Диабетическая нефропатия представляет собой гломерулярный склероз и фиброз, вызванный метаболическими и гемодинамическими изменениями при сахарном диабете. Она начинается как медленно прогрессирующая альбуминурия с ухудшающейся артериальной гипертензией и почечной недостаточностью. Диагностика устанавливается на основании данных анамнеза, объективного обследования, анализа мочи и соотношения альбумин/креатинин. Лечение предполагает строгий контроль уровня глюкозы в крови, прием ингибиторов ангиотензина (с использованием ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента [АПФ] или блокаторов АР II [БРА]), а также контроль артериального давления и уровня липидов.
(См. также Осложнения сахарного диабета: диабетическая нефропатия).
Диабетическая нефропатия самая частая причина нефротического синдрома у взрослых. Диабетическая нефропатия также самая частая причина терминальных стадий болезни почек в Соединенных Штатах, развивается при этом нарушении в 80% случаев. Распространенность почечной недостаточности составляет около 40% среди пациентов с сахарным диабетом 1-го типа. Распространенность почечной недостаточности среди пациентов с сахарным диабетом 2-го типа обычно составляет 20–30%, но эти показатели могут быть занижены. Почечная недостаточность особенно распространена в некоторых этнических группах, например среди негров, мексиканцев, полинезийцев, индейцев Пима. Другие факторы риска включают следующее:
Продолжительность гипергликемии
Некоторые полиморфизмы, поражающие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему
Семейный анамнез диабетической нефропатии
Генетическая вариабельность (сниженное количество почечных клубочков)
Поскольку сахарный диабет 2-го типа часто диагностируется через несколько лет после его реального дебюта, нефропатия может развиваться и менее чем через 10 лет после установления диагноза.
Для развития болезни почек до терминальной стадии (ТСБП) обычно требуется ≥ 10 лет после начала нефропатии.
Патофизиология диабетической нефропатии
Патогенез начинается с патологии мелких сосудов. Сложные патофизиологические процессы включают гликозилирование белков, гормонально-индуцированное высвобождение цитокинов (например, трансформирующий ростовой фактор-бета), накопление мезангиального матрикса и изменение клубочковой гемодинамики. Гиперфильтрация, ранняя функциональная патология является только относительным предиктором развития почечной недостаточности.
Гипергликемия приводит к гликозилированию гломерулярных белков, что может вызывать пролиферацию мезангиальных клеток, увеличение матрикса и повреждение эндотелия сосудов. Гломерулярная базальная мембрана обычно утолщается.
Поражения диффузионного или нодулярного диабетического гломерулосклероза являются характерными; области нодулярного гломерулосклероза могут рассматриваться как узелки Киммельстила-Уилсона. Отмечается выраженный гиалиноз и атеросклероз приносящих и выносящих артериол, могут присутствовать интерстициальный фиброз и атрофия канальцев. Только увеличение мезангиального матрикса коррелирует, по-видимому, с прогрессированием болезни почек до терминальной стадии.
Пролиферация мезангиальных клеток и накопление матрикса наряду с повреждением эндотелия проявляются в виде уплотнения клубочковой базальной мембраны без видимых отложений иммунного комплекса (окрашивание реактивом Шиффа, ×400).
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Отличительной чертой диабетической нефропатии является формирование бесклеточных узлов на мезангиальной матрице (окрашивание реактивом Шиффа, ×200).
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Гиалиновая дистрофия как афферентных, так и эфферентных артериол.
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Пролиферация мезангиальных клеток и накопление матрикса наряду с повреждением эндотелия проявляются в виде уплотнения клубочковой базальной мембраны без видимых отложений иммунного комплекса (окрашивание реактивом Шиффа, ×400).
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Отличительной чертой диабетической нефропатии является формирование бесклеточных узлов на мезангиальной матрице (окрашивание реактивом Шиффа, ×200).
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Гиалиновая дистрофия как афферентных, так и эфферентных артериол.
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Диабетическая нефропатия начинается как гиперфильтрация клубочков (повышение скорости клубочковой фильтрации [СКФ]); СКФ нормализуется вследствие раннего повреждения почек и умеренной артериальной гипертензии, а со временем ухудшается. Затем развивается микроальбуминурия, экскреция альбумина с мочой от 30 до 300 мг/день. Обнаружение альбумина в моче в этих концентрациях называется микроальбуминурией, потому что определение протеинурии тест-полоской при рутинном анализе мочи возможно только при уровне альбумина > 300 мг/день. Микроальбуминурия прогрессирует до макроальбуминурии (протеинурия > 300 мг/день при переменном течении), обычно в течение многих лет. Нефротический синдром (протеинурия ≥ 3 г/день) предшествует терминальной почечной недостаточности на протяжении в среднем 3–5 лет, однако этот срок также крайне изменчив.
Среди другой патологии мочевого тракта, часто сочетающейся с диабетической нейропатией и ускоряющей развитие почечной недостаточности, следует отметить папиллярный некроз, почечный тубулярный ацидоз IV типа и инфекции дыхательных, мочевых путей. При диабетической нефропатии, почки, как правило, нормального размера или увеличены (от > 10 до 12 см в длину).
Симптомы и признаки диабетической нефропатии
Диабетическая нефропатия бессимптомна на ранних стадиях. Самым ранним симптомом, который может привлечь внимание, является микроальбуминурия. Артериальная гипертензия и некоторые ассоциированные с нею отеки развиваются только у совсем нелеченных пациентов.
На более поздних стадиях у пациентов могут развиваться такие симптомы, как уремия (проявляющаяся тошнотой, рвотой, отсутствием аппетита), причем гораздо раньше (на фоне более высокой скорости клубочковой фильтрации [СКФ]), чем у пациентов без диабетической нефропатии, возможно в связи с комбинацией поражения органа вследствие наличия сахарного диабета (нефропатия) и почечной недостаточности, что приводит к более тяжелым проявлениям.
Диагностика диабетической нефропатии
Ежегодный скрининг всех пациентов с сахарным диабетом при помощи исследования соотношения альбумин/креатинин в отдельных порциях мочи
Анализ мочи для исключения другой почечной патологии (например, гематурии, эритроцитарных цилиндров в мочевом осадке)
Диагноз можно заподозрить у пациентов с сахарным диабетом и протеинурией, в частности, если у них есть диабетическая ретинопатия (свидетельствующая о микрососудистой патологии) или факторы риска диабетической нефропатии. Необходимо исключить другую патологию почек, если имеются следующие симптомы:
Тяжелая протеинурия при отсутствии длительного анамнеза сахарного диабета
Отсутствие диабетической ретинопатии
Быстрое начало тяжелой протеинурии
Макрогематурия
Количество эритроцитов в мочевом осадке
Быстрое снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ)
Малый размер почек
Белок в моче
Исследование мочи на протеинурию у пациентов проводится рутинно; при наличии протеинурии проведение исследования на микроальбуминурию бессмысленно, потому что у пациента уже есть макроальбуминурия, что предполагает наличие диабетической нефропатии. У пациентов без выявленной протеинурии в анализе мочи соотношение альбумина/креатинина должно рассчитываться на основе образца мочи, полученного после 9 ч утра. Соотношение ≥ 30 мг/г (≥ 34 мг/ммоль) указывает на микроальбуминурию, если она присутствует хотя бы в 2-х из 3-х измерений в течение 3–6 месяцев и не может быть объяснена наличием инфекции или физической нагрузкой.
Некоторые эксперты рекомендуют измерять микроальбуминурию в образце мочи, собранной за сутки, но этот подход менее убедителен, при этом многие пациенты испытывают трудности с аккуратным сбором суточной мочи. Измерение соотношения альбумин/креатинин дает завышенное значение по сравнению с анализом суточной мочи на микроальбуминурию у более чем 30% пациентов старше 65 лет из-за снижения уровня креатинина за счет его уменьшенной продукции мышцами. Неточные результаты также можно получить у пациентов с очень развитой мускулатурой или если существенная физическая нагрузка имела место до сбора мочи.
Большинству пациентов с сахарным диабетом, имеющих протеинурию, диагноз устанавливается клинически. Биопсия почек может подтвердить диагноз, но редко в ней есть необходимость.
Скрининг
Пациенты с сахарным диабетом 1-го типа без известного сопутствующего заболевания почек должны проходить скрининг на протеинурию и при отсутствии протеинурии в рутинном анализе мочи, на микроальбуминурию, начиная с 5 лет после установления диагноза и не менее 1 раза в год в последующем.
Пациенты с сахарным диабетом 2-го типа должны проходить скрининг на момент установления диагноза и ежегодно впоследствии.
Лечение диабетической нефропатии
Поддержание уровня гликированного гемоглобина (HbA1C) ≤ 7,0
Агрессивный контроль артериального давления (АД), начиная с приема ингибиторов ангиотензина
Лечение дислипидемии
Контроль уровня глюкозы в крови
Лечение первой линии предполагает строгий контроль уровня глюкозы для поддержания HbA1С ≤ 7,0; поддержание нормального уровня гликемии снижает микроальбуминурию, но может не задерживать прогрессирование диабетической нефропатии после ее дебюта.
Контроль артериального давления
Контроль глюкозы также должен сочетаться со строгим контролем артериального давления < 130/80 мм рт. ст., также некоторые експерты сейчас рекомендуют артериальное давление < 140/90 мм рт. ст. Некоторые предполагают, что АТ должно быть от 110 до 120/65 до 80 мм рт. ст., особенно у больных с белковой экскрецией > 1 г/деньки; однако, другие утверждают, что значения артериального давления < 120/85 мм рт. ст. связаны с увеличением сердечно-сосудистой смертности и сердечной недостаточности.
Ингибирование ангиотензина – это терапия первой линии. Таким образом, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) или блокаторы АР II (БРА) являются антигипертензивными препаратами выбора; они уменьшают артериальное давление и протеинурию и замедляют прогрессирование диабетической нефропатии. Ингибиторы АПФ обычно стоят дешевле, а БРА можно использовать вместо ингибиторов АПФ тогда, когда последние вызывают стойкий кашель. Лечение должно начинаться, когда выявляется микроальбуминурия, в независимости от того, есть ли артериальная гипертензия; некоторые эксперты рекомендуют использование лекарств даже до клинических проявлений заболевания почек.
Диуретики требуются большинству пациентов в дополнение к ингибированию ангиотензина для достижения целевых уровней артериального давления. Необходимо уменьшить дозу, если развиваются симптомы ортостатической гипотензии или уровень сывороточного креатинина повышается более чем на 30%.
Недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем и верапамил) обладают также антипротеинурическими и нефропротекторными свойствами и могут применяться, если протеинурия не уменьшается, когда достигается целевое давление, или в качестве альтернативы для пациентов с гиперкалиемией или другими противопоказаниями к приему ингибиторов АПФ или БРА II.
В отличие от этого, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (например, нифедипин, фелодипин, амлодипин) не снижают протеинурию, несмотря на то, что они являются полезным дополнением для контроля кровяного давления и могут являться кардиозащитными в комбинации с ингибиторами АПФ. Ингибиторы АПФ и недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов обладают большим антипротеинурическим и нефропротекторным эффектом при совместном применении, а их антипротеинурический эффект усиливается ограничением потребления натрия. Следует с осторожностью применять недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов совместно с бета-блокаторами из-за потенциального риска ухудшения брадикардии.
Дислипидемия
Дислипидемию также следует лечить.
Статины следует использовать в качестве терапии первой линии для лечения дислипидемии у пациентов с диабетической нефропатией, так как они снижают риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и содержания белка в моче.
Другие варианты лечения
Ограничение белка в питании привело к получению разных результатов. Американская ассоциация диабетологов рекомендует лицам с сахарным диабетом и клинически выраженной нефропатией ограничивать употребление белка до 0,8-1,2 г/кг массы тела в день. Не рекомендуется значительно ограничение употребления белка.
Ингибиторы НГКТ-2 также следует назначать пациентам с диабетом 2-го типа, но не пациентам с диабетом 1-го типа или пациентам с показателем рСКФ < 20 мл/мин. Было показано, что ингибирование натрий-глюкозного переносчика замедляет прогрессирование заболевания почек (1, 2, 3).
Добавки витамина D, как правило, с холекальциферолом (витамин D3).
Бикарбонат натрия назначен для поддержания концентрации сывороточного бикарбоната > 22 мЭкв/л (22 ммоль/л), может замедлить прогрессирование заболевания у пациентов с хронической болезнью почек и метаболическим ацидозом.
Лечение отеков может включать в себя следующее:
Диетическое ограничение натрия (например, < 2 г/день)
Ограничение жидкости
Петлевые диуретики, при необходимости, с тщательным титрованием, чтобы избежать гиповолемии
Трансплантация почки
Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности методом выбора является трансплантация почки, изолированная или с одновременной или последующей трансплантацией поджелудочной железы. 5-тилетняя выживаемость пациентов с диабетом 2-го типа, получающих трансплантацию почки, составляет почти 77% по сравнению с 88% для пациентов, не страдающих диабетом. Выживаемость с почечным аллотрансплантатом в течение 5 лет составляет > 97% и 77% среди живых и умерших реципиентов соответственно (4, 5).
Справочные материалы по лечению
1. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, et al: Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med 383(15):1436-1446, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa202481
2. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al: Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 13;380(24):2295-2306, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1811744
3. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al: Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 373(22):2117-2128, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1504720
4. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK): Transplantation. По состоянию на 19 мая 2023 года.
5. Harding JL, Pavkov M, Wang Z, et al: Long-term mortality among kidney transplant recipients with and without diabetes: A nationwide cohort study in the USA. BMJ Open Diabetes Res Care 9(1):e001962, 2021. doi: 10.1136/bmjdrc-2020-001962
Прогноз при диабетической нефропатии
При наличии должного лечения и наблюдения, прогноз благоприятный. На практике оказание такой медицинской помощи часто бывает трудным и у большинства пациентов постепенно ухудшается функция почек; даже предгипертензия (артериальное давление 120–139/80–89 мм рт. ст.) или 1 стадия гипертензии (артериальное давление 140–159/90–99 мм рт. ст.) могут ускорить развитие повреждений. Наличие системных атеросклеротических поражений (инсульта, инфаркта миокарда, заболевания периферических сосудов) повышает риск смертности пациентов.
Основные положения
Диабетическая нефропатия очень часто протекает бессимптомно до поздней стадии и должна рассматриваться у всех пациентов, страдающих диабетом.
Следует периодически проводить анализ мочи всех пациентов с диабетом, если протеинурия отсутствует, то соотношение альбумина/креатинина рассчитывается на основе анализа мочи, полученного после 9 ч утра.
Лечите артериальную гипертензию агрессивно, начиная обычно с ингибирования ангиотензина.
Лечите повышенную альбуминурию с подавления ангиотензина.
Контролируйте уровень глюкозы для поддержания гемоглобин A1C на уровне at ≤ 7,0.
Проводите лечение дислипидемии статинами.
Дополнительная информация
Следующий англоязычный ресурс может оказаться информативным. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этого ресурса.
American Diabetes Association: Information about diabetes, from risk assessment to advocacy for adequate and affordable health care for everyone who is at risk of diabetes.
