Ким с соавторами (Kim et al.) недавно опубликовали результаты проспективного когортного исследования связи между употреблением кофе (данные со слов участников исследования) на исходном уровне и эпизодами тахиаритмии сердца, с использованием выборки из 386 253 пациентов из базы данных Биобанка Великобритании.¹ Вопреки ожиданиям, основанным на традиционных медицинских знаниях, авторы обнаружили, что у пациентов, употребляющих кофе, количество случаев тахиаритмии было меньше, чем у тех, кто не употреблял кофе; связь была дозозависимой. Каждая ежедневная чашка кофе была связана с уменьшением тахиаритмии на 3% (отношение рисков 0,97; 95% ДИ 0,96–0,98) в течение 4,5 ± 3,1 лет последующего наблюдения в многофакторном анализе с поправкой на 19 других потенциальных искажающих факторов. Специфическими видами тахиаритмии со статистически значимой связью были мерцательная аритмия и/или трепетание предсердий, а также наджелудочковая тахикардия. Конечно, даже при проведении многофакторного анализа, по многим причинам наблюдательное исследование не может убедительно доказать, что употребление кофе защищает от тахиаритмии. В рассматриваемом случае причины включают погрешность, связанную с данными, приведенными со слов участника, зависящее от времени изменение употребления кофе, остаточные/неизмеренные искажающие факторы и обратную причинно-следственную связь. С другой стороны, маловероятно, что когда-нибудь будет проведено рандомизированное клиническое исследование привычки употреблять кофе. Соответственно, данные такого рода - лучшее из того, что мы можем предоставить нашим пациентам в качестве рекомендаций.

Хилл предложил девять характеристик наблюдательного исследования, которые служат подтверждением достоверности приписываемой взаимосвязи между наблюдаемым фактором окружающей среды и последующим заболеванием (иногда их называют «критериями Брэдфорда Хилла»).² По сравнению с исследованием Кима с соавторами причинно-следственная связь может быть преобразована в защиту, и наиболее применимыми из этих характеристик будут биологическая правдоподобность, согласованность данных и биологический градиент (то есть взаимосвязь между дозой и ответом). Что касается биологической правдоподобности, то основным, хотя и не единственным фармакологически активным компонентом кофе является метилксантин кофеин. Прямое воздействие кофеина на аритмогенез является сложным, с потенциально возможными аритмическими эффектами (включая симпатическую активацию) и потенциально возможными антиаритмическими эффектами (включая блокаду аденозиновых рецепторов и антиоксидантные свойства). Если также рассмотреть косвенные эффекты кофеина и возможность воздействия других активных компонентов кофе, то быстро становится очевидным, что невозможно спрогнозировать влияние привычки употреблять кофе на склонность к тахиаритмиям у населения в целом или у конкретного человека, в частности. Соответственно, любая связь между потреблением кофе и тахиаритмией является биологически правдоподобной. Что касается согласованности результатов, то в других наблюдательных исследованиях сообщалось, что потребление кофе связано с увеличением, уменьшением или отсутствием изменений в частоте возникновения тахиаритмии. Тем не менее, мета-анализ³ шести проспективных исследований с участием 228 465 пациентов, опубликованных до 2014 г., продемонстрировал, что привычное воздействие кофеина было связано с тенденцией к снижению частоты возникновения мерцательной аритмии (ОР 0,90; 95% ДИ 0,81–1,01; p = 0,07), немного не достигая уровня статистической значимости. Эти доверительные интервалы включают точечную оценку взаимосвязи между потреблением кофе и риском мерцательной аритмии и/или трепетания предсердий в исследовании Кима с соавторами (отношение рисков 0,97; 95% ДИ 0,96–0,98, p < 0,001). На самом деле, если результаты исследования Кима с соавторами включить в официальный мета-анализ, то кажущаяся связь с более низкой частотой мерцательной аритмии, вероятно, будет статистически значимой. Соответственно, результаты исследования Кима с соавторами согласуются с результатами предыдущих исследований. Наличие биологического градиента или ответа на дозу поддерживает вывод о причинно-следственной связи в наблюдательном исследовании, поскольку, по крайней мере, до настоящего времени величина эффекта, связанного с воздействием фактора окружающей среды, действительно имеющим причинно-следственную связь, увеличивается с величиной воздействия. Как указано выше, Ким с соавторами сообщают, что обратная связь между привычным употреблением кофе и возникающими тахиаритмиями демонстрирует взаимосвязь между дозой и ответом, при которой каждая ежедневная чашка кофе связана с уменьшением количества тахиаритмий на 3% (отношение рисков 0,97; 95% ДИ 0,96–0,98). Это наблюдение также согласуется с результатами предыдущего мета-анализа,³ в котором отмечено снижение частоты случаев мерцательной аритмии на 6% (ОР 0,94; 95% ДИ 0,90–0,99) для каждых 300 мг ежедневного привычного потребления кофеина (эквивалентно приблизительно 2–3 чашкам кофе).

Исследование Кима с соавторами добавляет новые черты к предыдущим исследованиям подобного рода – анализу менделевской рандомизации. Такой анализ основан на концепции о том, что если рандомизация на основании привычного потребления кофе невозможна, то лучшим вариантом будет использование другого вероятностного процесса, который позволяет определить потребление кофе или воздействие кофеина, вторичное по отношению к вариациям в метаболизме кофеина. Полногеномные исследования ассоциаций выявили однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП), связанные с потреблением кофе и метаболизмом кофеина. Ожидается, что у людей, генетически предрасположенных к более высокому уровню потребления кофеина или с медленным метаболизмом кофеина, уровень кофеина будет выше. Учитывая, что эти ОНП наследуются случайным образом (закон сегрегации Менделя), при условии, что ОНП не связаны с другими искажающими факторами, природа предоставляет рандомизированное исследование воздействия кофеина, дающее доказательства причинно-следственной связи, если наличие ОНП, являющихся прогностическим фактором более высокой экспозиции кофеина, связано с защитой от сердечных тахиаритмий.  К сожалению для этой гипотезы, анализ менделевской рандомизации, представленный Кимом с соавторами, не дает доказательств о наличии причинно-следственной связи. Что касается характеристики согласованности данных Хилла, то следует отметить, что в предыдущем отчете⁴ об анализе менделевской рандомизации связи между потреблением кофе и риском мерцательной аритмии в другой популяции пациентов также не было обнаружено никаких доказательств в поддержку причинно-следственной связи.

Популяция пациентов в исследовании Кима с соавторами включала 1346 пациентов с выявленной тахиаритмией на исходном уровне – 0,3% от общей выборки. Анализы в этой группе пациентов были сопоставимы с анализами в группе в целом, при этом каждая ежедневная чашка кофе была связана с уменьшением тахиаритмии на 7% (отношение рисков 0,93; 95% ДИ 0,90-0,96).

Как мы можем интегрировать эти наблюдения в клиническую практику? Принимая во внимание уже имеющиеся литературные источники, данные отчета Кима с соавторами не предоставляют убедительных доказательств в поддержку того, что привычка употреблять кофе имеет причинно-следственную связь со сниженной вероятностью возникновения тахиаритмии сердца. Таким образом, нашим пациентам не рекомендуется пить кофе только для этой цели. Тем не менее, вероятность того, что привычка употреблять кофе имеет причинно-следственную связь с повышенной вероятностью тахиаритмий сердца в общей популяции, невелика. Соответственно, нашим пациентам не рекомендуется отказываться от кофе из-за этой обеспокоенности. Эти выводы также применимы к пациентам с выявленной тахиаритмией сердца, хотя и с меньшей определенностью. В случае пациентов с выявленными тахиаритмиями было бы целесообразно отказаться от существующей практики, рекомендующей избегать употребления кофе или кофеина для всех пациентов, и оставить эту рекомендацию для тех пациентов, у которых взаимосвязь между употреблением кофе и рецидивами тахиаритмий является определенной.

Ссылки

1. Kim EJ, Hoffman TJ, Nah G, Vittinghoff E, Delling F, Marcus GM. Coffee consumption and incident tachyarrhythmias: reported behavior, Mendelian randomization, and their interactions. 19 июля 2021 г. JAMA Intern Med doi:10.1001/jamainternmed.2021.3616
2. Hill AB. The environment and disease: association or causation. Proc R Soc Med 58:295–300, 1965.
3. Cheng M, Hu Z, Lu X, Huang J, Gu D. Caffeine intake and atrial fibrillation incidence: dose response meta-analysis of prospective studies. Can J Cardiol 30:448–454, 2014.
4. Yuan S, Larsson SC. No association between coffee consumption and risk of atrial fibrillation: a Mendelian randomization study. Nutr Metab Cardiovasc Dis 29:1185–1188, 2019.