Клиническое применение генетики

Фармакогеномика – это наука о том, как генетические характеристики влияют на реакцию на лекарственные препараты. Один из аспектов фармакогеномики – как гены влияют на фармакокинетику. Генетические характеристики человека могут помочь предсказать реакцию на лечение. К примеру, метаболизм варфарина частично определяется вариантами генов CYP2C9 фермента, а для витамина К белкового комплекса 1 эпоксид редуктазы. Генетические изменения (например, при производстве УДФ [уридиндифосфат] глюкоронозилтрансфераза-1A1) также помогают предсказать, будет ли противораковый препарат иринотекан обладать побочными эффектами.

Другим аспектом фармакогеномики является фармакодинамика (то, как лекарственные препараты взаимодействуют с рецепторами клеток). Генетический и, таким образом, рецепторные характеристики поврежденных тканей могут помочь установить более четкие цели при разработке препаратов (например, противоопухолевых препаратов). К примеру, трастузумаб может ориентироваться на конкретные рецепторы раковых клеток при метастатическом раке молочной железы, который амплифицирует ген HER2/neu. Наличие филадельфийской хромосомы при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) помогает подобрать химиотерапию.

Генной терапией в целом можно считать любое лечение, которое изменяет функции гена. Тем не менее, генная терапия часто рассматривается, в частности, как введение нормального гена в клетки человека, который испытывает недостаток таких нормальных генов из-за генетического нарушения. Нормальные гены можно создать с использованием методологии полимеразной цепной реакции (ПЦР) из нормальной ДНК, пожертвованной другим лицом. Поскольку большинство генетических нарушений являются рецессивными, как правило, вставляется доминирующий нормальный ген. В настоящее время такая терапия с помощью генной вставки, вероятно, наиболее эффективна для профилактики или лечения моногенных дефектов, таких как муковисцидоз.

Вирусная трансфекция является одним из способов передачи ДНК в клетки-хозяева. Нормальная ДНК встраивается в вирус, который затем трансфектирует клетки хозяев, тем самым передавая ДНК в клеточное ядро. Некоторую озабоченность по поводу вставки с использованием вируса включает реакция на вирус, быстрая потеря (неспособность к размножению) новой нормальной ДНК и повреждение защиты от вируса антителами, вырабатываемыми против вируса, вирусного вектора или трансфицированного белка, который иммунная система признает в качестве чужого. Еще в одном способе переноса ДНК используются липосомы, которые поглощаются клетками-хозяевами и, тем самым, доставляют их ДНК в ядро клетки. Потенциальные проблемы с методами вставки липосом включают невозможность абсорбировать липосомы в клетки, быструю деградацию новой нормальной ДНК и быструю потерю интеграции ДНК.

При использовании антисмысловых технологий вместо вставки нормальных генов можно изменять экспрессию генов. Модифицированную РНК можно применять для нацеливания на определенные участки ДНК или РНК для предотвращения или уменьшения экспрессии генов. В настоящее время антисмысловые технологии пытаются использовать для лечения рака и некоторых неврологических заболеваний, но до сих пор они являются весьма экспериментальными. Тем не менее, она кажется более многообещающей, чем терапия генной вставки, потому что успех вставки может быть выше и осложнений может быть меньше. Антисенс-олигонуклеотиды доступны для клинического применения для лечения спинальной мышечной атрофии и мышечной дистрофии Дюшенна.

Другим подходом к терапии генной вставки является изменение экспрессии генов химическим путем (например, путем изменения метилирования ДНК). Такие методы были экспериментально опробованы при лечении рака. Химическая модификация может также повлиять на геномный импринтинг, хотя этот эффект неясен.

Экспериментально генная терапия также изучается в трансплантационной хирургии. Изменение генов пересаженных органов, чтобы сделать их более совместимыми с генами получателя, делает отклонение (и, таким образом, потребность в приеме иммунодепрессантов) менее вероятным. Тем не менее, пока этот процесс срабатывает очень редко.

В системе CRISPR-CAS9 ([от англ. clustered regularly interspaced short palindromic repeats] – CRISPR-ассоциированный белок 9) используется универсальная платформа редактирования ДНК под контролем управляющей РНК, основанная на упрощенной версии бактериальной системы; данная система создана для геномного манипулирования и редактирования организма. Несмотря на то, что CRISPR-CAS9 все еще является экспериментальным методом, его стремительно развивают для внедрения в терапевтическое использование у человека.