Онкологические заболевания молочной железы – это чаще всего эпителиальные опухоли, поражающие протоки или дольки. У большинства пациенток имеется бессимптомное объёмное образование, которое обнаруживается при осмотре или скрининговой маммографии. Диагноз ставится на основании результатов биопсии. Лечение обычно включает хирургическое иссечение (часто с лучевой терапией) и опционально – адъювантную химиотерапию и/или эндокринную терапию.
В США рак молочной железы является наиболее распространенным видом рака у женщин, за исключением рака кожи (1). Рак молочной железы является второй по значимости причиной смерти от рака (наиболее распространенным является рак легкого) в общей женской популяции, но является основной причиной смерти от рака у чернокожих женщин. Чернокожие женщины умирают от рака молочной железы чаще, чем представительницы любой другой расы или этнической группы; у женщин азиатского происхождения и островитянок Тихого океана самый низкий уровень смертности от рака молочной железы.
По оценкам, в 2023 году среди женщин в США будет
297 790 новых случаев инвазивного рака молочной железы
55 720 новых случаев рака молочной железы in situ
43 700 смертей вследствие рака молочной железы
По оценкам, в 2023 году у мужчин в Соединенных Штатах ожидается 2800 новых случаев инвазивного рака груди и 530 смертей от него (2). Проявления, диагностика и лечение одинаковы у мужчин и женщин, хотя у мужчин заболевание, как правило, проявляется на более поздней стадии.
Общие справочные материалы
1. American Cancer Society: Key Statistics for Breast Cancer. По состоянию на 4 мая 2023 года.
2. American Cancer Society: Key Statistics for Breast Cancer in Men. По состоянию на 4 мая 2023 года.
Факторы риска развития рака молочной железы
Для женщин в Соединенных Штатах совокупный риск развития рака молочной железы в течение жизни составляет около 13% (т.е. 1 из 8 [1]). Риск возникновения заболевания усиливается после достижения возраста 60 лет (см. таблицу Риск постановки диагноза инвазивного рака молочной железы). Риск смерти от рака молочной железы составляет около 10% в течении 5 лет после постановки диагноза (2).
Риск постановки диагноза инвазивного рака молочной железы
Возраст (лет) | Риск возникновения в течение 10 лет (%) | Риск возникновения в течение 20 лет (%) | Риск возникновения в течение 30 лет (%) | Пожизненный риск (%) | Пожизненный риск смерти от инвазивного рака молочной железы (%) |
|---|---|---|---|---|---|
30 | 0,5 | 2,0 | 4,3 | 13,0 | 2,6 |
40 | 1,6 | 3,9 | 7,1 | 12,7 | 2,6 |
50 | 2,4 | 5,7 | 9,1 | 11,5 | 2,5 |
60 | 3,5 | 7,2 | 9,2 | 9,7 | 2,3 |
70 | 4,1 | 6,4 | — | 7,0 | 1,9 |
80 | 3,0 | — | — | 3,8 | 1,5 |
Data from 2015–19. Based on seer.cancer.gov. По состоянию на 17 апреля 2023 года. | |||||
Факторы, влияющие на риск развития рака молочной железы:
Возраст: заболеваемость наиболее высока среди женщин в возрасте от 65 до 74 лет. Медианный возраст на момент постановки диагноза составляет 63 лет (1).
Расовая и этническая принадлежность: средний возраст постановки диагноза несколько ниже у чернокожих женщин (60 лет) по сравнению с белыми женщинами (63 года) (1). Чернокожие женщины имеют самый высокий уровень смертности от рака молочной железы по сравнению с другими расами или этническими группами; это может быть отчасти потому, что у них наблюдается более высокий процент тройного отрицательного рака молочной железы (отрицательного по рецепторам эстрогена и прогестерона и онкогену рецептора эпидермального фактора роста человека [HER2]), который имеет худший прогноз, чем другие типы рака. У белых, азиатских женщин и женщин с островов Тихого океана локализованный рак молочной железы диагностируется чаще, чем у чернокожих, латиноамериканских женщин, женщин из числа американских индейцев и коренных жителей Аляски.
Семейный анамнез: наличие родственников 1-ой степени родства (мать, сестра, дочь) с раком молочной железы повышает риск рака в 2 раза, но наличие рака у более отдаленных родственников незначительно влияет на риск развития этого заболевания (3). Если у ≥ 2 ближайших родственников 1-ой линии имеется рак груди, риск заболевания может увеличиться в 3–4 раз.
Мутации гена рака молочной железы: около 5–10% женщин с раком молочной железы являются носителями мутации в одном из двух известных генов рака молочной железы – BRCA1 или BRCA2. Риск развития рака молочной железы к 80 годам составляет около 72% при мутации BRCA1 и около 69% при мутации BRCA2. Женщины с мутацией гена BRCA1 также имеют риск развития рака яичников приблизительно в 44% случаев; риск среди женщин с мутацией гена BRCA2 составляет около 17% (4, 5). У мужчин-носителей мутации гена BRCA2 риск развития рака молочной железы в течение жизни составляет 1–2%. Мутации более распространены среди людей с еврейским происхождением из группы ашкенази. Женщинам с мутацией гена BRCA1 или BRCA2 требуются более тщательное наблюдение или профилактические меры, такие как скрининг с помощью как маммографии, так и МРТ, прием тамоксифена или проведение мастэктомии с целью снижения риска заболевания.
Личный анамнез рака молочной железы: наличие in situ или инвазивного рака молочной железы увеличивает риск. Риск развития контралатерального рака молочной железы после мастэктомии – приблизительно 0,4% в каждый год наблюдения (6).
Лобулярная карцинома in situ (ЛКИС): Наличие ЛКИС повышает риск развития инвазивной карциномы примерно в 7–12 раз для каждой молочной железы (7); инвазивная карцинома развивается примерно у 1–2% пациентов с ЛКИС ежегодно.
Гинекологический анамнез: раннее менархе или поздняя менопауза увеличивают риск. Риск увеличивается с увеличением возраста первой беременности (3).
Доброкачественные опухоли молочных желез: наличие в анамнезе очага поражения, который требовал проведения биопсии, ассоциировано с небольшим повышением риска. Женщины с множественными опухолевыми образованиями молочной железы, у которых по результатам гистологического исследования не подтверждено наличие факторов высокого риска, не относятся к группе высокого риска. К доброкачественным образованиям, которые ассоциированы с небольшим увеличением риска развития инвазивного рака молочной железы, относятся сложная фиброаденома, умеренная или выраженная гиперплазия (без атипии), склерозирующий аденоз или папиллома. Риск развития рака молочной железы в 3–5 раз выше среднего у пациенток с атипичной протоковой или дольковой гиперплазией (8).
Плотная ткань молочной железы: наличие плотной ткани молочной железы при скрининговой маммографии связано с повышением риском развития рака молочной железы в 1,2–2,1 раза (9).
Использование пероральных контрацептивов: результаты исследований варьируются в зависимости от использования пероральных контрацептивов и риска рака молочной железы. Некоторые исследования выявили небольшой повышенный риск у тех, кто их применяет или недавно применял (10).
Гормональная терапия: в рандомизированном исследовании Инициативы по охране здоровья женщин гормональная терапия в период менопаузы (эстроген плюс прогестин) несколько увеличила риск только после 3 лет использования (11). После 5 лет применения риск увеличивается примерно на 3 случая на 1000 женщин на каждый год применения (повышение относительного риска составляет около 24%). Применение одного лишь чистого эстрогена, по-видимому, не увеличивает риск рака молочной железы. Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (например, ралоксифен) уменьшают риск развития рака молочной железы.
Лучевая терапия: воздействие лучевой терапии на грудную клетку в возрасте до 45 лет повышает риск, причем наибольшее увеличение риска наблюдается у лиц, подвергшихся облучению в возрасте от 10 до 14 лет (12). Применение лучевой терапии с большим полем покрытия при лимфоме Ходжкина увеличивает риск развития рака молочной железы в 4 раза в следующие 20–30 лет.
Питание: особенности питания также могут способствовать развитию, росту или прогнозу рака молочной железы, но окончательно подтвержденных данных о влиянии различных вариантов питания (например, богатого жирами) на вероятность развития рака недостаточно.
Ожирение: у женщин, находящихся в постменопаузе и страдающих ожирением, повышен риск развития рака молочной железы; исследования показывают, что риск увеличивается на 10% на каждые дополнительные 5 единиц индекса массы тела (ИМТ) выше нормального ИМТ (13).
Курение и алкоголь: курение и употребление алкоголя, по-видимому, связаны с увеличением риска развития рака молочной железы; увеличение риска при употреблении алкоголя является дозозависимым (14, 15).
Инструмент оценки риска рака молочной железы (Breast Cancer Risk Assessment Tool [BCRAT]), или модель Гейл, может использоваться для расчета 5-летнего и пожизненного риска развития рака молочной железы.
Справочные материалы по факторам риска
1. American Cancer Society: Key Statistics for Breast Cancer. По состоянию на 4 мая 2023 года.
2. American Cancer Society: Survival Rates for Breast Cancer. По состоянию на 29 марта 2023 года.
3. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer: Familial breast cancer: collaborative reanalysis of individual data from 52 epidemiological studies including 58,209 women with breast cancer and 101,986 women without the disease. Lancet 358(9291):1389-1399, 2001. doi:10.1016/S0140-6736(01)06524-2
4. Kuchenbaecker KB, Hopper JL, Barnes DR, et al: Risks of breast, ovarian, and contralateral breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. JAMA 317 (23):2402–2416, 2017. doi: 10.1001/jama.2017.7112
5. Breast Cancer Association Consortium; Dorling L, Carvalho S, Allen J, et al: Breast cancer risk genes — Association analysis in more than 113,000 women. N Engl J Med 4;384 (5):428–439, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa1913948
6. Giannakeas V, Lim DW, Narod SA: The risk of contralateral breast cancer: a SEER-based analysis. Br J Cancer 125(4):601-610, 2021. doi:10.1038/s41416-021-01417-7
7. American Cancer Society (ACOG): Lobular Carcinoma in Situ (LCIS). По состоянию на 4 мая 2023 года.
8. Collins LC, Baer HJ, Tamimi RM, et al: Magnitude and laterality of breast cancer risk according to histologic type of atypical hyperplasia: results from the Nurses' Health Study. Cancer 109(2):180-187, 2007. doi:10.1002/cncr.22408
9. American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG): Committee opinion no. 625: Management of women with dense breasts diagnosed by mammography. Obstet Gynecol 125 (3):750–751, 2015. Reaffirmed 2020. doi: 10.1097/01.AOG.0000461763.77781.79 Accessed May 4, 2023.
10. American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) : Hormonal contraception and risk of breast cancer: Practice advisory. Published 2018, reaffirmed 2022. По состоянию на 4 мая 2023 года.
11. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al.: Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: Principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 288 (3):321–333, 2002. doi:10.1001/jama.288.3.321
12. John EM, Kelsey JL: Radiation and other environmental exposures and breast cancer. Epidemiol Rev 15(1):157-162, 1993. doi:10.1093/oxfordjournals.epirev.a036099
13. Lauby-Secretan B, Scoccianti C, Loomis D, et al: Body Fatness and Cancer--Viewpoint of the IARC Working Group. N Engl J Med 375(8):794-798, 2016. doi:10.1056/NEJMsr1606602
14. Gram IT, Park SY, Kolonel LN, et al: Smoking and Risk of Breast Cancer in a Racially/Ethnically Diverse Population of Mainly Women Who Do Not Drink Alcohol: The MEC Study. Am J Epidemiol 182(11):917-925, 2015. doi:10.1093/aje/kwv092
15. Zhang SM, Lee IM, Manson JE, et al: Alcohol consumption and breast cancer risk in the Women's Health Study. Am J Epidemiol 165(6):667-676, 2007. doi:10.1093/aje/kwk054
Патоморфология рака молочной железы
Большинство случаев рака молочной железы являются эпителиальными опухолями (карциномами), которые развиваются из клеток, выстилающих протоки или дольки; неэпителиальные раки поддерживающей стромы (например, ангиосаркома, первичные стромальные саркомы, филлоидная опухоль) встречаются реже.
Gwen Shockey/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Gwen Shockey/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Эпителиальный рак подразделяют на карциному in situ (преинвазивный рак) и инвазивный рак.
Преинвазивный рак – это пролиферация раковых клеток в протоках или дольках без внедрения в ткань стромы. Существует 2 типа:
Неинвазивный протоковый рак (НИПР): НИПР относится к неопластическим эпителиальным поражениям, которые ограничены протоками молочной железы; поражения могут иметь различную гистологию и злокачественный потенциал. Он обычно обнаруживается только при маммографии. Этот тип опухоли может поражать малую или обширную зону молочной железы; если в заболевание вовлечена обширная зона, со временем могут развиться микроскопические инвазивные очаги. НИПР составляет приблизительно 20% случаев рака молочной железы (1). Два рандомизированных исследования НИПР, в которых сравнивалось добавление облучения и тамоксифена к локальному иссечению, показали низкий риск смерти от НИПР, независимо от выбранного варианта лечения (2).
Дольковая карцинома in situ (LCIS, лобулярная неоплазия): лобулярная неоплазия часто мультифокальная и двусторонняя приблизительно в 20–60% случаев (3). Существует 2 ее типа: классическая и плеоморфная (клетки больше и более атипичны). Классическая лобулярная неоплазия не считается злокачественной, но увеличивает риск развития инвазивной карциномы обеих молочных желез. Наличие этого непальпируемого поражения, как правило, подозревается на основании обнаружения кальцификаций или объемных образований на маммографии или УЗИ, диагноз подтверждают с помощью биопсии. Плеоморфная лобулярная карцинома ведет себя как протоковая карцинома in situ; ее следует удалять вплоть до здоровой ткани.
Болезнь Педжета соска (не следует путать с другим нарушением метаболизма костной ткани, также называемым болезнью Педжета) - это форма протоковой карциномы in situ, которая распространяется в кожу над соском и ареолу, проявляясь поражением кожи (например, экзематозным или псориатическим поражением). Характерные злокачественные клетки, называемые клетками Педжета, присутствуют в эпидермисе. У женщин с болезнью Педжета соска часто присутствует первичный инвазивный или in situ рак.
Инвазивный рак преимущественно является аденокарциномой. Примерно 75% представляют собой инфильтрирующий протоковый гистологический вариант и 10% оставшихся случаев – инфильтрирующий дольковый (4).
Эпителиальный рак может экспрессировать рецепторы гормонов (стромальные опухоли не экспрессируют рецепторы гормонов, например, филлодные опухоли). Примерно 80% постменопаузальных и 20% пременопаузальных пациенток, страдающих раком молочной железы, имеют эстроген рецептор-позитивные (ЭР+) опухоли (5); около 70% всех раковых опухолей молочной железы являются прогестерон рецептор-позитивными (6). Другой клеточный рецептор – это рецептор человеческого эпидермального фактора роста 2 (HER2, другое название HER2/neu или ErbB2); его наличие коррелирует с более негативным прогнозом на любой стадии развития рака. Примерно у 15% пациентов с раком молочной железы наблюдается сверхэкспрессия рецепторов HER2 (7). Большинство случаев рака молочной железы являются гормон-рецептор-положительными и HER2-отрицательными (приблизительно 70%); 12% являются тройными отрицательными (гормон-рецептор-отрицательными и HER2-отрицательными) (7, 8).
К редким гистологическим типам, которые обычно связаны с благоприятным прогнозом, относятся медуллярная, слизистая, криброзная и тубулярная карциномы (4). Слизистый рак молочной железы имеет тенденцию развиваться у женщин пожилого возраста и характеризуется медленным ростом.
"Creative Commons Patient with inflammatory breast cancer" by Epidemiology and surgical management of breast cancer in gynecological department of Douala General Hospital (Scientific Figure on ResearchGate) is licensed under Creative Commons 2.0. Доступно по адресу: https://www.researchgate.net/figure/Patient-with-inflammatory-breast-cancer_fig2_234162338 [по состоянию на 3 октября 2019 г.].
Редкие виды, которые обычно имеют плохой прогноз, включают метапластический и воспалительный рак молочной железы. Отечно-инфильтративный рак молочной железы – быстроразвивающийся и особенно агрессивный вид рака, часто приводящий к смертельному исходу. Раковые клетки блокируют лимфатические сосуды в коже молочной железы; в результате этого молочная железа воспаляется, а кожа уплотняется, напоминая апельсиновую кожуру (peau d’orange). Обычно отечно-инфильтративный рак молочной железы метастазирует в лимфатические узлы подмышечной впадины. Лимфоузлы при пальпации ощущаются как твердые уплотнения. Однако в молочной железе объемные образования сами по себе часто могут не ощущаться, поскольку этот вид рака распространяется по всей груди.
DR M.A. ANSARY/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Справочные материалы
1. Giaquinto AN, Sung H, Miller KD, et al: Breast Cancer Statistics, 2022. CA Cancer J Clin 72(6):524-541, 2022. doi:10.3322/caac.21754
2. Wapnir IL, Dignam JJ, Fisher B, et al: Long-term outcomes of invasive ipsilateral breast tumor recurrences after lumpectomy in NSABP B-17 and B-24 randomized clinical trials for DCIS. J Natl Cancer Inst 103(6):478-488, 2011. doi:10.1093/jnci/djr027
3. Wen HY, Brogi E: Lobular Carcinoma In Situ. Surg Pathol Clin 11(1):123-145, 2018. doi:10.1016/j.path.2017.09.009
4. American Cancer Society: Breast Cancer Facts & Figures. По состоянию на 4 мая 2023 г.
5. Anderson WF, Chatterjee N, Ershler WB, et al: Estrogen receptor breast cancer phenotypes in the Surveillance, Epidemiology, and End Results database. Breast Cancer Res Treat. 2002;76(1):27-36. doi:10.1023/a:1020299707510
6. Li Y, Yang D, Yin X, et al: Clinicopathological Characteristics and Breast Cancer-Specific Survival of Patients With Single Hormone Receptor-Positive Breast Cancer. JAMA Netw Open 3(1):e1918160, 2020. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.18160
7. Howlader N, Altekruse SF, Li CI, et al: US incidence of breast cancer subtypes defined by joint hormone receptor and HER2 status. J Natl Cancer Inst 106(5):dju055, 2014. Published 2014 Apr 28. doi:10.1093/jnci/dju055
8. National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program : Cancer Stat Facts: Female Breast Cancer Subtypes. По состоянию на 4 мая 2023 г.
Патофизиология рака молочной железы
Рак молочной железы начинается локально и распространяется через регионарные лимфатические узлы и/или кровоток. Метастатический рак молочной железы может поразить практически любой орган; наиболее часто поражаются легкие, печень, костная система, мозг и кожа. Большинство метастазов кожи развиваются в области хирургического вмешательства на молочных железах; метастазы, поражающие кожу головы не распространены.
Gwen Shockey/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Некоторые виды рака молочной железы могут рецидивировать раньше, чем другие; рецидив часто можно предсказать на основании опухолевых маркеров. Например, метастатический рак молочной железы может возникнуть в течение 3 лет после первичной постановки диагноза и лечения у пациентов с отрицательными опухолевыми маркерами или > 10 лет у пациентов эстроген-рецептор-положительной опухолью.
Гормональные рецепторы
Рецепторы эстрогена и прогестерона являются ядерными рецепторами гормонов, которые способствуют репликации ДНК и делению клеток, когда соответствующие гормоны связываются с ними. Таким образом, препараты, блокирующие эти рецепторы, эффективны при лечении и профилактике опухолей, ассоциированных с этими рецепторами.
Для опухолей, в которых наблюдается сверхэкспрессия рецепторов HER2, препараты, блокирующие эти рецепторы, являются частью стандартного лечения. Сверхэкспрессирующие опухоли HER2 хорошо реагируют на эти препараты, поскольку HER2 является существенным фактором прогрессирования раковых клеток.
Гены рака молочной железы
Генные мутации BRCA1 и BRCA2 увеличивают риск развития рака молочной железы до 70% (1). Профилактическая двусторонняя мастэктомия снижает риск развития рака молочной железы на 90% и должна быть предложена женщинам с мутацией BRCA. Другие генетические мутации, повышающие риск развития рака молочной железы включают мутации в генах CHEK2, PALB2, ATM, RAD51C, RAD51D, BARD1 и TP53, которые обычно включены в панель генетического тестирования (2).
Справочные материалы по патофизиологии
1. Kuchenbaecker KB, Hopper JL, Barnes DR, et al: Risks of breast, ovarian, and contralateral breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. JAMA 317 (23):2402–2416, 2017. doi: 10.1001/jama.2017.7112
2. Breast Cancer Association Consortium; Dorling L, Carvalho S, Allen J, et al: Breast cancer risk genes — Association analysis in more than 113,000 women. N Engl J Med 4;384 (5):428–439, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa1913948
Симптомы и признаки рака молочной железы
Многие случаи рака молочной железы обнаруживаются как объемные образования самим пациентом, или во время рутинного объективного обследования или маммографии. В редких случаях встречаются проявления в виде набухания всей молочной железы или неопределенного уплотнения в ней. Может наблюдаться боль в груди, но почти никогда она не является единственным симптомом рака молочной железы.
У некоторых пациентов с раком молочной железы присутствуют признаки метастатической болезни (например, патологический перелом, боль в животе, желтуха, одышка).
Типичными признаками, обнаруженными во время физикального обследования, являлись асимметрия или доминирующее образование —это образование заметно отличалось от окружающей ткани молочной железы. Диффузные фиброзные изменения в квадрантах молочной железы, как правило, в верхнем наружном квадранте, характерны для доброкачественных изменений; более твердое уплотнение только в одной груди может быть признаком рака.
Некоторые типы рака молочной железы проявляются видимыми изменениями кожи:
Рак Педжета (рак соска молочной железы) ассоциируется с первичной карциномой in situ или инвазивной карциномой и проявляется изменениями кожи, включая эритему, образование корочки, шелушение и выделения из сосков; обычно эти изменения кажутся доброкачественными, поэтому пациенты игнорируют их, откладывая диагностику на год или более. Около 50% пациентов с болезнью Педжета на момент обследования имеют пальпируемые новообразования.
Отечно-инфильтративный рак молочной железы проявляется в виде эритемы и увеличения груди, при этом опухолевое образование часто отсутствует; кожа может изменить окраску или выглядеть утолщенной, напоминая апельсиновую корку (симптом лимонной корочки). Выделения из соска являются типичными.
Раковые заболевания молочной железы на более поздних стадиях характеризуются одним или несколькими из следующих результатов обследования:
Фиксация опухоли к стенке грудной клетки или к вышерасположенной коже.
Сопутствующие узелки или язвы на коже
Фиксированные или спаянные подмышечные лимфатические узлы указывают на распространение опухоли, как и надключичная и подключичная лимфаденопатия.
MID ESSEX HOSPITAL SERVICES NHS TRUST/SCIENCE PHOTO LIBRARY
MID ESSEX HOSPITAL SERVICES NHS TRUST/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Диагностика рака молочной железы
Первоначальное выявление с помощью маммографии и/или других методов визуализации (томосинтез молочной железы, УЗИ, МРТ) или клинического обследования молочной железы
Биопсия, включая анализ на рецепторы эстрогена и прогестерона и белок HER2
Симптомы, клиническое обследование молочных желез или результаты визуализирующих тестов могут потребовать диагностической оценки рака молочной железы.
Пациенты с симптоматикой со стороны молочных желез (например, боль, выделения из соска) или пальпируемым новообразованием в молочной железе, либо другими отклонениями при клиническом обследовании молочных желез, как правило, первоначально оцениваются с помощью УЗИ молочных желез. Если результаты ультразвукового исследования не соответствуют норме или являются неопределенными, выполняют маммография. Если результаты визуализации предполагают рак, проводится биопсия.
Даже если результаты визуализационных исследований отрицательны, биопсия должна быть проведена в случаях, если пальпируемое образование в молочной железе или другие физикальные данные указывают на наличие рака. Если на основании данных объективного обследования подозревают прогрессирующий рак, перед визуализацией часто выполняется биопсия. Однако выполнение двусторонней маммограммы перед биопсией может помочь в выявлении других участков, где нужно взять биопсию, а также помочь в определении стратегии лечения.
Для пациенток с аномальной скрининговой маммограммой проводится биопсия под контролем визуализации. При аномальной МРТ молочной железы обычно проводится ультразвуковое исследование для определения необходимости проведения биопсии под контролем ультразвука или МРТ.
Здравый смысл и предостережения
|
Биопсия
Чрескожная толстоигольная биопсия более предпочтительна, чем хирургическая биопсия. Для направления толстоигольной биопсии может использоваться визуализация или пальпация (вручную). Обычно для улучшения точности используют стереотаксическую биопсию (пункционную биопсию под контролем маммографии, проведенной в 2 плоскостях и проанализированной с помощью компьютера для получения трехмерного изображения) или биопсию под контролем УЗИ. В месте взятия биоптата оставляют маркеры, чтобы их можно было идентифицировать с помощью маммографии.
Если проведение толстоигольной биопсии не представляется возможным (например, при поражении задних отделов молочной железы), может использоваться хирургическая биопсия; введение проводника или маленького кусочка металлической проволоки осуществляется с применением визуализации с целью определения места взятия биоптата.
Участки кожи с биопсийным материалом также должны быть исследованы, потому что это позволит выявить раковые клетки в кожном лимфатическом сосуде.
Иссеченный образец необходимо исследовать методом рентгеноскопии; ее результаты должны сравниваться с маммографией перед проведением биопсии, с целью определить полноту удаления очагов поражений. Если исходный очаг содержал микрокальцификаты, маммографию повторяют, когда боли в груди прекращаются, обычно через 6–12 недель. после биопсии, чтобы проверить на остаточные микрокальцификаты. Если планируется лучевая терапия, до ее начала должна быть повторена маммография.
Обследование после диагностики рака
После установки диагноза рак проводится мультидисциплинарная оценка для определения дальнейших методов исследования и лечения. Основная многопрофильная бригада, как правило, включает онколога-маммолога-хирурга, специалиста по терапевтической онкологии и онколога-радиолога.
Биоптат следует исследовать на наличие эстрогеновых и прогестероновых рецепторов и белка HER2.
Генетические тесты
Национальная комплексная онкологическая сеть (NCCN) рекомендует пациентам с имеющимся или бывшим в анамнезе раком молочной железы проведение скрининга на наследственные генные мутации, которые предрасполагают к раку молочной железы, если они отвечают любому из следующих критериев (1):
Рак молочной железы, диагностированный в возрасте ≤ 50 лет
Показания к лечению для помощи в принятии решений об использовании ингибиторов ПАРП (при метастатическом раке) или олапариба (при опухолях с высоким риском, HER2-отрицательных)
Тройной негативный рак молочной железы (в опухоли не содержатся рецепторы эстрогена или прогестерона или не наблюдается гиперэкспрессия белка HER2)
Первично-множественные опухоли молочной железы (синхронные или метахронные)
Лобулярный рак молочной железы плюс диффузный рак желудка в личном или семейном анамнезе
Рак груди у мужчин
Евреи из группы ашкенази
Семейный анамнез (т.е. родственники первой, второй и третьей степени родства по одной и той же стороне семьи), страдающих раком молочной железы в возрасте ≤ 50 лет, раком молочной железы у мужчин, раком яичников, раком поджелудочной железы или раком предстательной железы высокого риска или с метастазами
Семейный анамнез с ≥ 3 родственниками как с раком молочной железы, так и с раком простаты
Некоторые эксперты рекомендуют предлагать генетическое тестирование всем пациенткам с раком молочной железы (2).
Для этих тестов наилучшим подходом является направление пациентов к генетическому консультанту, который сможет задокументировать подробный семейный анамнез, проконсультировать пациента о рисках и преимуществах генетического тестирования, выбрать наиболее подходящие тесты и помочь интерпретировать результаты.
Обследование при метастатических поражениях
Чтобы проверить наличие метастатических поражений, могут быть выполнены общий анализ крови (ОАК) и функциональные печеночные пробы.
Онколог определит, следует ли измерять в сыворотке крови раково-эмбриональный антиген (РЭА), раковый антиген (СА) 15-3 или СА 27-29 и нужно ли проводить сканирование костной системы.
Общими показаниями к остеосцинтиграфии являются следующие состояния:
Боли в костях
Повышенный уровень щелочной фосфатазы в сыворотке крови
III или IV стадии рака
Абдоминальная КТ выполняется, если у пациентки присутствует любое из следующих проявлений:
Аномальные результаты печеночных тестов
Отклонения в результатах абдоминального или гинекологического обследования
III или IV стадии рака
КТ грудной клетки выполняют при наличии у пациентки любого из следующих проявлений:
Симптомы легочных заболеваний, такие как одышка
III или IV стадии рака
МРТ часто используется хирургами для предоперационного планирования; она может точно определить размер опухоли, вовлечение грудной стенки и количество опухолей.
Градация и стадирование
Стадирование основано на результатах гистологического исследования биоптата. Степень злокачественности опухоли характеризует, как аномальные опухолевые клетки и ткань выглядят под микроскопом.
Стадии классифицируются по системе TNM (опухоль, узлы, метастазы) (см. таблицу Анатомическое стадирование рака молочной железы). Поскольку клиническое обследование и томография имеют недостаточную чувствительность для определения поражений лимфоузлов, стадирование заболевания уточняется при хирургическом вмешательстве, когда можно провести оценку регионарных лимфоузлов. Однако при наличии у пациентов пальпируемых патологических подмышечных лимфоузлов, может быть проведена предоперационная тонкоигольная аспирация под контролем УЗИ или толстоигольная биопсия:
При положительных результатах биопсии обычно проводят подмышечную лимфаденэктомию во время окончательного хирургического вмешательства. Однако, неоадъювантная химиотерапия может сделать возможным проведение биопсии сигнального лимфатического узла, если химиотерапия изменяет статус узла с N1 на N0. (Результаты интраоперационного анализа замороженных срезов определяют, будет ли необходима диссекция подмышечных лимфатических узлов).
При отрицательных результатах вместо этого может использоваться биопсия сторожевого лимфоузла, которая является менее агрессивной процедурой.
Классификацию стадий проводят в соответствии со следующими моделями:
Модель анатомического стадирования, которая основана на анатомии опухоли, которые используют в тех регионах мира, где биомаркеры не могут определяться рутинно (см. таблицу Анатомическое стадирование рака груди)
Модель прогностического стадирования, которая основана на анатомии опухоли, а также на уровне биомаркеров и которая преимущественно используется в Соединенных Штатах.
Анатомическое стадирование рака молочной железы *
Стадия | Опухоль | Регионарный лимфоузел/Отдаленный метастаз† |
|---|---|---|
0 | Tis | N0/М0 |
IA | T1‡ | N0/М0 |
IB | T0 | N1mi/М0 |
T1‡ | N1mi/М0 | |
IIA | T0 | N1§M0 |
T1‡ | N1§/M0 | |
T2 | N0/М0 | |
IIB | T2 | N1/М0 |
T3 | N0/М0 | |
IIIA | T0 | N2/М0 |
ТI‡ | N2/М0 | |
T2 | N2/М0 | |
T3 | N1/М0 | |
T3 | N2/М0 | |
IIIB | T4 | N0/М0 |
T4 | N1/М0 | |
T4 | N2/М0 | |
IIIC | Любое значение T | N3/М0 |
Внутривенно | Любое значение T | Любые N/M1 |
* Adapted from: Hortobagyi GN, Connolly JL, D’Orsi CJ, Edge SB, Mittendorf EA, et al: Breast. In: Amin MB, Edge S, Greene F, et al, eds; American Joint Committee on Cancer. AJCC cancer staging manual. 8th ed. New York, NY: Springer. 2017. Version 9 changes, when available, can be found on the American Joint Committee on Cancer (AJCC) site AJCC Version 9 Cancer Staging System. | ||
† Классификация состояния региональных лимфатических узлов (N) делится на клиническую (cN) и патологическую (pN), которые имеют несколько разные описания. | ||
‡ T1 включает T1mi. | ||
§ При этом N1 исключает N1mi. | ||
Tis = протоковая карцинома in situ или рак Педжета соска без опухоли (рак Педжета с наличием опухоли классифицируется согласно размеру опухоли); Т1 = опухоль ≤ 2 см; T1mi = опухоль ≤ 0,1 см; Т2 = опухоль > 2, но ≤ 5 см; Т3 = опухоль > 5 см; Т4 = опухоль любого размера с распространением в грудную стенку и/или кожу и с образованием язв или кожных узелков либо воспалительного рака. | ||
NX = данные для оценки состояния близлежащих лимфатических узлов отсутствуют (например, потому что они были удалены ранее); N0 = нет распространения на близлежащие лимфоузлы или только изолированные опухолевые клетки; N1 = распространение на 1-3 ипсилатеральных подвижных нижних или средних подмышечных лимфоузла и/или метастазы, выявленные биопсией сигнального лимфоузла в клинически отрицательных внутренних лимфоузлах молочной железы (pN1); N1mi = N1 лимфоузлы с микрометастазами (около 200 клеток > 0,2 мм, но не более 2 мм); N2 = любое из следующего:
N3 = любое из следующего:
| ||
M0 = отсутствие отдаленных метастазов; М1 = отдаленные метастазы. | ||
Adapted from the American Joint Committee on Cancer, AJCC Cancer Staging Manual, Eighth Edition (2017). Springer New York, Inc. | ||
Сохранение фертильности
Пациентки с раком молочной железы не должны беременеть в период лечения. Тем не менее, все пациентки, которые хотят сохранить фертильность, должны быть направлены к репродуктивному эндокринологу, чтобы обсудить сохранение фертильности до начала системной терапии.
Варианты сохранения фертильности включают:
Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) со стимуляцией яичников или криоконсервацией яйцеклеток и эмбрионов
Криоконсервация ткани яичников или яичек
Тип рака молочной железы, предполагаемое лечение и предпочтения пациента влияют на способ сохранения фертильности, который можно использовать. Для минимизации разрушения яйцеклеток во время химиотерапии применяли подавление функции яичников (например, с помощью лейпролида).
Справочные материалы по диагностике
1. National Comprehensive Cancer Network (NCCN): Guidelines, Breast Cancer Version 4.2023.
2. Manahan ER, Kuerer HM, Sebastian M, et al. Consensus Guidelines on Genetic Testing for Hereditary Breast Cancer from the American Society of Breast Surgeons. Ann Surg Oncol 26(10):3025-3031, 2019. doi:10.1245/s10434-019-07549-8
Лечение рака молочной железы
Хирургическое лечение
Лучевая терапия
Системная химиотерапия
Адъювантная эндокринная терапия
Для получения более подробной информации о лечении см. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guideline: Breast Cancer.
Для большинства типов рака молочной железы лечение включает хирургическое вмешательство и лучевую терапию; при поражении лимфатических узлов или метастатическом поражении проводится системная терапия. Выбор метода лечения зависит от состояния опухоли и пациента (см. таблицу Лечение по типу рака молочной железы). Рекомендации для применения хирургического вмешательства совершенствуются и включают раннее назначение пластической хирургии или применение онкопластической хирургии (при которой сочетается удаление опухоли с реконструкцией молочной железы).
Лечение по типу рака молочной железы
Тип | Возможное лечение |
|---|---|
DCIS | Мастэктомия Органосохраняющая хирургия у некоторых пациентов (при патологических изменениях, ограниченных одним сектором) с лучевой терапией или без* нее Эндокринная терапия для некоторых пациентов |
Лобулярная карцинома in situ, классическая форма | Хирургическое вмешательство для исключения рака в определенных случаях Если результат отрицательный – наблюдение с регулярными обследованиями и маммографией Прием тамоксифена или – для некоторых женщин в период постменопаузы – ралоксифена, или ингибиторов ароматазы для снижения риска развития инвазивного рака Двусторонняя профилактическая мастэктомия (редко) |
Лобулярная карцинома in situ, плеоморфная форма | Хирургическое иссечение до здоровых тканей Рассматривают химиопрофилактику тамоксифеном или ралоксифеном для некоторых групп пациентов |
Рак ранней стадии (I и II) | Предоперационная химиотерапия с целью оптимизации шансов на проведение операции по сохранению молочной железы (у пациентов с раком молочной железы в стадии Т2 или более высокой степенью злокачественности) Органосохраняющая хирургия с последующей лучевой терапией Мастэктомия с или без реконструкции молочной железы Системная терапия (например, послеоперационная химиотерапия, эндокринная терапия, анти-HER2-препараты или их комбинация) основана на результатах опухолевых тестов (например, анализ на гормональные рецепторы и белок HER2), за исключением, возможно, у некоторых женщин в постменопаузе с опухолями, положительными по рецепторам гормонов с низкими или промежуточными показателями теста на онкотип Dx |
Стадия III (местнораспространенная) рака, в том числе, воспалительного рака молочной железы | Предоперационная системная терапия, как правило, химиотерапия Органо-сохраняющая операция или мастэктомия, если опухоль операбельна после предоперационной терапии Мастэктомия при раке молочной железы с воспалением Как правило, послеоперационная лучевая терапия Послеоперационная химиотерапия и/или эндокринная терапия |
Рак IV стадии (метастатический) | Если рак имеет клинические проявления и является многоочаговым – эндокринная терапия, аблация яичников или химиотерапия При чрезмерной экспрессии HER2: анти-HER2 препараты (трастузумаб, иногда с пертузумабом) При метастазах в головной мозг, местных рецидивах на коже, или изолированных симптомных метастазах в костную ткань ─ лучевая терапия При метастазах в костную ткань - IV бисфосфонаты для снижения потери костной массы и боли в костях |
Болезнь Педжета (рак соска) | Обычно, исходя из типа основного рака молочной железы, если таковой имеется В некоторых случаях, только локальное удаление опухоли |
Локально рецидивирующий рак молочной железы | Иногда перед мастэктомией или хирургической резекцией (если мастэктомия уже была сделана) проводится химиотерапия или эндокринная терапия Лучевая терапия для некоторых пациентов Химиотерапия или эндокринная терапия |
Филлоидные опухоли | Широкое иссечение Иногда лучевая терапия (если опухоль пограничная или злокачественная) Мастэктомия при крупной опухоли |
*Широкая эксцизия или органосохраняющая операция, проводимая при раке молочной железы, может применяться в качестве самостоятельного метода, особенно при размерах опухоли < 2,5 см и благоприятных гистологических характеристиках, или в сочетании с лучевой терапией при более крупных размерах опухоли и менее благоприятных гистологических характеристиках. | |
DCIS = протоковый рак in situ; HER2 = рецептор эпидермального фактора роста типа 2; LCIS = дольковый рак in situ. | |
Хирургическое лечение
Хирургия включает мастэктомию или операции по сохранению молочной железы в совокупности.
Мастэктомия представляет собой полное удаление молочной железы и включает в себя следующие виды:
Мастэктомия с сохранением кожи: сохраняет грудные мышцы и достаточное количество кожи для закрытия раны, что облегчает реконструирование молочной железы и сохраняет подмышечные лимфатические узлы
Мастэктомия с сохранением соска: То же, что мастэктомия с сохранением кожи плюс сохранение соска и ареолы
Простая мастэктомия: Сохраняет грудные мышцы и подмышечные лимфатические узлы
Модифицированная радикальная мастэктомия: Сохраняет грудные мышцы и удаляет некоторые подмышечные лимфатические узлы
Радикальная мастэктомия: Удаление подмышечных лимфатических узлов и грудных мышц
Радикальная мастэктомия выполняется редко, если только не произошло опухолевой инвазии в грудную мышцу.
Органосохраняющая хирургия молочной железы включает определение размера опухоли и необходимых отступов от края опухоли (в зависимости от размера опухоли относительно объема молочной железы), а затем хирургическое удаление опухоли с этими отступами. Различные термины (например, лампэктомия, широкое иссечение, квадрантэктомия) используются для описания того, сколько ткани молочной железы удалено.
Для пациентов с инвазивным раком выживаемость и частота рецидивов при мастэктомии существенно не отличаются от выживаемости при операции по сохранению груди плюс лучевая терапия до тех пор, пока не будет удалена вся опухоль (1)
Поэтому частью процесса общего принятия решений является предпочтение пациента. Основными преимуществами органо-сохраняющей операции совместно с лучевой терапией считаются менее обширное хирургическое вмешательство и возможность сохранить молочную железу. Необходимость полного удаления опухоли в пределах здоровой ткани должна преобладать над любыми косметическими соображениями. Консультация пластического хирурга по поводу онкопластической хирургии может помочь, если у пациентки птотическая (обвисшая) грудь, а также хорошие границы резекции.
Некоторые онкологи назначают неоадъювантную химиотерапию для уменьшения размеров опухоли перед ее удалением и применением лучевой терапии; таким образом, это позволяет выполнить некоторым пациентам, в ином случае нуждавшимся в мастэктомии, органосохраняющую операцию.
Оценка лимфатических узлов
Во время мастерэктомии и операции по сохранению груди, как правило, проводят оценку подмышечных лимфатических узлов. Методы включают в себя
Подмышечная лимфаденэктомия (ПЛЭ)
Биопсию сторожевого лимфотического узла (БСЛУ)
ПЛЭ является достаточно расширенной процедурой, которая предполагает удаление как можно большего количества подмышечных лимфоузлов, насколько это возможно; при этом часто наблюдаются нежелательные эффекты, особенно лимфедема. Риск развития лимфедемы увеличивается у пациентов с высоким дооперационным индексом массы тела (ИМТ ≥ 30) и у пациентов со значительным увеличением веса во время и после лечения рака молочной железы (2).
В настоящее время большинство хирургов сначала выполняют БСЛУ, кроме случаев, когда при биопсии клинически подозрительных узлов обнаруживают рак; при БСЛУ риск развития лимфэдемы меньший. Рутинное использование ПЛЭ не является обоснованным, поскольку основная значимость удаления лимфатических узлов является диагностической, а не терапевтической, поскольку БСЛУ имеет ≥ 95% чувствительность для определения вовлечения подмышечных лимфатических узлов.
SCIENCE PHOTO LIBRARY
При проведении БСЛУ в область вокруг молочной железы вводится синий краситель и/или радиоактивный коллоид, после чего для обнаружения лимфоузлов, в которых накопилось вещество, используется гамма-датчик (а в случае применения красителя - прямой осмотр) для определения расположения тех узлов, в которые попадает изотоп. Свое название сигнальные лимфоузлы получили по той причине, что они первыми получают маркеры, и считается, что наиболее вероятно они также первыми реагируют на проникновение в них любых метастатических клеток.
Если в каких-либо сигнальных лимфоузлах содержатся раковые клетки, может быть необходимым проведение ПЛЭ, исходя из многочисленных факторов, таких как
Стадия опухоли
Гормонально-рецепторный статус
Количество пораженных узлов
Экстранодальное распространение
Характеристики пациента (3)
Некоторые хирурги проводят анализ замороженных срезов при мастэктомии с БСЛУ и получают предварительное свидетельство необходимости ПЛЭ в случае, если лимфоузлы положительны; другие специалисты ожидают результатов стандартного патологического исследования и применяют ПЛЭ как процедуру второго порядка, если она является необходимой. При лампэктомииИнтраоперационный анализ замороженного среза при лампэктомии обычно не проводится.
После удаления подмышечного лимфоузла или лучевой терапии часто возникает нарушение лимфатического дренажа в ипсилатеральной руке (БСЛУ или ПЛЭ), иногда приводящее к значительной отечности вследствие лимфедемы. Величина эффекта примерно пропорциональна числу удаленных узлов; таким образом, при БСЛУ возникает меньше лимфедем, чем при ПЛЭ. Пожизненный риск возникновения лимфедемы после ПЛЭ составляет около 25%. Однако даже при БСЛУ существует 6% пожизненного риска возникновения лимфедемы (4). Для снижения риска развития лимфедемы врачи обычно избегают выполнения внутривенных инфузий на пораженной стороне. Важно носить компресионную одежду и предотвращать инфицирование пораженных конечностей (например, носить перчатки во время работы во дворе). Иногда также рекомендуется избегать ипсилатерального измерения АД и венопункции, хотя доказательства этого минимальны (5).
Если развивается лимфедема, терапию должен проводить специально обученный терапевт. Выполнение специального массажа 1 или 2 раза в день может способствовать дренированию жидкости из застойных областей к функционирующим лимфатическим сосудам; сразу после мануального дренажа накладывается слабоэластичная повязка; пациентка также ежедневно должна выполнять предписанные упражнения. После уменьшения лимфедемы, обычно в течение 1–4 недель, пациенты продолжают выполнять ежедневные упражнения и бинтовать пораженную конечность на ночь в течение неопределенного срока.
Реконструктивные процедуры
К реконструктивным процедурам относятся следующие:
Реконструкция протеза: Помещение силиконового или солевого импланта, иногда после использования расширителя тканей
Аутологичная реконструкция: Перемещение трансплантата мышечного лоскута (широчайшей мышцы спины, большой ягодичной мышцы или прямой мышцы живота) или перемещение безмышечного лоскута
Реконструкцию молочной железы можно провести во время первоначальной мастэктомии или органосохраняющей операции или позже в виде отдельной процедуры. Сроки проведения операции зависят от предпочтений пациента, а также от необходимости проведения адъювантной терапии, такой как лучевая терапия. Однако проведение лучевой терапии в первую очередь ограничивает типы возможной восстановительной хирургии. Таким образом, рекомендуется обратиться к пластическому хирургу в начале планирования лечения.
Преимущества реконструкции груди включают улучшение психического здоровья у пациентов с мастэктомией. К недостаткам можно отнести хирургические осложнения и возможные долгосрочные неблагоприятные последствия введения имплантатов.
Контрлатеральна профилактическая мастэктомия
Контралатеральная профилактическая мастэктомия является оптимальным вариантом для некоторых женщин с раком молочной железы (например, с генетической мутацией, приводящей к высокому риску рака груди).
У женщин с лобулярной карциномой in situ в одной молочной железе, вероятность развития инвазивного рака одинаковая в обеих молочных железах. Следовательно, единственным способом устранения риска развития рака молочной железы у этих женщин является двусторонняя мастэктомия. Некоторые женщины, особенно те, которые имеют высокий риск развития инвазивного рака молочной железы, выбирают этот вариант.
Преимущества профилактической контрлатеральной мастэктомии включают
Сниженный риск развития контралатерального рака молочной железы (особенно у пациенток с наличием рака молочной железы или яичников в семейной истории болезни).
Улучшение выживаемости у больных раком молочной железы с наследственными генетическими мутациями (например, BRCA1 или BRCA2) и, возможно, у женщин с заболеванием диагностированным в возрасте < 50 лет
Снижение тревоги у некоторых пациентов
Сниженная потребность в последующих объемных визуализирующих исследованиях
Недостатки контрлатеральной профилактической мастэктомии включают
Почти двукратное увеличение частоты хирургических осложнений
Контралатеральная профилактическая мастэктомия не является обязательной у пациентов с очень высоким риском развития рака в контралатеральной молочной железе. Разумной альтернативой является тщательное наблюдение.
Лучевая терапия
Лучевая терапия после операции по сохранению молочной железы значительно снижает частоту возникновения локального рецидива в молочной железе и в региональных лимфатических узлах и может улучшить общую выживаемость. Однако, если пациенты старше 70 лет и имеют ранний ER + рак молочной железы, добавление лучевой терапии к лампэктомии плюс тамоксифен могут не понадобиться; добавление лучевой терапии существенно не снижает частоту мастэктомии в случае локального рецидива или возникновение отдаленных метастазов, а также не увеличивает уровень выживаемости (6).
Лучевая терапия показана после мастэктомии, если присутствует любой из следующих факторов:
Первичная опухоль ≥ 5 см.
Поражены подмышечные лимфоузлы
Края резецированных тканей содержат раковые клетки.
В таких случаях лучевая терапия после мастэктомии значительно снижает частоту локального рецидива на стенке грудной клетки и в региональных лимфатических узлах и улучшает общую выживаемость.
Неблагоприятные эффекты лучевой терапии (например, утомляемость, изменения кожных покровов) обычно являются временными и умеренными. Отдаленные побочные эффекты (например, лимфедема, плексопатия плечевого сустава, повреждения ребер, лучевой пневмонит, вторичный рак, кардиотоксичность) менее распространены.
Для улучшения метода лучевой терапии исследователи изучают несколько новых процедур. Многие из этих процедур направлены на то, чтобы точнее направить облучение на рак и избавить остальную часть молочной железы от воздействия радиации.
Адъювантная системная терапия
(See also National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guideline: Breast Cancer.)
Эндокринная терапия, химиотерапия или HER2-таргетная терапия отсрочивают или предотвращают рецидив почти у всех пациентов и продлевают выживаемость у некоторых. Гормон-положительный рак можно оценить с помощью онкотипа Dx, который позволяет нацелить химиотерапию и гормонотерапию на группы населения, которые с наибольшей вероятностью получат пользу. Гормононезависимый рак и HER2-положительный рак лечат с помощью химиотерапии и таргетной терапии.
Решение о типе адъювантной терапии принимается на основании характеристик опухоли, в том числе статуса рецепторов эстрогена (ER) и прогестерона (PR), наличия белка человеческого эпидермального фактора роста 2 (HER2), степени и стадии (включая вовлечение лимфатических узлов) и геномной стратификации риска. Некоторых пациентов лечат комбинацией эндокринной терапии и химиотерапии.
Химиотерапию обычно проводят вскоре после операции. Если системная химиотерапия не требуется, эндокринную терапию обычно начинают проводить вскоре после операции и продолжают в течение 5–10 лет.
При более высокой стадии злокачественности неоадъювантная химиотерапия может быть начата до операции.
Предпочтительная вспомогательная системная терапия при раке молочной железы*
Подмышечные лимфоузлы | ER + и/или PR + | ER- и PR- |
|---|---|---|
Пременопауза | ||
Негативный† | Тамоксифен в комбинации с химиотерапией или без нее Трастузумаб при HER2 положительном РМЖ (иногда с пертузумабом) | Химиотерапия Трастузумаб при HER2 положительном РМЖ (иногда с пертузумабом) |
Положительный | Химиотерапия в комбинации с тамоксифеном Трастузумаб плюс пертузумаб при положительном HER2 | Химиотерапия Трастузумаб плюс пертузумаб при положительном HER2 |
Постменопауза | ||
Негативный† | Ингибитор ароматазы или тамоксифен (или ралоксифен) с химиотерапией или без нее Трастузумаб при HER2 положительном РМЖ (иногда с пертузумабом) | Химиотерапия Трастузумаб при HER2 положительном РМЖ (иногда с пертузумабом) |
Положительный | Химиотерапия в комбинации с ингибитором ароматазы или тамоксифеном (или ралоксифеном) Трастузумаб плюс пертузумаб при положительном HER2 | Химиотерапия Трастузумаб плюс пертузумаб при положительном HER2 |
* Для всех протоколов, содержащих химиотерапию, обычно рассматривается включение в клиническое исследование. | ||
†Лечение опухолей, не затрагивающих лимфоузлы, также зависит от размера и стадии опухоли. | ||
ER = рецептор эстрогена; HER2 = рецептор-2 к эпидермальному ростовому фактору человека; PR = рецептор прогестерона. | ||
Эндокринная терапия
Пациентам с ER+ опухолями, особенно опухолями низкого риска, обычно назначают эндокринную терапию. Для стратификации риска у пациентов и для определения того, показана ли комбинированная химиотерапия или одна только эндокринная терапия, используется прогнозирующее геномное исследование первичного рака молочной железы. Общие прогностические тесты включают:
Оценку риска рецидива на основе анализа 21-го гена (основанный на Oncotype Dx)
Профиль экспрессии 70 генов (MammaPrint)
Риск рецидива 50 гена (анализ PAM50)
В Соединенных Штатах большинство женщин с раком молочной железы имеют ER+/PR+/HER2- рак молочной железы без поражения подмышечных лимфатических узлов. У таких женщин низкий или средний балл по шкале оценки риска рецидивов на основе экспрессии 21-го гена предполагает аналогичные показатели выживаемости как при проведении химиотерапии с эндокринной терапией, так и при проведении одной только эндокринной терапии. Следовательно, данной группе женщин с раком молочной железы химиотерапия может не потребоваться.
При эндокринной терапии (например, с применением тамоксифена, ингибиторов ароматазы) терапевтический эффект зависит от экспрессии рецепторов к эстрогену и прогестерону; эффект наибольший при самом высоком уровне экспрессии гормональных рецепторов (7). Медикаменты, используемые для эндокринной терапии, включают тамоксифен и ингибиторы ароматазы.
Тамоксифен является селективным модулятором рецепторов эстрогена, который конкурентно связывается с рецепторами эстрогена. Адъювантный тамоксифен снижает смертность от рака молочной железы у женщин с опухолями, которые имеют эстрогенные рецепторы. Лечение тамоксифеном в течение 5 лет уменьшает ежегодные шансы смерти приблизительно на 25% у женщин в пременопаузе и постменопаузе, независимо от вовлечения подмышечных лимфатических узлов (8). Лечение в течение 10 лет оказывается еще более эффективным: оно продлевает выживаемость и снижает риск рецидива по сравнению с 5-летним лечением (15-летний рецидив снизился до 21% с 25%) (9). Тамоксифен может вызвать или усилить симптомы периода менопаузы, но уменьшает вероятность развития рака в контрлатеральной молочной железе и понижает содержание холестерина в сыворотке крови. Тамоксифен увеличивает плотность костной ткани у женщин в период постменопаузы и может понизить риск переломов и риск ишемической болезни сердца. Однако, прием тамоксифена значительно увеличивает риск развития рака эндометрия; по данным исследований, на 1% у женщин в периоде постменопаузы после 5 лет приема. Таким образом, при наличии мажущих выделений или кровотечения у женщин показано обследование на рак эндометрия. Тем не менее, повышение выживаемости у женщин с раком молочной железы значительно перевешивает риск смерти из-за рака эндометрия. Также повышается риск развития тромбоэмболии.
Ингибиторы ароматазы (анастрозол, эксеместан, летрозол) блокируют периферическую продукцию эстрогенов у женщин в постменопаузе. Т. к. они более эффективны, чем тамоксифен, их назначение становится предпочтительным при ранних стадиях рецептор-позитивного рака молочной железы у женщин в периоде постменопаузы. Летрозол может использоваться для женщин в постменопаузе, которые завершили терапию тамоксифеном. Оптимальная длительность терапии ингибиторами ароматазы не установлена. Недавнее исследование показало, что продление периода лечения до 10 лет привело к снижению частоты рецидивов рака молочной железы и увеличению частоты безрецидивной выживаемости. Не наблюдалось изменений уровня общей выживаемости и более высокого процента переломов и остеопороза у пациентов, получавших лечение в течение длительного времени.
Пациенткам с протоковым раком in situ часто назначают ежедневный прием тамоксифена перорально.
Предпочтительной терапией для женщин в пременопаузе с эстроген-рецептор-положительным (ЭР+) раком молочной железы обычно является тамоксифен или подавление функции яичников (обычно лейпролидом, агонистом ГнВГ) в сочетании с ингибитором ароматазы. Для женщин в период постменопаузы предпочтительнее назначать ингибитор ароматазы. Ингибиторы CDK 4/6, такие как палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб, также используются для пациентов с гормон-рецептор-положительным, HER2-отрицательным раком. Олапариб применяется у пациентов с мутациями зародышевой линии BRCA1 и 2 при HER2-негативном раке молочной железы.
Адъювантная химиотерапия
Стандартные показания к химиотерапии включают наличие как минимум одной из следующих характеристик опухоли:
Негативная на рецепторы к эстрогену (ER) и рецепторы к прогестерону (PR)
Положительная на онкоген человеческого эпидермального фактора роста 2 типа (HER2) (проводится химиотерапия и HER2-таргетная терапия)
ER/PR + и положительные лимфатические узлы у пациенток в пременопаузе
ER/PR + и HER2- с высоким риском рецидива по результатам теста Onkotype Dx
В то же время исследования показали, что химиотерапия не является необходимой при многих небольших (< 0,5–1 см) опухолях без вовлечения лимфатических узлов (особенно у пациенток в постменопаузе), потому что прогноз в этом случае и так достаточно благоприятный (10).
Пациентки в постменопаузе с ER−опухолями наиболее чувствительны к вспомогательной химиотерапии (см. таблицу Предпочтительная вспомогательная системная терапия при раке молочной железы).
Применение схем комбинированной химиотерапии более эффективно, чем монотерапия. Предпочтительно применение уплотненной терапии продолжительностью от 4 до 6 месяцев; при уплотненной терапии интервал между дозами короче, чем при стандартной схеме лечения. Существует много схем лечения: широко используемой является ACT (доксорубицин плюс циклофосфамид с последующим введением паклитаксела). Острые побочные эффекты зависят от схемы лечения, но, как правило, включают тошноту, рвоту, воспаление слизистых оболочек, утомляемость, облысение, миелосупрессию, кардиотоксичность и тромбоцитопению. Стимуляторы роста костного мозга (например, филграстим, пэгфилграстим) часто используются для снижения риска лихорадки и инфекции, связанных с химиотерапией. Отдаленные неблагоприятные последствия при использовании большинства схем лечения отмечаются редко; также редко отмечается смерть из-за инфекции или кровотечения (< 0,2%).
HER2-таргетная терапия
Если опухоль сверхэкспрессирует HER2 (HER2+), могут быть использованы анти-HER2 моноклональные антитела (трастузумаб, пертузумаб). Добавление гуманизированного моноклонального антитела, трастузумаба к химиотерапии имеет значительные преимущества. Прием трастузумаба обычно продолжается в течение года, хотя оптимальная длительность лечения не определена. Если поражены лимфатические узлы, добавление пертузумаба к трастузумабу улучшает безрецидивную выживаемость. Серьезным потенциальным побочным эффектом обоих анти-HER2 препаратов является снижение фракции выброса.
Метастатическая болезнь
При любом подозрении на наличие метастазов необходимо немедленно провести обследование. Лечение метастазов увеличивает среднюю выживаемость на 6 месяцев и более. Хотя лечение производится достаточно токсичными препаратами (например, химиотерапия), оно может смягчить симптомы и улучшить качество жизни пациентки. Поэтому, решение о применении данной терапии является сугубо индивидуальным.
Выбор терапии зависит от:
Гормонально-рецепторного статуса опухоли
Продолжительности периода без проявления заболевания (от ремиссии до появления метастазов)
Количества органов и участков, пораженных метастазами
Менопаузального статуса пациентки
Как правило, пациенткам с клинически выраженной метастатической болезнью проводится системная эндокринная терапия или химиотерапия. Первоначально пациенты с множественными метастазами за пределами центральной нервной системы (ЦНС) должны пройти курс системной терапии. Доказательства заметного повышения выживаемости в связи с данным лечением при бессимптомных метастазах отсутствуют, также оно может снижать качество жизни.
Эндокринная терапия предпочтительнее химиотерапии при наличии у пациентов любого из следующих проявлений:
Опухоли ER +
Безрецидивный период > 2 лет
Болезнь, не представляющая непосредственной угрозы для жизни
Часто при лечении пациенток в периоде пременопаузы сначала используется тамоксифен. Приемлемые альтернативы включают хирургическую аблацию яичников, лучевую терапию и использование агониста рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (бусерелин, гозерелин, лейпрорелин). Некоторые эксперты комбинируют удаление яичников с назначением тамоксифена и ингибитора ароматазы. Ингибиторы ароматазы все чаще используются в качестве первичной эндокринной терапии у женщин в периоде постменопаузы. Если первоначально использование эндокринной терапии для лечения раковой опухоли было эффективным, но через несколько месяцев или лет болезнь снова начинает прогрессировать, можно последовательно назначать дополнительные формы эндокринной терапии (например, прогестинов, антиэстрогена фулвестранта) до тех пор, пока терапия эффективна.
Наиболее эффективными химиотерапевтическими агентами являются капецитабин, доксорубицин (включая липосомальную форму), гемцитабин, таксаны паклитаксел и доцетаксел и винорелбин. Эффективность комбинации препаратов выше, чем одиночного препарата, однако уровень выживаемости не увеличивается, а токсичность возрастает. В связи с этим некоторые онкологи используют по одному препарату последовательно.
Анти-HER2 моноклональные антитела (например, трастузумаб, пертузумаб) используются для лечения опухолей, которые сверхэкспрессируют HER2. Эти препараты эффективны для лечения и сдерживания висцеральных метастазов опухолей. Трастузумаб применяется как в качестве монотерапии, так и совместно с эндокринной терапией, химиотерапией или пертузумабом. Трастузумаб плюс химиотерапия плюс пертузумаб замедляют рост HER2+ метастатического рака молочной железы и увеличивают выживаемость больше, чем трастузумаб плюс химиотерапия (11).
Ингибиторы тирозинкиназы (например, лапатиниб, нератиниб) все чаще используются у женщин с HER2-позитивными опухолями.
Лучевая терапия может использоваться как монотерапия для лечения изолированных симптомных костных опухолей или местных рецидивов на коже, не подлежащих хирургическому лечению. Лучевая терапия является наиболее эффективным средством лечения метастазов в головном мозге, в некоторых случаях обеспечивая долговременный контроль.
Паллиативная мастэктомия иногда является одним из вариантов лечения для пациентов со стабильным метастатическим раком молочной железы.
IV бисфосфонаты (памидронат, золедронат) уменьшают боль в костях и потерю костной массы и предотвращают или приостанавливают развитие костных осложнений в связи с развитием костных метастазов. Приблизительно у 10% пациенток с наличием костных метастазов в конечном итоге развивается гиперкальциемия, при которой также можно назначить внутривенное применение IV бисфосфонатов.
Справочные материалы по лечению
1. Fisher B, Anderson S, Bryant J, et al. Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med 347(16):1233-1241, 2002. doi:10.1056/NEJMoa022152
2. Jammallo LS, Miller CL, Singer M, et al: Impact of body mass index and weight fluctuation on lymphedema risk in patients treated for breast cancer. Breast Cancer Res Treat 142 (1):59–67, 2013. doi: 10.1007/s10549-013-2715-7
3. Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV, et al: Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: A randomized clinical trial. JAMA 305 (6):569-575, 2011. doi: 10.1001/jama.2011.90
4. Krag DN, Anderson SJ, Julian TB, et al: Sentinel-lymph-node resection compared with conventional axillary-lymph-node dissection in clinically node-negative patients with breast cancer: overall survival findings from the NSABP B-32 randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 11(10):927-933, 2010. doi:10.1016/S1470-2045(10)70207-2
5. National Lymphedema Network Medical Advisory Committee: Position Statement Paper: Lymphedema Risk Reduction Practices. May 2010. По состоянию на 8 мая 2023 года.
6. Hughes KS, Schnaper LA, Berry D, et al: Lumpectomy plus tamoxifen with or without irradiation in women 70 years of age or older with early breast cancer. N Engl J Med 351 (10):971-977, 2004. doi:10.1056/NEJMoa040587
7. Fisher B, Anderson S, Tan-Chiu E, et al: Tamoxifen and chemotherapy for axillary node-negative, estrogen receptor-negative breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-23. J Clin Oncol 19(4):931-942, 2001. doi:10.1200/JCO.2001.19.4.931
8. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG): Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 365(9472):1687-1717, 2005. doi:10.1016/S0140-6736(05)66544-0
9. Davies C, Pan H, Godwin J, et al: Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial [published correction appears in Lancet. 2013 Mar 9;381(9869):804] [published correction appears in Lancet. 2017 May 13;389(10082):1884]. Lancet 381(9869):805-816, 2013. doi:10.1016/S0140-6736(12)61963-1
10. Rosen PP, Saigo PE, Braun DW Jr, et al: Predictors of recurrence in stage I (T1N0M0) breast carcinoma. Ann Surg 193(1):15-25, 1981. doi:10.1097/00000658-198101000-00003
11. Swain SM, Baselga J, Kim SB, et al: Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med 372 (8):724-734, 2015. doi: 10.1056/NEJMoa1413513
Прогноз при раке молочной железы
Долгосрочный прогноз зависит от стадии опухоли. Состояние лимфоузлов (их число и местоположение) коррелирует с общей выживаемостью без признаков заболевания больше, чем остальные прогностические факторы.
5-ти-летняя выживаемость (по данным программы SEER – течение, эпидемиология и исходы злокачественных новообразований Национального института рака Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program) зависит от стадии рака:
Локализованная (ограничивается первичным очагом): 99,0%
Регионарная стадия (ограничивается регионарными лимфатическими узлами): 85,8%
Отдаленная стадия (метастазированная): 29,0%
Неизвестно: 57,8%
Более неблагоприятный прогноз связан со следующими перечисленными факторами:
Молодой возраст: прогноз менее благоприятен для пациенток, у которых рак молочной железы диагностируется с 20 до 30 лет, чем для тех, у кого этот диагноз ставится в среднем возрасте.
Раса: смертность от рака молочной железы с 2015 по 2019 годы в Соединенных Штатах была выше среди неиспаноязычных чернокожих женщин (28 на 100 000), чем среди неиспаноязычных белых женщин (19,9 на 100 000 [1]). У чернокожих женщин рак молочной железы диагностируется в более молодом возрасте по сравнению с белыми женщинами (медиана 60 лет против 63 лет), и, более вероятно, что это трижды негативный рак (2).
Первичные опухоли большего размера: Опухоли большего размера чаще метастазируют в регионарные лимфатические узлы, а также связаны с более неблагоприятным прогнозом вне зависимости от состояния лимфоузлов.
Рак на поздней стадии: Для пациентов с низкодифференцированным раком прогноз менее благоприятен.
Отсутствие рецепторов эстрогена и прогестерона: Для пациентов с опухолями ER+ прогноз более благоприятный, а использование эндокринной терапии более эффективно. Для пациентов с прогестероновыми рецепторами в опухоли прогноз также может быть более благоприятным. Для пациентов с эстрогеновыми и прогестероновыми рецепторами в опухоли прогноз может быть более благоприятным, чем для пациентов с одним видом рецепторов, но точные данные отсутствуют.
Наличие белка : Если HER2 ген (HER2/neu[erb-b2]) амплифицирован, начинается чрезмерная экспрессия белка HER2, что приводит к увеличению роста и деления клеток и соответственно, к появлению более агрессивных опухолевых клеток. Чрезмерная экспрессия белка HER2 может быть связана с более агрессивными гистологическими формами, ER-опухолями, значительной пролиферацией, большими размерами опухоли, что связано с плохим прогнозом.
Наличие мутаций генов : при любой указанной стадии рака прогноз для пациенток с мутацией гена BRCA1 менее благоприятен, чем для пациенток со спорадическими опухолями, что, вероятно, связано с тем, что эти больные имеют большее количество раковых клеток на поздней стадии с отсутствием гормональных рецепторов. Пациентки с мутацией в гене BRCA2, возможно, имеют такой же прогноз, как и пациентки без данной мутации, если опухоли имеют сходные характеристики. При наличии любой генной мутации риск развития вторичного рака в сохраненной ткани молочной железы повышается (предположительно до 40%).
Проблемы, возникающие у пациентов в конце жизни
Возможно ухудшение качества жизни у пациентов с метастатическим раком молочной железы и шансы на продление жизни с помощью дальнейшего лечения могут быть небольшими. Временное облегчение симптомов может в конечном итоге стать более важной целью, чем продление жизни.
Боль при раке можно адекватно контролировать с помощью соответствующих препаратов, включая опиоидные анальгетики. Также следует осуществлять лечение других симптомов (например, запор, затруднение дыхания, тошнота).
Необходимо предложить психологическое консультирование или консультирование у духовного наставника.
Пациентам с метастатическим раком молочной железы следует рекомендовать подготовить заблаговременное распоряжение, обозначив желаемый тип ухода на случай, когда они уже будут не в состоянии принимать такие решения.
Справочные материалы по прогнозам
1. American Cancer Society: Cancer Facts & Figures or African American/Black People 2022-2024. По состоянию на 4 мая 2023 года.
2. American Cancer Society: Key Statistics for Breast Cancer. По состоянию на 4 мая 2023 года.
Основные положения
Рак молочной железы является второй по значимости причиной смерти от рака у женщин; кумулятивный риск развития рака молочной железы до возраста 95 лет составляет 12%.
Факторами, значительно увеличивающими риск, являются наличие рака молочной железы у близких родственников (особенно при наличии мутации BRCA gene), атипичная протоковая или лобулярная гиперплазия, лобулярная карцинома in situ и значительное лучевое воздействие на грудную клетку в возрасте до 30 лет.
Факторы, предполагающие худший прогноз, включают молодой возраст, отсутствие эстрогеновых и прогестероновых рецепторов и наличие белка HER2 или мутаций генов BRCA.
Для большинства женщин лечение заключается в хирургическом удалении, лимфаденэктомии, применении системной (эндокринной терапии или химиотерапии) и лучевой терапии.
Если опухоли имеют рецепторы гормонов, лечение осуществляют с использованием эндокринной терапии (например, тамоксифеном, ингибиторами ароматазы).
Для облегчения симптоматики рассматривают возможность лечения метастатического заболевания (например, с использованием химиотерапии, эндокринной терапии или, в случае костных метастазов, – лучевой терапии или бисфосфонатов), хотя на увеличение выживаемости это, как правило, не влияет.
Дополнительная информация
Ниже следуют англоязычные ресурсы, которые могут быть информативными. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этих ресурсов.
Руководство по клинической практике Национальной онкологической сети (NCCN): Рак молочной железы: Национальная комплексная онкологическая сеть США предоставляет рекомендации по диагностике, стадированию и лечению рака молочной железы (и других видов рака).
Американская рабочая группа по профилактическим мероприятиям (U. S. Preventive Services Task Force): Рак молочной железы: Препараты для уменьшения риска рака груди: на этом веб-ресурсе представлено научное обоснование использования препаратов для снижения риска рака молочной железы у женщин с высоким риском и описаны риски, связанные с использованием этих препаратов.
Национальный институт рака (National Cancer Institute): "Рак молочной железы: на этом ресурсе рассматриваются вопросы генетики рака груди и гинекологического рака, а также скрининга, профилактики и лечения рака молочной железы". Он также содержит научно обоснованную информацию о поддерживающей и паллиативной терапии.
