Боковой амиотрофический склероз и другие болезни мотонейрона характеризуются стойкой, непрерывной, прогрессирующей дегенерацией кортикоспинальных путей, клеток переднего рога, бульбарных двигательных ядер или их комбинацией. Симптомы заболевания варьируют по степени выраженности и могут включать в себя мышечную слабость и атрофию, фасцикуляции, эмоциональную лабильность и слабость дыхательной мускулатуры. Диагностика включает исследования нервной проводимости, электромиографию и исключение других заболеваний с помощью МРТ и лабораторных исследований. Лечение носит поддерживающий характер.
(См. также Обзор заболеваний периферической нервной системы (Peripheral Nervous System Disorders)).
Боковой амиотрофический склероз (БАС) является наиболее частым вариантом болезни мотонейронов (БМН). Болезни мотонейрона поражают как центральную нервную систему (ЦНС), так и периферическую нервную систему. Этиология заболевания неизвестна. Тем не менее приблизительно 15% случаев являются наследственными; они являются результатом мутаций в гене супероксиддисмутазы (СОД)-1 (1). Номенклатура и симптомы заболеваний мотонейрона различаются в зависимости от того, какая часть двигательной системы поражается в наибольшей степени.
Миопатии имеют сходные черты, но представляют собой расстройства мышечной мембраны, сократительного аппарата или органелл.
ЗДН могут быть классифицированы как верхние и нижние; при некоторых заболеваниях (например, при БАС) выявляются симптомы, характерные для обоих типов. Эта группа заболеваний чаще встречается у мужчин, обычно – на пятом десятке жизни.
Общие справочные материалы
1. Abati E, Bresolin N, Comi G, Corti S: Silence superoxide dismutase 1 (SOD1): A promising therapeutic target for amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Expert Opin Ther Targets 24 (4):295–310, 2020. doi: 10.1080/14728222.2020.1738390 Epub 2020 Mar 14.
Симптомы и признаки БАС и других БНН
Поражения верхнего (центрального) мотонейрона (например, при первичном боковом склерозе) характеризуются страданием нейронов моторной коры, которые распространяются до ствола мозга (кортикобульбарные тракты) или спинного мозга (кортикоспинальные тракты). В целом симптомы включают в себя скованность, затрудненные и неловкие движения, поражающие рот и/или глотку и затем распространяющиеся на конечности.
Заболевания нижнего (периферического) мотонейрона характеризуются поражением моторных нейронов передних рогов или моторных ядер черепных нервов или их эфферентных аксонов к скелетным мышцам. При бульбарных параличах поражаются только моторные ядра черепных нервов в стволе мозга (бульбарные ядра). У пациентов обычно развивается слабость мимических мышц, дисфагия и дизартрия. При поражении нейронов переднего рога, дающих начало спинномозговым нервам (не черепным), как и при спинальных мышечных атрофиях, симптомы обычно включают в себя мышечную слабость и атрофию, фасцикуляции (видимые мышечные подергивания) и мышечные судороги, первоначально в области кистей, стоп или языка. Полиомиелит, энтеровирусная инфекция, которая поражает нейроны переднего рога и пост-полиомиелитический синдром также относятся к заболеваниям нижнего мотонейрона.
Физические показатели помогают дифференцировать поражения верхнего и нижнего мотонейрона (см. таблицу Дифференциальная диагностика поражений верхнего и нижнего мотонейрона [Distinguishing Upper From Lower Motor Neuron Lesions]) и выявить слабость вследствие миопатии, вызванной поражением нижнего мотонейрона (см. таблицу Дифференциальная диагностика мышечной слабости, вызванной поражением нижнего мотонейрона и миопатией [Distinguishing the Cause of Muscle Weakness: Lower Motor Neuron Dysfunction vs Myopathy]).
Дифференциальная диагностика поражения верхнего и нижнего мотонейрона
Характеристика | Поражение верхнего мотонейрона | Поражение нижнего мотонейрона |
|---|---|---|
Рефлексы | Повышены | Снижены или не вызываются |
Атрофия | Отсутствует* | Имеется |
Фасцикуляции | Отсутствует | Имеется |
Мышечный тонус | Повышен | Снижен |
* Может возникать вследствие длительной неподвижности конечностей. | ||
Дифференциальная диагностика мышечной слабости, вызванной поражением нижнего мотонейрона и миопатией*
Характеристика | Поражение нижнего мотонейрона | Миопатию* |
|---|---|---|
Распределение мышечной слабости | Дистальное > проксимальное | Проксимальное > дистальное |
Фасцикуляции | Могут иметь место | Отсутствует |
Рефлексы | Снижены | Обычно сохранены |
* Поражение нервов отсутствует. | ||
>> =поражение выражено в большей степени. | ||
Боковой амиотрофический склероз (БАС)
У большинства пациентов заболевание начинается с асимметричных симптомов рассеянной локализации, которые включают в себя крампи, слабость и атрофию мышц кистей (чаще) или стоп. Слабость прогрессирует с поражением предплечий, плеч и нижних конечностей. Затем появляются фасцикуляции, спастичность, повышение сухожильных рефлексов, разгибательные подошвенные рефлексы, неловкость и скованность движений, уменьшение массы тела, утомляемость и затруднение контроля мимических мышц и движений языка.
Среди других симптомов — дисфония, дисфагия, дизартрия и часто гнусавость. В связи с затруднением глотания отмечается увеличение слюноотделения, и пациент поперхивается жидкой пищей.
Затем появляется псевдобульбарный синдром (неуместные, непроизвольные и неконтролируемые приступы смеха или плача). Чувствительность, сознание, когнитивная сфера, произвольные движения глаз, половая функция, а также функция сфинктеров обычно не нарушены.
Смерть наступает вследствие паралича дыхательных мышц; 50% больных погибают в первые 3 года от начала заболевания, 20% живут 5 лет, а 10% – 10 лет. Выживание в течение > 30 лет отмечается редко.
Прогрессирующий бульбарный паралич и прогрессирующий псевдобульбарный паралич
У пациентов с прогрессирующим бульбарным параличом преимущественно поражаются бульбарные мышцы, иннервируемые черепными нервами, в результате прогрессирующей дегенерации мотонейронов, иннервирующих бульбарную мускулатуру. Нарушения вызывает прогрессирующие затруднения при жевании, глотании, разговоре, появляются гнусавость голоса, снижение рвотного рефлекса; фасцикуляции и слабость мимической мускулатуры, языка и мягкого неба. Существует риск аспирации.
Аналогичное заболевания верхних двигательных нейронов - прогрессирующий псевдобульбарный паралич. Это заболевание поражает кортикобульбарный тракт, опускаясь до нижних бульбарных мотонейронов, но не затрагивает нижние мотонейроны ствола головного мозга, вызывая слабость верхних мотонейронов бульбарных мышц и, таким образом, называется псевдобульбарным. Речь спастическая, пациенты не могут быстро повторить слоги (какака, татата, лалала, бабаба); оживленные рвотный и мандибулярный рефлексы. Псевдобульбарный аффект с эмоциональной лабильностью также может возникнуть.
Обычно, поражение распространяется с вовлечением экстрабульбарных сегментов; в этом случае оно считается бульбарным вариантом БАС.
При дисфагии прогноз плохой; респираторные осложнения в результате аспирации приводят к гибели за 1–3 г.
Прогрессирующая мышечная атрофия
Во многих случаях, прогрессирующая мышечная атрофия наследуется по аутосомно-рецессивному типу, особенно если дебют заболевания произошел в детском возрасте. В иных случаях оно появляется спорадически. Заболевание может развиться в любом возрасте.
Поражение клеток переднего рога возникает изолированно или является более выраженым, чем кортикоспинальное поражение, и его развитие протекает более благоприятно, чем при других БМН.
Самым ранним проявлением могут быть фасцикуляции. Мышечная атрофия и выраженная слабость начинаются с кистей, затем распространяются на руки, плечи и ноги, и в конечном итоге слабость приобретает генерализованный характер. Глубокие сухожильные рефлексы снижены. Выживаемость может превышать 25 лет.
Здравый смысл и предостережения
|
Первичный боковой склероз
При первичном боковом склерозе во время обследования выявляется прогрессирующая мышечная ригидность в руках и ногах, которая сопровождается спастичностью и гиперрефлексией. Фасцикуляции и мышечная атрофия атипичны для данного заболевания, преимущественно поражающего верхний мотонейрон.
Из-за низкого риска аспирации и пневмонии длительность жизни увеличивается; полная инвалидность развивается спустя несколько лет.
Справочные материалы по симптоматике
1. Chiò A, Logroscino G, Hardiman O, et al: Prognostic factors in ALS: A critical review. Amyotroph Lateral Scler 10 (5–6):310-23, 2009. doi: 10.3109/17482960802566824
Диагностика БАС и других БНН
Нейрофизиологические исследования
МРТ головного мозга и, при отсутствии поражения черепных нервов, шейного отдела спинного мозга
Лабораторные тесты для исключения других, поддающихся лечению заболеваний
Диагноз поражения двигательного нейрона устанавливается на основании прогрессирующей, генерализованной мышечной слабости без значимых нарушений чувствительности.
Дифференциальная диагностика
Следует исключить другие заболевания, которые могут сопровождаться чисто двигательным дефицитом:
Различные миопатии (включая невоспалительные и лекарственные)
Спинальные амиотрофии (в основном у детей)
Электролитные нарушения (например, гипокалиемия, гиперкальциемия, гипофосфатемия)
Различные инфекции (например, сифилис, болезнь Лайма, гепатит C)
Аутоиммунные нейропатии с двигательными нарушениями
Поведенческий вариант лобно-височной деменции (у 15–20% случаев развивается болезнь мотонейрона)
Токсичность тяжелых металлов (например, свинца, ртути)
При поражении черепных нервов наличие поддающегося лечению заболевания менее вероятно. Наличие симптомов поражения верхнего и нижнего мотонейрона в сочетании со слабостью мимических мышц является существенным фактом в пользу бокового амиотрофического склероза.
Здравый смысл и предостережения
|
Обследование
Для исключения нарушений нервномышечной передачи и демиелинизации нервов проводят электродиагностические исследования. При поражении мотонейрона скорость проведения возбуждения обычно не нарушена вплоть до поздней стадии заболевания. Наиболее информативна игольчатая ЭМГ, демонстрирующая фибрилляции, положительные волны, фасцикуляции, а иногда и гигантские потенциалы действия двигательных единиц, даже во внешне не пораженных конечностях.
Необходимо проведение МРТ головного мозга. Если клинические признаки или данные ЭМГ относительно моторной слабости черепного нерва отсутствуют, то назначают МРТ шейного отдела позвоночника для исключения структурных повреждений, которые могут быть компрессией спинного мозга.
Диффузионно-тензорная МРТ головного мозга может показать картину депозитов железа вдоль моторных путей; хотя связь требует подтверждения, эта модель, по-видимому, согласуется с вовлечением верхних мотонейронов и подтверждает диагноз БАС в соответствующих клинических условиях (1).
Для того, чтобы определить поддающиеся лечению причины, проводят лабораторные исследования. Обследование включает в себя общий анализ крови, анализ на содержание электролитов, определение активности креатининкиназы и исследование функций щитовидной железы.
Электрофорез белков сыворотки и мочи с иммунофиксацией проводится для выявления парапротеинов, что редко бывает связанным с БМН. Наличие парапротеинемии может указывать на то, что поражение мотонейрона имеет паранеопластическую природу, и лечение парапротеинемии может улучшить течение поражения мотонейрона.
Антитела к миелин-ассоциированному гликопротеину (MAG) выявляются при демиелинизирующей моторной нейропатии, которая может быть сходной по симптомам с БАС.
Если есть подозрение на интоксикацию тяжелыми металлами, то определяется их содержание в суточной моче.
Возможно провести люмбальную пункцию для исключения других клинически подозреваемых заболеваний; при повышении уровня лейкоцитов или белка вероятным является альтернативный диагноз.
Анализы сыворотки на сифилис, скорость оседания эритроцитов и измерение уровней определенных антител (ревматоидный фактор, титр Лайма, ВИЧ, вирус гепатита С, антинуклеарные [ANA], анти-Hu [для проверки анти-Hu паранеопластического синдрома]) показано только в том случае, если на это указывают факторы риска или анамнез.
Генетическое тестирование (например, мутация гена супероксиддисмутазы или генетические аномалии, которые вызывают спинальные мышечные атрофии) и определение ферментов (например, гексозаминидазы А при болезни Тея-Сакса) показаны только в том случае, если больной заинтересован в генетическом консультировании; указанные заболевания не имеют специфического лечения.
Справочные материалы по диагностике
1. Baek, S-H Park J, Kim YH, et al: Usefulness of diffusion tensor imaging findings as biomarkers for amyotrophic lateral sclerosis. Sci Rep 10 (1):5199, 2020. doi: 10.1038/s41598-020-62049-0
Лечение БАС и других БНН
Поддерживающая терапия
Рилузол
Эдаравон
Фенилбутират натрия/таурурсодиол (комбинированный препарат)
Тоферсен (при БАС вследствие SOD1 мутации)
Важнейшим условием оказания помощи пациентам с боковым амиотрофическим склерозом является своевременное вмешательство для устранения симптомов.
Мультидисциплинарный командный подход помогает пациентам справиться с прогрессирующей неврологической нетрудоспособостью.
Ни один препарат не демонстрирует существенной клинической пользы у пациентов с БАС. В то же время, препарат рилузол может способствовать частичному повышению выживаемости (от 2 до 3 месяцев) (1), а препарат эдаравон может в определенной степени препятствовать снижению работоспособности (2).
Натрий фенилбутират/таурурсодиол (комбинированный препарат) также может замедлить снижение функции (3). Он может назначаться в дополнение к другим лекарствам.
Тоферсен – это антисмысловой олигонуклеотид, который предлагается пациентам с БАС вследствие мутации SOD1; показано, что он задерживает прогрессирование заболевания и должен вводиться интратекально (4).
Перечисленные ниже препараты могут помочь уменьшить выраженность симптомов:
Баклофен при спастичности
Фенитоин — при судорогах
Мощные антихолинергические препараты (например, гликопирролат, амитриптилин, бензтропин, тригексифенидил, пластырь с гиосцином, атропин) применяются для снижения саливации
При псевдобульбарном параличе амитриптилин, флувоксамин или комбинация декстрометорфана и хинидина
У пациентов с прогрессирующим бульбарным параличом предложено хирургическое лечение для коррекции нарушений глотания, но эффективность его невысока.
Справочные материалы по лечению
1. Saitoh Y, Takahashi Y: Riluzole for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis. Neurodegener Dis Manag 10 (6):343–355, 2020. doi: 10.2217/nmt-2020-0033 Epub 2020 Aug 27.
2. Shefner J, Heiman-Patterson T, Pioro EP, et al: Long-term edaravone efficacy in amyotrophic lateral sclerosis: Post-hoc analyses of study 19 (MCI186-19). Muscle Nerve 61 (2):218–221, 2020. doi: 10.1002/mus.26740 Epub 2019 Nov 11.
3. Paganoni S, Macklin EA, Hendrix S, et al: Long-term trial of sodium phenylbutyrate–taurursodiol for amyotrophic lateral sclerosis. N Engl J Med 383 (10):919–930, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1916945
4. Miller TM, Cudkowicz ME, Genge A, et al: Trial of antisense oligonucleotide tofersen for SOD1 ALS. N Engl J Med 387:1099–1110, 2022. doi: 10.1056/NEJMoa2204705
Основные положения
Заболевание мотонейрона следует заподозрить у пациентов с диффузной мышечной слабостью, обусловленной поражением центрального и/или периферического мотонейрона, у которых отсутствуют нарушения чувствительности.
БАС следует предполагать у пациентов с симптомами поражения центрального и периферического мотонейрона в сочетании со слабостью мимических мышц.
Для исключения других заболеваний необходимо провести МРТ головного мозга, нейрофизиологические и лабораторные исследования.
Лечение заключается в основном в поддерживающей терапии (например, привлечение специалистов различного профиля для уменьшения выраженности инвалидизации, лекарственная терапия при спастичности, крампи и псевдобульбарных симптомах).
У пациентов с БАС рилузол может обеспечить ограниченный эффект выживаемости, и эдаравон может замедлить снижение функции.
