Иммунный ответ на чужеродные антигены включает:
Гуморальные механизмы (напр, антитела)
Клеточные механизмы
(См. также Опухолевые антигены [Tumor Antigens]).
В большинстве случаев гуморальный ответ не может воспрепятствовать росту опухоли. Однако, эффекторные клетки, такие как Т-лимфоциты, макрофаги и естественные киллеры, обладают относительно высокой способностью уничтожать опухолевые клетки. Активность эффекторных клеток индуцируется другими клетками, презентирующими опухолевые специфические антигены (ОСА) или опухолеассоциированные антигены (ОАА) на своей поверхности (эти клетки называют антигенпрезентирующими клетками), и поддерживается цитокинами (например, интерлейкинами, интерферонами). Несмотря на активность эффекторных клеток, иммунный ответ организма может быть недостаточен для контроля возникновения и роста опухоли.
Клеточный иммунитет
Т-лимфоциты – основные клетки, ответственные за непосредственное распознавание и уничтожение опухолевых клеток. Они осуществляют иммунологический надзор, затем пролиферируют и разрушают недавно трансформированные опухолевые клетки после распознавания ОАА. Т-клеточный ответ на формирование опухоли регулируется другими клетками иммунной системы; некоторым клеткам необходимо присутствие гуморальных антител против опухолевых клеток (антител-зависимая клеточная цитотоксичность) для инициации взаимодействий, приводящих к гибели опухолевых клеток. Напротив, супрессорные Т-лимфоциты подавляют иммунный ответ против развития опухоли.
Цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ) распознают антигены на клетках-мишенях и лизируют эти клетки. Эти антигены могут представлять собой белки клеточной мембраны или внутриклеточные белки (например, ОАА), которые экспрессируются на поверхность в комбинации с молекулами I класса главного комплекса гистосовместимости (МНС). Опухоль-специфические ЦТЛ были обнаружены при
Саркома
Естественные киллеры (NK) – это еще одна популяция эффекторных клеток, обладающих активностью против опухолевых клеток. В отличие от ЦТЛ, NK-клетки не имеют рецепторов к антигенам, но все равно способны распознавать нормальные клетки, инфицированные вирусом, и опухолевые клетки. Их активность против опухолевых клеток названа естественной, поскольку не индуцируется никаким специфическим антигеном. Механизм, по которому NK-клетки различают нормальные и ненормальные клетки, в настоящее время исследуется. Существуют свидетельства того, что молекулы класса I главного комплекса гистосовместимости на поверхности нормальных клеток могут ингибировать активность NK-клеток и препятствовать лизису. Таким образом, сниженный уровень экспрессии молекул класса I, характерный для многих опухолевых клеток, может способствовать активации NK-клеток и последующему лизису опухолевых клеток.
Натуральные Т- киллеры (NKT) являются специализированными CD1d-рестриктированными Т-лимфоцитами, которые распознают липидные антигены. CD1d является представителем группы гликопротеинов CD1 (кластер дифференцировки 1) на поверхности человеческих антигенпрезентирующих клеток. После стимуляции NKT-клетки активируют иммунные клетки как врожденного, так и приобретенного звеньев иммунитета в микроокружении опухоли. NKT-клетки являются врожденными Т-лимфоцитами, которые быстро реагируют на антигенную стимуляцию и незамедлительно продуцируют большое количество цитокинов и хемокинов.
Макрофаги, активированные комбинацией факторов, включая лимфокины (растворимые факторы, синтезируемые Т-лимфоцитами) и интерферон, могут уничтожать специфические опухолевые клетки. Они менее эффективны, чем цитотоксический механизм, опосредованный Т-клетками. При определенных условиях макрофаги могут презентировать ОАА Т-клеткам и стимулировать опухоль-специфичный иммунный ответ. Существует по крайней мере 2 поляризованных состояния опухоль-ассоциированных макрофагов (TAM):
Клетки TAM-1 (M1) способствуют уничтожению опухолей Т-лимфоцитами
клетки ТАМ-2 (М2) способствуют опухолевой толерантности
Считается, что M1 и M2 существуют в недифференцированном состоянии до тех пор, пока не произойдет поляризация на два фенотипа: M1 и M2. Поляризация может изменяться с течением времени и зависит от их локализации внутри опухоли (более или менее гипоксические области), стадии и типа рака, и предшествующего лечения
Дендритные клетки – это специальные антиген-презентирующие клетки, присутствующие в барьерных тканях (например, в коже, лимфоузлах). Они играют основную роль в инициации опухоль-специфичного иммунного ответа. Эти клетки поглощают опухоль-ассоциированные белки, перерабатывают их и презентируют ОАА Т-клеткам для стимуляции ответа ЦТЛ против опухолевых клеток. Несколько классов дендритных клеток могут способствовать росту или подавлению опухоли.
Лимфокины синтезируются в иммунных клетках и стимулируют рост или индуцируют активность других иммунных клеток. К ним относятся интерлейкин-2 (IL-2), также известный как фактор роста Т-лимфоцитов, и интерфероны. ИЛ-2 синтезируется дендритными клетками и специфически активирует ЦТЛ, таким образом, усиливая противоопухолевый иммунный ответ.
Регуляторные Т-клетки в норме присутствуют в организме и препятствуют развитию аутоиммунных реакций. Они вырабатываются в активную фазу иммунного ответа на патогены и ограничивают мощные иммунные ответы, которые могли бы повредить здоровым клеткам организма. Накопление этих клеток в опухоли ингибирует противоопухолевый иммунный ответ.
Миелоид-зависимые супрессорные клетки представляют собой незрелые миелоидные клетки и их предшественники. Количество этих клеток увеличивается при раке, а также при наличии воспаления и инфекции. Клетки обладают мощной иммуносупрессивной активностью. Известно два вида данных клеток:
Гранулоцитарный
Моноцитарный
Супрессорные клетки миелоидного происхождения в большом количестве накапливаются в опухоли и прогнозируют плохие клинические результаты при различных видах рака.
Гуморальный иммунитет
В отличие от Т-клеточного цитотоксического иммунного ответа, гуморальные антитела не обеспечивают существенной защиты против опухолевого роста. Большинство антител не может распознать ОАА. Вне зависимости от этого, гуморальные антитела, реагирующие in vitro с опухолевыми клетками, были обнаружены в сыворотке крови пациентов с различными типами опухолей, включая
Карциномы желудочно-кишечного тракта
Действие цитотоксических антител направлено против поверхностных антигенов опухолевых клеток. Эти антитела могут проявлять противоопухолевые эффекты, посредством комплементарного связывания или действуя как метка для Т-клеток, которые разрушают опухолевые клетки (антител-зависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность). Другая популяция гуморальных антител, называемых усиливающими антителами (блокирующими антителами), может скорее даже способствовать росту опухоли, чем подавлять его. Механизмы развития и относительная значимость такого иммунологического усиления пока не установлены. В настоящее время исследуются антитела, которые доставляют конъюгированные токсины к опухолевым клеткам для селективного воздействия на них.
Несостоятельность защитных сил организма
Хотя многие опухолевые клетки элиминируются иммунной системой из организма (и поэтому никогда не обнаруживаются), другие продолжают расти, несмотря на наличие иммунного надзора. Предложено несколько механизмов, объясняющих недостаточный ответ организма на рак, включая:
Специфическая иммунологическая толерантность к ОАА в процессе взаимодействия антиген-презентирующих клеток и супрессорных Т-лимфоцитов, возможно, вторичная по отношению к пренатальной экспозиции антигена
Подавление иммунного ответа химическими, физическими или вирусными агентами (например, разрушение Т-хелперов под воздействием вируса иммунодефицита человека [ВИЧ])
Подавление иммунного ответа цитотоксическими лекарственными препаратами или радиацией
Подавление иммунного ответа самой опухолью посредством различных сложных механизмов, которые влекут за собой различные нарушения, включая ослабление функции Т-клеток, В-клеток и антиген-презентирующих клеток, снижение продукции ИЛ-2, генерацию истощенных Т-клеток и увеличение количества циркулирующих растворимых рецепторов ИЛ-2 (которые связывают и инактивируют ИЛ-2)
Наличие и активность TAM-2 (M2) поляризованных клеток, миелоидных супрессорных клеток и регуляторных Т-клеток, способствующих развитию толерантности
