ)-КТ всего тела для определения степени распространения опухоли. Если на поперечных срезах метастазы не выявлены, следует провести эндоскопическое УЗИ для определения глубины прорастания опухоли в стенку пищевода и степень вовлечения регионарных лимфоузлов. Выявленные изменения определяют схему лечения и прогноз болезни.
Необходимо провести основные исследования крови, включая общий анализ крови, измерение уровня электролитов и тесты на функциональные показатели печени.
Лечение рака пищевода
Резекция пораженного отдела, часто в комбинации с химио- и лучевой терапией
Эндоскопическая резекция некоторых небольших опухолей на ранних стадиях
Иммунотерапия плюс химиотерапия на некоторых стадиях рака
Выбор тактики лечения рака пищевода зависит от стадии опухоли, ее размера, локализации, а также выбора самого пациента (многие предпочитают более активное лечение).
Общие принципы
Пациенты с опухолями стадии 0 и ранней стадии I (T1a) часто подвергаются эндоскопической резекции. Эндоскопическая резекция позволяет избежать высокой вероятности осложнений резекции пищевода. Опухоли T1b поддаются только хирургической резекции без адъювантной терапии (химиотерапии или лучевой терапии). Тем не менее большинство видов рака пищевода (в стадии T2 или выше, или с любым поражением узлов) перед хирургической резекцией лечат комбинированной химиотерапией и облучением (химиолучевая терапия) (см. таблицу Стадирование эзофагеальной аденокарциномы). В одном исследовании было показано, что химиолучевая терапия перед операцией имеет для выживания явное преимущество по сравнению с проведением одного только хирургического лечения (1).
Другое исследование показало, что после операции иммунотерапия (с ниволумабом), добавленная к неоадъювантной химиолучевой терапии, в большей степени, чем плацебо, улучшила выживаемость (2).
Неглубокие (поверхностные) аденокарциномы иногда излечиваются путем радиочастотной абляции.
Пациенты, которые не могут или не хотят подвергаться хирургическому вмешательству, могут получить определенную пользу от химиолучевого лечения. Как самостоятельные методы лечения лучевая и химиотерапия малоэффективны. На IV стадии болезни требуется паллиативное лечение, хирургическое вмешательство не проводится.
Стадирование аденокарциномы пищевода*
Стадия | Опухоль (максимальное распространение) | Метастазы в регионарные лимфатические узлы | Отдаленные метастазы |
|---|---|---|---|
0 | Tis | N0 | M0 |
I | T1 (T1a и T1b) | N0 | M0 |
IIA | T1 | N1 | M0 |
IIB | T2 | N0 | M0 |
III | T2 | N1 | M0 |
Т3 или Т4a | N0-N1 | M0 | |
IVA | T1-T4a | N2 | M0 |
T4b | N0-N2 | M0 | |
IVB | Любое значение T | Любое значение N | М1 |
Классификация *cTNM (Определение клинической стадии заболевания):
| |||
После лечения пациенты обычно проходят обследование на предмет рецидивов с помощью эндоскопии и компьютерной томографии шеи, груди и брюшной полости с интервалом в 6 месяцев в течение 2-3 лет. Эндоскопия применяется после одной только химиолучевой терапии или после одной только эндоскопической резекции.
При наличии пищевода Баррета необходимо интенсивное длительное лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и эндоскопическое наблюдение с интервалами в 3–12 месяцев, в зависимости от выраженности метаплазии, для своевременного выявления злокачественной трансформации.
Хирургическое лечение
Рак на начальных стадиях, а также поверхностные, неинвазивные формы (Tis, T1a, N0) рака можно лечить с помощью эндоскопической резекции слизистой оболочки или эндоскопического подслизистого расслоения (как правило, проводится гастроэнтерологами в центрах высокоспециализированной медицинской помощи), если поверхностный характер поражения был подтвержден эндоскопическим ультразвуковым исследованием. Тем не менее, в подавляющем большинстве случаев, радикальная резекция единым блоком подразумевает удаление опухоли целиком, проксимальных и дистальных краев здоровой ткани, всех лимфоузлов, которые могут быть поражены метастазами, и части проксимального отдела желудка в объеме, достаточном для удаления дистальных дренирующих лимфатических протоков. При этом желудок подтягивают вверх и накладывают желудочно-пищеводный анастомоз, либо проводят замещение сегментом тонкой или толстой кишки. Поскольку эзофагэктомия неизбежно сопровождается двусторонней ваготомией, для обеспечения адекватного оттока из желудка проводится пилоропластика (хирургическое расширение привратника). Пациенты в возрасте > 75 лет могут плохо переносить обширные операции, особенно при наличии фоновой патологии сердечно-сосудистой или дыхательной системы (фракция выброса < 40% или объем форсированного выдоха за 1 с [ОФВ1] < 1,5 л/минуту). Общая операционная летальность составляет около 5%.
К осложнениям хирургичексих вмешательств относятся: несостоятельность анастомоза, образование фистул и стриктур; желчный желудочно-пищеводный рефлюкс; демпинг-синдром. Жгучая боль в грудной клетке вследствие рефлюкса желчи после дистальной эзофагэктомии может доставлять даже больший дискомфорт, чем предшествующая дисфагия, и в ряде случаев служит показанием к последующему проведению еюностомии Roux-en-Y для отведения желчи. Сегмент тонкой или толстой кишки, замещающий пищевод, в грудной клетке получает недостаточное кровоснабжение; есть угроза его перекрута, ишемии и гангрены.
Наружная (внешняя) пучковая лучевая терапия
Для лечения пациентов, которым невозможно провести радикальное хирургическое лечение, в т.ч. на поздних стадиях, как правило, применяется лучевая терапия, в комбинации с химиотерапией. Лучевая терапия противопоказана больным с трахеоэзофагеальной фистулой, т.к. сморщивание опухоли вызывает увеличение размеров фистулы. При наличии выраженной сосудистой сети, окутывающей опухоль, и сокращении размеров последней может возникать массивное кровотечение.
В начале курса лучевой терапии развивающийся отек может ухудшить проходимость пищевода и усилить дисфагию и одинофагию. Эта проблема может потребовать предварительного расширения и/или установки стента. Некоторые пациенты могут нуждаться в установке чрескожного гастростомического питательного зонда. К другим осложнениям лучевой терапии относятся тошнота, рвота, отсутствие аппетита, усталость, эзофагит, избыточное образование слизи в пищеводе, сухость во рту, стриктуры, лучевой пневмонит, лучевой перикардит, миокардит, миелит (воспаление спинного мозга).
Химиотерапия
Изолированная химиотерапия малоэффективна в лечении опухолей. Эффективность лечения (которая оценивается как уменьшение всех поддающихся измерению размеров опухоли ≥ 50%) варьирует от 10 до 40%, однако ответ, как правило, неполный (наблюдается минимальное сокращение опухоли) и непродолжительный. Ни один из препаратов не обладает явным преимуществом.
В большинстве случаев применяется комбинация цисплатина и 5-фторурацила. При плоскоклеточном раке активны также некоторые другие препараты, в т.ч. митомицин, доксорубицин, виндезин, блеомицин, метотрексат.
Иммунотерапия
Иммунотерапия в сочетании с химиотерапией в настоящее время рекомендуется в качестве терапии первой линии при запущенном плоскоклеточном раке пищевода и может назначаться независимо от статуса лиганда программируемой смерти клеток 1 (PD-L1). Этот метод лечения также предлагается в качестве терапии первой линии при прогрессирующей аденокарциноме пищевода, но у пациентов со сверхэкспрессией PD-L1 наблюдался больший ответ в рандомизированных исследованиях (комбинированный показатель позитивности > 5) (3).
Паллиативное лечение
Паллиативные меры направлены на уменьшение степени выраженности обструкции пищевода, достаточной для восстановления возможности принимать пищу через рот. Пациент может испытывать существенные страдания вследствие нарушения проходимости пищевода, при этом наблюдаются саливация и аспирация. Паллиативные методы включают расширение пищевода (бужирование), эндоскопическую установку стентов, лучевое воздействие, лазерную фотокоагуляцию, фотодинамическую терапию. В ряде случаев может потребоваться проведение цервикальной эзофагостомии, еюностомии для кормления.
Облегчение после расширения пищевода, как правило, продолжается лишь несколько дней. Гибкие металлические сетчатые стенты более эффективны в поддержании проходимости пищевода. Для закрытия опухолевых трахеоэзофагеальных фистул также применяются модели стентов, покрытые пластиком; при необходимости установки стента вблизи нижнего пищеводного сфинктера применяют модели, оснащенные антирефлюксным клапаном.
Эндоскопическое лазерное лечение помогает уменьшить проявления дисфагии за счет коагуляции опухоли и создания канала для прохождения пищи; данное вмешательство можно повторять. При фотодинамической терапии используется введение порфимера натрия – производного гематопорфирина, который захватывается тканями и играет роль фотосенсибилизатора. После активации пучком лазера, направленного на опухоль, порфимер высвобождает цитотоксичный синглетный кислород, разрушающий опухолевые клетки. Пациенты должны избегать пребывания на солнце до 6 недель после окончания фотодинамической терапии, поскольку чувствительность кожи к солнечному свету также повышена.
Справочные материалы по лечению
1. Shapiro J, van Lanschot JJB, Hulshof MCCM, et al: Neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery versus surgery alone for oesophageal or junctional cancer (CROSS): Long-term results of a randomised controlled trial. Lancet Oncol 16(9):1090–1098, 2015. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00040-6
2. Kelly RJ, Ajani JA, Kuzdzal J, et al: Adjuvant nivolumab in resected esophageal or gastroesophageal junction cancer. N Engl J Med 384(13):1191-1203, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2032125. Clarification and additional information. N Engl J Med 388(7):672, 2023.
3. Wang H, Xuan T, Chen Y, et al: Investigative therapy for advanced esophageal cancer using the option for combined immunotherapy and chemotherapy. Immunotherapy 12(10):697–703, 2020. doi: 10.2217/imt-2020-0063
Прогноз при раке пищевода
Прогноз во многом зависит от стадии заболевания, но, в целом, неблагоприятный (5-летняя выживаемость: < 5%), т.к. клинические проявления развиваются на поздних стадиях. При опухолевом росте, ограниченном слизистой оболочкой, выживает 80% пациентов; при распространении в подслизистый слой этот показатель составляет < 50%, при прорастании собственного мышечного слоя – 20%, при вовлечении прилежащих структур – 7% и при наличии отдаленных метастазов < 3%.
Основные положения
Алкоголь и табак являются факторами риска развития плоскоклеточной карциномы; пищевод Барретта из-за хронического рефлюкса (часто связанного с ожирением) является фактором риска развития аденокарциномы.
Ранние стадии рака, как правило, протекают бессимптомно; к первым проявлениям относится прогрессирующее затруднение глотания вследствие значительного сужения просвета и в ряде случаев – дискомфорт в грудной клетке.
Лечебное хирургическое вмешательство обширное, нередко плохо переносится в пожилом возрасте и при наличии сопутствующих заболеваний.
Паллиативные меры включают стентирование или эндоскопическое лазерное лечение с целью уменьшения обструкции и обеспечения приема пищи через рот.
В целом выживаемость низкая (5-летняя выживаемость < 5%), т.к. в большинстве случаев болезнь проявляется на поздней стадии.
