Гиперпаратиреоз

Первичный гиперпаратиреоз – заболевание, обусловленное избыточной секрецией паратиреоидного гормона одной или несколькими околощитовидными железами. Он, вероятно, является наиболее частой причиной гиперкальциемии, особенно среди амбулаторных пациентов. Распространенность первичного гиперпаратиреоза увеличивается с возрастом и выше среди женщин в постменопаузе. Он встречается также с высокой вероятностью после облучения шеи на 3-й декаде и позже.

Для первичного гиперпаратиреоза характерны гиперкальцемия, гипофосфатемия и усиленная резорбция костной ткани (что приводит к остеопорозу). У пациентов чаще всего имеет место бессимптомная гиперкальциемия. Нефролитиаз также часто встречается, особенно когда гиперкальциурия возникает из-за длительной гиперкальциемии.

Гистологическое исследование ткани околощитовидных желез, взятых у пациентов, предположительно имеющих первичный гиперпаратиреоз, до операции выявляет аденому околощитовидных желез примерно у 85% пациентов, гиперплазию ≥ 2 желез в примерно 15% случаев и паратиреоидный рак в < 1%.

Вторичный гиперпаратиреоз чаще всего развивается на фоне хронической почечной патологии, при которой нарушенное образование активного витамина D и другие факторы обусловливают гипокальциемию, хронически стимулирующую секрецию ПТГ. Играет роль и гиперфосфатемия, развивающаяся при хронической почечной недостаточности.

К наиболее частым причинам вторичного эритроцитоза относят:

• Сниженное поступление кальция

• Нарушение всасывания кальция в кишечнике вследствие дефицита витамина D

• Чрезмерная потеря кальция почками из-за использования петлевых диуретиков

• Ингибирование резорбции кости благодаря применению бисфосфонатов

После установления диагноза гиперпаратиреоз может возникнуть гиперкальциемия или нормокальциемия. Чувствительность околощитовидных желез к кальцию может быть уменьшена из-за выраженной железистой гиперплазии и повышения уровня кальция (т.е., количества кальция, необходимого для снижения секреции ПТГ).

Третичный гиперпаратиреоз развивается, когда секреция ПТГ становится независимой от концентрации кальция в сыворотке. Третичный гиперпаратиреоз, как правило, развивается на фоне длительного вторичного гиперпаратиреоза, а также в результате длящейся несколько лет терминальной стадии почечной недостаточности.

Гиперкальциемия часто вызывает гиперкальциурию с последующим нефролитиазом, у пациентов с гиперкальциемией может наблюдаться боль из-за отхождения почечных камней. Хроническая гиперкальциемия может также вызывать слабость проксимальных отделов и атрофию мышц.

Избыток паратиреоидного гормона стимулирует активность остеокластов, которая со временем может вызвать кистозный фиброзный остит. При фиброзно-кистозном остеите гиперстимуляция остеокластов вызывает разрежение костной ткани с фиброзной дегенерацией и образованием кист и фиброзных узелков.

1. 1. Bilezikian JP, Khan AA, Silverberg SJ, et al: Evaluation and management of primary hyperparathyroidism: Summary statement and guidelines from the Fifth International Workshop. J Bone Miner Res Aug. 19, 2022. doi: 10.1002/jbmr.4677

Для пациентов с бессимптомным первичным гиперпаратиреозом без показаний к хирургическому вмешательству может быть применено консервативное ведение с методами, обеспечивающими сохранение низких концентраций кальция в сыворотке. Такой метод также может использоваться у пациентов с высоким риском хирургического вмешательства из-за не связанных с ним медицинских проблем, однако обычно ограничивается пациентами с меньшей продолжительностью жизни, поскольку длительное поддержание низкого уровня кальция в сыворотке крови может привести к заболеванию костей.

Пациентам необходимо выполнять следующее:

• Сохранять активность (т.е. избегать иммобилизации, которая может усугубить гиперкальциемию)

• Соблюдать диету с низким содержанием кальция

• Пить много жидкости, чтобы минимизировать риск развития нефролитиаза

• Избегать препаратов, которые могут повысить уровень кальция в сыворотке (например, тиазидные диуретики)

Уровень сывороточного кальция и функцию почек контролируют каждые 6 месяцев. Каждые 12 месяцев измеряют плотность костной ткани. Тем не менее, рецидивирующая гиперкальциемия, субклиническое поражение костей и артериальная гипертензия вызывают опасения. Пациентам с гиперкальциемией можно назначать цинакальцет. При остеопорозе применяют бифосфонаты.

Пациентам с симптоматическим или прогрессирующим гиперпаратиреозом показана хирургическая операция. Относительно показаний к операции при бессимптомном первичном гиперпаратиреозе мнения противоречивы. Паратиреоидэктомия увеличивает плотность костей и несколько улучшает качество жизни больных, но у большинства из них не прогрессируют биохимические сдвиги и не снижается плотность костной ткани. Многие специалисты рекомендуют хирургическую операцию в следующих обстоятельствах (1):

• Уровень кальция в сыворотке на 1 мг/дл (0,25 ммоль/л) превышает верхнюю границу нормы

• Гиперкальциурия (> 250 мг/день [> 6,25 ммоль/день] у женщин или > 300 мг/день [> 7,5 ммоль/день] у мужчин) или наличие нефролитиаза

• Клиренс креатинина < 60 мл/мин (< 1 мл/сек)

• Перелом позвонков или плотность костной ткани в тазобедренном, поясничном отделе позвоночника или лучевой кости, которая на 2,5 стандартных отклонения ниже контрольной (показатель T = −2,5)

• Возраст < 50 лет

• Сомнения в возможности периодического обследования

Операция сводится к удалению аденоматозно измененных(-ой) желез(ы). До и после удаления предположительно измененной железы можно интраоперационно определять концентрацию паратиреоидного гормона в крови. Снижение его уровня через 10 минут после удаления аденомы на ≥ 50% указывает на успешность операции. При поражении более 1 околощитовидной железы удаляют все железы; после этого для предотвращения гипопаратиреоза небольшую часть внешне нормальной железы часто имплантируют в более доступную часть тела, например, в брюшко грудино-ключично-сосцевидной мышцы или подкожно в предплечье. В редких случаях эта остаточная железа является источником рецидивирующего вторичного гиперпаратиреоза, который может быть купирован дополнительным хирургическим удалением.

Иногда применяют криоконсервацию паратиреоидной ткани для последующей аутологичной трансплантации в случае развития постоянного гипопаратиреоза.

Мониторинг сывороточного кальция в раннем послеоперационном периоде должен проводиться несколько раз в день. Когда операция проводится при легком гиперпаратиреозе, концентрация кальция в сыворотке крови снижается до чуть ниже нормы в течение 24–48 часов. У пациентов с более тяжелым или длительным гиперпаратиреозом, особенно вторичным гиперпаратиреозом с тяжелой генерализованной фиброзной остеодистрофией, после операции может развиться длительная симптоматическая гипокальциемия.

При подозрении на симптоматическую гипокальциемию введение элементарного кальция в нагрузочной дозе 10–20 г за несколько дней до операции может предотвратить резкое снижение уровня кальция в послеоперационном периоде. Однако, даже при введении кальция в предоперационном периоде, после операции могут потребоваться высокие дозы кальция и витамина D для восстановления содержания кальция в костях.

Медикаментозное лечение показано пациентам, имеющим тяжелую гиперкальциемию на фоне первичного гиперпаратиреоза, которые не смогут перенести паратиреоидэктомию. Цинакальцет – кальцимиметик, который повышает чувствительность кальцийзависимых рецепторов к внеклеточному кальцию, может также снижать уровень паратгормона и кальция.

Хотя развитие первичного гиперпаратиреоза и является вероятным, гиперпаратиреоз у пациентов с почечной недостаточностью обычно является вторичным. Вторичный гиперпаратиреоз у пациентов с почечной недостаточностью может привести к ряду симптомов, включая:

• Фиброзная генерализованная остеодистрофия с артритом, болями в костях и патологическими переломами

• Самопроизвольный разрыв сухожилия

• слабость проксимальных мышц;

• Внескелетные кальцификаты, включая кальцификацию мягких тканей и сосудов

• Прурит

Вторичный гиперпаратиреоз может развиться у пациентов с умеренной хронической болезнью почек (предполагаемая скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин), но обычно он более выражен у пациентов, которым требуется длительный диализ. Взаимосвязь между задержкой фосфата, гипокальциемией, снижением концентрации активного витамина D и повышенным фактором роста фибробластов-23 стимулирует секрецию паращитовидных желез у пациентов с почечной недостаточностью.

Гиперфосфатемию, следует предупреждать или лечить, если она уже присутствует. Ограниченное потребление фосфатов с пищей сочетают со средствами, связывающими фосфаты, такими как карбонат кальция, ацетат кальция, лантан или севеламер. Применение средств, связывающих фосфаты, не исключает также необходимости ограничения фосфатов в пище. Для снижения концентрации фосфатов в прошлом использовали алюминийсодержащие соединения, но их применение следует избегать, особенно у пациентов, получающих длительный диализ, чтобы предотвратить накопление алюминия в костях, приводящее к тяжелой остеомаляции.

При хронической болезни почек опасно принимать витамин D, поскольку он увеличивает уровень фосфатов и кальция в крови и способствует развитию сосудистого кальциноза. При приеме витамина D необходимо регулярно измерять содержание кальция и фосфатов в сыворотке крови. Лечение обычно ограничивается пациентами с почечной недостаточностью и вторичным гиперпаратиреозом. Хотя для купирования вторичного гиперпаратиреоза кальцитриол назначают вместе с препаратами кальция, результаты такого лечения у больных с терминальной стадией почечной недостаточности неоднозначны. В таких случаях для профилактики вторичного гиперпаратиреоза лучше применять парентеральную форму кальцитриола или аналогов витамина D (например, парикальцитол), поскольку более высокие концентрации 1,25(ОН)2D прямо подавляют секрецию ПТГ.

Пероральный кальцимиметический препарат цинакалцет регулирует установочную точку кальций-чувствительного рецептора на клетках паращитовидной железы и снижает концентрацию ПТГ у диализных пациентов, не увеличивая уровень кальция в сыворотке. Симптоматическая гипокальциемия может развиться после назначения цинакальцета. Его не следует назначать пациентам с исходной гипокальциемией, а при титровании дозы цинакальцета следует часто контролировать уровень кальция. Соблюдение рекомендаций может быть ограничено желудочно-кишечной непереносимостью.

Альтернативой для парентерального введения является другой кальцимиметик, этелькальцетид.

При простой остеомаляции эффективным может быть назначение кальцитриола 0,25–0,5 мкг перорально 1 раз в день. У пациентов с остеомаляцией, вызванной наличием большого количества алюминий содержащих ФСП, необходимо удаление алюминия с дефероксамином прежде, чем введение кальцитриола сможет уменьшить поражение костей.

Прогрессирующее, тяжелое повышение уровня паратиреоидного гормона, которое не может быть снижено медицинскими средствами, не вызывая значительную гиперфосфатемию или гиперкальциемию, требует хирургического вмешательства, для предотвращения или регресса симптомов. Субтотальная паратиреоидэктомия выполняется с реимплантацией части наиболее нормально выглядящей железы в брюшко грудино-ключично-сосцевидной мышцы или подкожно в предплечье.

В послеоперационном периоде у пациентов с тяжелым или длительно текущим фиброзно-кистозным оститом может резко снизиться кальций, что лечится пероральным и парентеральным введением кальция и холекальциферола. Если реимплантированная паратиреоидная ткань не продуцирует паратиреоидный гормон и уровень ПТГ остается очень низким или неопределяемым, у пациента будет повышенный риск развития остеомаляции, а также симптоматической гипокальциемии. Для поддержания уровня кальция обычно требуется длительный прием 2 мкг кальцитриола перорально один раз в день и ≥ 2 г элементарного кальция в день в виде пищевой добавки. Если после субтотальной паратиреоидэктомии у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности сохраняется симптоматика, вызванная гипокальциемией, то можно скорректировать концентрацию кальция в диализате.

Третичный гиперпаратиреоз возникает, когда долгосрочные стимулирующие факторы, вызывающие вторичный гиперпаратиреоз, приводят к аденоматозной трансформации ткани околощитовидных желез. У пациентов с гиперкальциемией, а также с повышением уровня ПТГ не на фоне приема холекальциферола или кальцийсодержащих фосфат-связывающих препаратов можно предположить наличие третичного гиперпаратиреоза.

Аденоматозные клетки не отвечают на медикаментозное лечение и требуют хирургического вмешательства.

1. 1. Bilezikian JP, Khan AA, Silverberg SJ, et al: Evaluation and management of primary hyperparathyroidism: Summary statement and guidelines from the Fifth International Workshop. J Bone Miner Res Aug. 19, 2022. doi: 10.1002/jbmr.4677