Системная склеродермия – это редкое хроническое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся развитием диффузного фиброза, а также патологическим изменением сосудов кожи, суставов и внутренних органов (особенно пищевода, нижних отделов желудочно-кишечного тракта, легких, сердца и почек). Характерные симптомы включают синдром Рейно, полиартралгию, дисфагию, изжогу, отечность и в итоге выраженное уплотнение кожи и контрактуру пальцев. Основная причина смерти – поражение легких, сердца и почек. Диагностика основана на анализе клинической картины, но лабораторные тесты могут помочь подтвердить диагноз и помогают в прогнозировании. Специфическое лечение затруднено, часто лечение заключается в терапии осложнений.
Системная склеродермия приблизительно в 4 раза чаще встречается у женщин, чем у мужчин. Наиболее часто она манифестирует в возрасте 20–50 лет и редко встречается у детей.
Классификация системного склероза
Системная склеродермия классифицируется как:
Очаговая системная склеродермия (CREST-синдром)
Генерализованная системная склеродермия (с диффузным поражением кожи)
Системная склеродермия без поражения кожи
При очаговой системной склеродермии (CRESTсиндром—кальциноз кожи, синдром Рейно, пищеводная дискинезия, склеродактилия, телеангиэктазии) у пациентов развивается натяжение кожи на лице и дистальнее локтей и коленей, а также может наблюдаться гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Этот тип характеризуется медленной прогрессией и часто осложняется легочной гипертензией.
При генерализованной системной склеродермии с диффузным поражением кожи у пациентов наблюдается синдром Рейно и осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Этот вид обычно быстро развивается. Основными осложнениями являются интерстициальное заболевание легких и склеродермический почечный криз.
При системной склеродермии без поражения кожи пациенты имеют антитела, связанные с системной склеродермией и висцеральные проявления заболевания, но натяжение кожи отсутствует.
Этиология системной склеродермии
Определенную роль в этиологии заболевания играют иммунные механизмы и наследственная предрасположенность (носительство определенных человеческих лейкоцитарных антигенов). Склеродермоподобные синдромы могут также быть связаны с винилхлоридом, блеомицином, эпо-ксилированными и ароматическими углеводородами, контаминированным рапсовым маслом или l-триптофаном.
Патофизиология системной склеродермии
Патофизиологические механизмы заболевания сводятся к повреждению сосудов и активации фибробластов; в различных тканях наблюдается гиперпродукция коллагена и других внеклеточных белков.
При системной склеродермии отмечаются гиперпродукция компактного коллагена в ретикулярном слое дермы, истончение эпидермиса, утрата эпидермальных тяжей (эпителиальные отростки, которые вплетаются в подлежащую соединительную ткань)и атрофия придатков кожи. Возможна также инфильтрация кожи Т-лимфоцитами с развитием выраженного фиброза дермы и подкожной клетчатки. В области ногтевого ложа наблюдается расширение капиллярных петель, некоторые из них облитерируются. Характерны хроническое воспаление, а также фиброз синовиальной оболочки и периартикулярных тканей конечностей.
Нарушается перистальтика пищевода, развиваются несостоятельность нижнего пищеводного сфинктера, гастроэзофагеальный рефлюкс и вторичные стриктуры пищевода. Отмечается дегенерация мышечного слоя слизистой оболочки кишечника, что приводит к развитию псевдодивертикулов толстой и подвздошной кишки. Развивается также интерстициальный и перибронхиальный фиброз или гиперплазия интимы небольших артерий легких, что при длительном существовании приводит к развитию легочной гипертензии. Отмечается также диффузный фиброз миокарда или нарушение проводимости. Гиперплазия интимы междольковых и дуговых артерий почек служит причиной ишемии последних и развития артериальной гипертензии.
Степень тяжести и течение системного склероза могут варь-ировать от тяжелого, сопровождающегося генерализованным утолщением кожи, быстрым прогрессированием и часто фатальным поражением внутренних органов (диффузный системный склероз), до изолированного поражения кожи (часто только на пальцах и лице), характеризующегося медленным прогрессированием (часто в течение нескольких десятилетий), до возникновения поражения внутренних органов. Последняя форма носит название ограниченной кожной склеродермии или CREST-синдрома. Кроме того, течение системной склеродермии может иметь перекрестную симптоматику с другими аутоиммунными ревматическими поражениями, например склеродерматомиозитом (индурация кожи и мышечная слабость неотличимы от аутоиммунного миозита) и смешанным заболеванием соединительной ткани.
Симптомы и признаки системного склероза
Наиболее часто первичными проявлениями системной склеродермии являются синдром Рейнои постепенно и незаметно развивающийся отек дистальных отделов конечностей с утолщением кожи пальцев. Отмечается также выраженная полиартралгия. Иногда первыми проявлениями заболевания могут быть нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (например, изжога, дисфагия) или со стороны дыхательной системы (например, диспноэ).
Поражение кожи и ногтей
Отек кожи обычно симметричный, прогрессирует до индурации. Он может проявляться только на пальцах (склеродактилия) и кистях, но может поражать обширные участки или все тело. Кожа становится туго натянутой, напряженной, блестящей и гипо- или гиперпигментированной; лицо приобретает маскообразный вид; на пальцах, груди, лице, губах, языке могут развиться телеангиэктазии. Однако у некоторых пациентов кожа может стать в различной степени мягче. Могут формироваться подкожные кальцинаты, обычно на кончиках пальцев (подушечках) и над выступающими структурами скелета. Язвы пальцев, особенно кончиков пальцев, над суставами пальцев и над кальцинированными узелками. С помощью офтальмоскопа или микроскопа можно оценить патологические изменения капилляров и микрососудистого русла в области ногтевого ложа.
На данном снимке продемонстрирована последняя стадия заболевания в виде блестящей утолщенной кожи со сглаживанием естественных линий на фоне ее натяжения, называемая склеродактилией.
By permission of the publisher. From Pandya A: Gastroenterology and Hepatology: Stomach and Duodenum. Edited by M Feldman. Philadelphia, Current Medicine, 1996.
На этом снимке туго натянуткя кожа по всей груди распространяется также через плечо с двух сторон, что приводит к утрате ряда движений плеча.
By permission of the publisher. From Marder W, Lath V, Crofford L, Lowe L, McCune WJ: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
На данном снимке затвердевание и стягивание кожи привело к тому, что пальцы ног закрутились друг на друга.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
На данном снимке продемонстрирована последняя стадия заболевания в виде блестящей утолщенной кожи со сглаживанием естественных линий на фоне ее натяжения, называемая склеродактилией.
By permission of the publisher. From Pandya A: Gastroenterology and Hepatology: Stomach and Duodenum. Edited by M Feldman. Philadelphia, Current Medicine, 1996.
На этом снимке туго натянуткя кожа по всей груди распространяется также через плечо с двух сторон, что приводит к утрате ряда движений плеча.
By permission of the publisher. From Marder W, Lath V, Crofford L, Lowe L, McCune WJ: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
На данном снимке затвердевание и стягивание кожи привело к тому, что пальцы ног закрутились друг на друга.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Суставные проявления
By permission of the publisher. From Marder W, Lath V, Crofford L, Lowe L, McCune WJ: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
Возможны полиартралгии и слабовыраженный артрит. Могут формироваться сгибательные контрактуры суставов пальцев, запястий и локтевых суставов. Над суставами, влагалищами сухожилий и крупными суставными сумками может прослушиваться шум трения.
Желудочно-кишечные проявления
Нарушение функции пищевода является наиболее частой висцеральной патологией и встречается у большинства больных. Сначала развивается дисфагия (обычно загрудинная). Гастроэзофагеальный рефлюкс приводит к появлению изжоги и стриктур. Пищевод Барретта развивается у трети пациентов и предрасполагает к развитию осложнений (например, аденокарцинома). Нарушение перистальтики тонкой кишки приводит к чрезмерному развитию микрофлоры и, вследствие этого, – к мальабсорбции. Образующийся газ может проникать через поврежденную стенку кишечника и визуализироваться при рентгенологическом исследовании (пневматоз кишечника). Попадание кишечного содержимого в брюшную полость приводят к развитию перитонита. В толстой кишке характерно появление характерных псевдодивертикулов на широком основании. У больных с очаговой системной склеродерминй (CREST-синдромом) может развиться билиарный цирроз печени.
Сердечно-легочные проявления
Поражение легких обычно прогрессирует медленно, характеризуется значительной вариабельностью у разных пациентов и является основной причиной смерти. Часто наблюдаются фиброз и интерстициальные заболевания легких, которые могут приводить к нарушению газообмена, что приводит к развитию одышки при физической нагрузке и рестриктивных изменений с последующим развитием дыхательной недостаточности. Может также развиваться острый альвеолит, который, однако, хорошо отвечает на лечение. Дисфункция пищевода может приводить к развитию аспирационных пневмоний. Отмечаются также легочная гипертензия и сердечная недостаточность, значительно ухудшающие прогноз заболевания, выпотные перикардиты и плевриты. Может возникнуть экссудативный перикардит или плеврит. Часто наблюдаются сердечные аритмии.
Поражение почек
Тяжелое, часто внезапное начало поражения почек (склеродермический почечный криз) чаще всего может произойти в первые 4–5 лет течения у пациентов, у которых обычно имеется диффузная склеродермия и антитела к РНК-полимеразе III. Заболевание обычно манифестирует внезапной тяжелой артериальной гипертензией и тромботической микроангиопатической гемолитической анемией. Оно также может протекать без острой гипертензии или же при системной склеродермии без поражения кожи, поэтому для постановки диагноза необходима клиническая настроженность. Применение кортикостероидов является фактором риска развития склеродермического почечного криза.
Диагностика системной склеродермии
Клинические критерии
Тестирование на антитела
Системную склеродермию (ССД) следует предположить у пациентов с синдромом Рейно, типичными скелетно-мышечными или кожными проявлениями, дисфагией неизвестной этиологии, мальабсорбцией, фиброзом легких, легочной гипертензией, кардиомиопатией или нарушениями проводимости. Диагноз системной склеродермии без поражения кожи следует рассматривать у пациентов с необъяснимыми симптомами со стороны внутренних органов (например, легочная гипертензия). Диагноз системной склеродермии становится очевидным при комбинации таких классических проявлений заболевания, как синдром Рейно (с обнаружением аномальных капилляров ногтевого валика), дисфагия и индурация кожи. Однако у некоторых пациентов диагноз невозможно поставить клинически, а подтверждающие лабораторные тесты могут увеличить вероятность заболевания, но их отсутствие не исключает его.
Антинуклеарные антитела (АНА) присутствуют в ≥ 90% пациентов, часто с антинуклеолярным паттерном. Ревматоидный фактор выявляют у трети пациентов. В сыворотке крови значительной части больных с очаговой системной склеродермией обнаруживают антитела к центромерному белку (антицентромерные антитела), но этот признак не специфичен. Частота обнаружения антител к Scl-70 (топоизомеразе I) выше при генерализованной (диффузной) склеродермии, чем при очаговой системной склеродермии. РНК-полимераза III связана с генерализованной склеродермией, склеродермальным почечным кризом и раком. Антитела к U3 РНП (фибрилларину) также связаны с диффузным заболеванием. Наиболее рентабельным методом исследования на наличие антител является анализ на АНА, анти-Scl-70 и антицентромерные антитела в первую очередь; если результаты отрицательные, следует рассмотреть исследование на наличие других антител на основе клинических проявлений.
Чтобы помочь установить диагноз, клиницисты могут также обратиться к критериям классификации системной склеродермии в Американский колледж ревматологии (American College of Rheumatology)(ACR)/Европейскую Антиревматическую Лигу (European League Against Rheumatism (EULAR) classification criteria for systemic sclerosis).
Критерии системной склеродермии Американской коллегии ревматологии и Европейской лиги по борьбе с ревматизмом (ACR/EULAR) включают следующие:
Утолщение кожи на пальцах обеих рук
Поражения кончиков пальцев (например, язвы, точечные рубцы)
Телеангиэктазии
Аномальные капилляры ногтевого валика (например, расширенные кровеносные сосуды, закупоренные участки) при капилляроскопическом исследовании (например, при осмотре с помощью офтальмоскопа или препаровальной лупы)
Легочная артериальная гипертензия и/или интерстициальная легочная болезнь
Синдром Рейно
Аутоантитела, связанные с системной склеродермией (антицентромерные антитела, анти-Scl-70, анти-РНК-полимераза III)
Эти критерии взвешиваются, в некоторых случаях в соответствии с подкритериями, и их суммируют для получения оценки. Оценки выше определенного порога классифицируют как достоверную системную склеродермию.
В качестве части базового обследования для подтверждения поражения сердца и легких (интерстициальное заболевание легких и/или легочная гипертензия) и тяжести заболевания применяются исследование функции легких, КТ грудной клетки с высоким разрешением (в положениях лежа на спине и на животе, чтобы убедиться, что ранние изменения не связаны с ателектазом) и эхокардиография. Первоначальное обследование показано даже пациентам, которые не жалуются на одышку, кашель или непереносимость физических нагрузок. Впоследствии эхокардиография и исследование функции легких должны проводиться каждые 1–2 г.
Image courtesy of Sanjeev Patil, MD.
Image courtesy of Sanjeev Patil, MD.
Прогноз при системной склеродермии
Общая 10-летняя выживаемость составляет 92% при ограниченном системном склерозе и 65% при диффузном системном склерозе. Прогностические факторы ранней смертности включают в себя мужской пол, позднее выявление, диффузный характер заболевания, легочную артериальную гипертензию и почечный криз (1). Течение болезни зависит от вида заболевания (генерализованной или ограниченной) и спектра антител, но может быть непредсказуемым. У пациентов с диффузным заболеванием кожи, как правило, наблюдается более агрессивное клиническое течение болезни и в конечном итоге происходит развитие висцеральных осложнений (обычно в течение первых 3 - 5 лет), которые, если они являются серьезными, могут привести к смерти. Сердечная недостаточность может быть рефрактерной к проводимой терапии. Желудочковые экстрасистолии, даже бессимптомные, повышают риск внезапной смерти.
Пациенты с ограниченным системным склерозом (CREST-синдром) могут иметь заболевание, которое не прогрессирует в течение длительного периода; в конечном счете развиваются висцеральные изменения (например, легочная гипертензия, вызванная сосудистым поражением легких, специфическая форма билиарного цирроза), но течение болезни часто бывает доброкачественным.
Справочные материалы по прогнозу
1. Hao Y, Hudson M, Baron M, et al: Early mortality in a multinational systemic sclerosis inception cohort. Arthritis Rheumatol 69(5):1067–1077, 2017. doi: 10.1002/art.40027
Лечение кожных проявлений системной склеродермии
Проводят симптоматическое лечение и коррекцию функциональных нарушений
Ни один препарат не оказывает существенного влияния на течение системного склероза в целом, но разработаны принципы медикаментозного лечения отдельных вариантов поражения органов и систем организма. Кортикостероиды могут быть эффективны при миозите и смешанном заболевании соединительной ткани; однако они могут предрасполагать к почечному кризису и поэтому должны применяться строго при необходимости.
При интерстициальном заболевании легких могут помочь различные иммуносупрессанты, включая азатиоприн, микофенолата мофетил и циклофосфамид. Микофенолата мофетил эффективен при лечении интерстициальных заболеваний легких, ассоциированных со склеродермией (1), и считается стандартом лечения.
Недавно было показано, что блокатор анти-ИЛ-6 тоцилизумаб (162 мг подкожно 1 раз в две недели, если вес < 100 кг, и 162 мг подкожно 1 раз в неделю, если вес > 100 кг) сохраняет функцию легких при интерстициальном поражении легких, ассоциированном со склеродермией, и становится альтернативой микофенолата мофетилу (2).
Было показано, что антифиброзный препарат нинтеданиб (150 мг перорально каждые 12 часов) замедляет скорость снижения функции легких при интерстициальном поражении легких, ассоциированном со склеродермией, и может быть добавлен к иммуносупрессивной терапии у пациентов с прогрессирующим, несмотря на адекватное иммуносупрессивное лечение, заболеванием (3).
При легочной гипертензии используются эпопростенол (простациклин) и бозентан. Есть сообщения об опыте успешной трансплантации легкого.
Блокаторы кальциевых каналов, такие как пероральный нифедипин пролонгированного действия (например, 30–120 мг в день) эффективны при синдроме Рейно, но могут усиливать желудочный рефлюкс. Другими альтернативными препаратами для лечения тяжелой формы синдрома Рейно являются бозентан, силденафил, тадалафил и варденафил. Пациенты должны одеваться тепло, носить перчатки и держать голову в тепле. При тяжелой ишемии пальцев рук назначают внутривенные инфузии простагландина Е1 (алпростадила), эпопростенола или симпатоблокаторов.
Проявления рефлюкс-эзофагита облегчаются при частом дробном питании, назначении высоких доз ингибиторов протонной помпы, пациенты должны спать с приподнятым изголовьем и не лежать на спине на протяжении 3 часов после последнего приема пищи. При развитии стриктур пищевода необходима их периодическая дилатация; при выраженном гастроэзофагальном рефлюксе может потребоваться хирургическое лечение – гастропластики. Пероральный ципрофлоксацин 500 мг 2 раза в день или комбинация метронидазола (500 мг 3 раза в день) и триметоприма/сульфаметоксазола двойной силы (1 таблетка 2 раза в день) в течение 7–10 дней или другой антибиотик широкого спектра действия могут подавлять избыточный рост кишечная флора и может облегчить симптомы избыточного бактериального роста тонкой кишки, такие как вздутие живота, метеоризм и диарея.
Физиотерапия полезна для сохранения силы мышц, но не предотвращает развития суставных контрактур.
Никакой вид лечения не имеет явного преимущества при лечении кальциноза. Тем не менее можно использовать тиосульфат натрия, введенный в очаг поражения, а также хирургическое иссечение крупных поражений, которые влияют на функцию сустава или являются косметически неприятными для пациента.
При развитии острого почечного криза, что является неотложным состоянием, необходимо назначение адекватной терапии ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента, которая может значительно повысить показатель выживаемости больных. Смертность при почечном кризе остается высокой, однако при правильном лечении это состояние обратимо. Может быть необходим диализ, временно или длительно. Трансплантация почки является возможным вариантом лечения у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.
Недавние доказательства показали, что аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при ранней генерализованной системной склеродермии увеличивает выживаемость после первого года больше, чем в/в циклофосфамид; однако смертность в течение первого года была выше. В будущем это может стать вариантом для определенных пациентов (4).
Справочные материалы по лечению
1. Tashkin DP, Roth MD, Clements PJ, et al: Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease (SLS II): A randomised controlled, double-blind, parallel group trial. Lancet Respir Med 4(9):708–719, 2016. doi: 10.1016/S2213-2600(16)30152-7
2. Roofeh D, Lin CJF, Goldin J, et al. Tocilizumab prevents progression of early systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. Arthritis Rheumatol 73(7):1301-1310, 2021. doi:10.1002/art.41668
3. Distler O, Highland KB, Gahlemann M, et al: Nintedanib for systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. N Engl J Med 380(26):2518-2528, 2019. doi:10.1056/NEJMoa1903076
4. van Laar JM, Farge D, Sont JK, et al: Autologous hematopoietic stem cell transplantation vs intravenous pulse cyclophosphamide in diffuse cutaneous systemic sclerosis: A randomized clinical trial. JAMA 311(24):2490–2498, 2014. doi: 10.1001/jama.2014.6368
Основные положения
Ключевые изменения при системной склеродермии включают поражение кожи, суставов и пищевода, а также синдром Рейно, но в угрожающих для жизни случаях могут поражаться такие органы, как легкие, сердце или почки.
Болезнь следует заподозрить у пациентов с синдромом Рейно, типичными скелетно-мышечными или кожными проявлениями, дисфагией неясной этиологии, мальабсорбцией, интерстициальным заболеванием легких, легочной гипертензией, кардиомиопатией, а также нарушениями проводимости.
Тест на анличие АНА-антител, антитела к Scl-70 (топоизомераза 1) и антицентромерные антитела.
Поскольку не существует четкой симптом-модифицирующей терапии, лечение в основном направлено на устранение симптомов со стороны пораженных органов.
