Биодоступность характеризует, в каком объеме и с какой скоростью активное вещество (исходный лекарственный препарат или его метаболит) попадает в системный кровоток, достигая тем самым места действия.
Биодоступность лекарственного средства во многом определяется свойствами лекарственной формы, которые частично зависят от ее состава и способа изготовления. Различия в биодоступности лекарственных форм могут иметь клиническое значение; таким образом, необходимо знать, являются ли они эквивалентными.
Химическая эквивалентность означает, что лекарственные формы содержат в одинаковом количестве одни и те же активные компоненты и соответствуют текущим утвержденным стандартам; однако вспомогательные вещества в лекарственном средстве могут отличаться. Биоэквивалентность указывает, что в случае, если сравниваемые лекарственные формы назначаются одному и тому же пациенту в одинаковой дозировке, будут достигнуты равные концентрации лекарственного вещества в плазме крови и тканях. Терапевтическая эквивалентность свидетельствует о том, что если готовые лекарственные формы назначаются в одинаковой дозировке одному и тому же пациенту, то они имеют сопоставимое терапевтическое и побочное действие.
Предполагается, что биоэквивалентные лекарственные формы являются терапевтически эквивалентными. Терапевтическая неэквивалентность (например, большая частота побочных эффектов, меньшая эффективность) обычно обнаруживается во время длительного лечения, когда пациентам, чье состояние стабилизировалось в результате приема одного лекарственного средства, был назначен неэквивалентный заменитель.
Иногда достижение терапевтической эквивалентности возможно, несмотря на различия в биодоступности. Например, терапевтический индекс (соотношение минимальной токсической и средней эффективной концентраций) бензилпенициллина настолько высок, что на эффективность и безопасность обычно не влияют небольшие различия концентрации препарата в плазме крови, вызванные различиями в биодоступности лекарственной формы. Напротив, для препаратов с относительно низким терапевтическим индексом различия биодоступности могут вызвать существенную терапевтическую неэквивалентность.
(См. также Обзор фармакокинетики (Overview of Pharmacokinetics)).
Причины низкой биодоступности
Лекарственные средства, назначаемые внутрь, должны пройти через стенку кишечника, а затем по системе воротной вены попасть в печень; в обоих случаях лекарственный препарат подвержен эффекту первого прохождения (метаболизму до попадания в системный кровоток). Таким образом, многие лекарственные вещества могут быть метаболизированы еще до того, как будет достигнута их адекватная концентрация в плазме крови. Низкая биодоступность наиболее характерна для пероральных лекарственных форм малорастворимых в воде и медленно всасывающихся препаратов.
Недостаточное время для всасывания в желудочно-кишечном тракте– распространенная причина низкой биодоступности. Если растворение препарата затруднено или он не способен пройти через эпителиальную мембрану (например, вследствие высокой степени ионизации либо полярности), времени его пребывания в месте всасывания может быть недостаточно. В таких случаях биодоступность может быть как высоковариабельной, так и низкой.
Возраст, пол, физическая активность, генотип, стресс, различные нарушения (например, ахлоргидрия, синдром мальабсорбции) или перенесенные операции на ЖКТ также могут повлиять на биодоступность.
Химические реакции, уменьшающие абсорбцию, снижают и биодоступность препарата. К таким реакциям относятся образование комплексов (например, тетрациклина и поливалентных ионов металлов), гидролиз при участии соляной кислоты желудка или пищеварительных ферментов (например, бензилпенициллина или хлорамфеникола пальмитата), конъюгация в стенке кишечника (например, сульфоконъюгация изопротеренола), адсорбция другими препаратами (например, дигоксина колестирамином) и метаболизм микрофлорой кишечника.
Оценка биодоступности
Биодоступность обычно оценивается путем определения площади под графиком зависимости концентрации препарата в плазме крови от времени (AUC—см. рисунок Типичная зависимость концентрации в плазме от времени после однократного приема...). Данный параметр является наиболее достоверной мерой биодоступности. Эта величина прямо пропорциональна общему количеству неизмененного лекарственного средства, попавшему в системный кровоток. Готовые лекарственные формы могут рассматриваться как биоэквивалентные по степени и скорости всасывания, если их АUС совпадают.
Фармакокинетическая кривая гипотетического препарата после однократного перорального приема
Концентрация лекарственного препарат в плазме крови возрастает с увеличением степени абсорбции; максимальные значения показателя достигаются, когда скорость элиминации соответствует скорости абсорбции. Определение биодоступности, основанное на оценке максимальной концентрации в плазме крови, может быть ошибочным, поскольку выведение лекарственного средства начинается сразу, как только оно попадает в кровоток. Время достижения максимальной концентрации – наиболее широко используемый показатель скорости абсорбции: чем медленнее абсорбция, тем позже регистрируется пик концентрации.
Биодоступность препаратов, выводимых в неизмененном виде с мочой, можно оценить путем измерения общего количества лекарственного вещества, экскретируемого после однократного введения. В идеале моча собирается на протяжении 7–10 периодов полувыведения для оценки полной элиминации лекарственного препарата. После многократного приема и достижения равновесного состояния биодоступность можно оценивать путем измерения количества неизмененного лекарственного вещества, обнаруживаемого в моче за 24-часовой период.
