Болезнь фон Виллебранда (БфВ) - наследственный количественный дефицит или функциональная аномалия фактора фон Виллебранда, вызывающая дисфункцию тромбоцитов. Обычно сопровождается умеренными кровотечениями. Скрининг-тесты обычно показывают нормальное количество тромбоцитов и немного увеличенное частичное тромбопластиновое время (ЧТВ). Диагноз ставится на основании низкого уровня антигена фактора Виллебранда и нарушенной активности фактора Виллебранда (активности кофактора ристоцетина). Лечение включает в себя контроль кровотечения при помощи заместительной терапии (вирусинактивированные концентраты фактора VIII средней степени очистки) или десмопрессина.
(См. также Обзор тромбоцитарных заболеваний (Overview of Platelet Dysfunction)).
Фактор фон Виллебранда синтезируется и секретируется сосудистым эндотелием, чтобы стать частью периваскулярной матрицы. Фактор Виллебранда способствует адгезии тромбоцитов в гемостазе, скрепляясь с рецептором на мембране поверхности тромбоцитов (гликопротеина Ib/IX), таким образом присоединяя тромбоциты к стенке сосуда. ФВ также связывает фактор VIII и необходим для поддержания нормального уровня фактора VIII в плазме. Уровень ФВ может временно возрастать при стрессе, физических упражнениях, беременности, воспалениях или инфекциях.
Выделяют 3 основных типа болезни Виллебранда:
Тип 1: количественный дефицит ФВ, который является наиболее распространенной формой и аутосомно-доминантным заболеванием Концентрация и активность БВ пропорционально снижены.
Тип 2: качественные нарушения в синтезе и функционировании ФВ, которые могут возникнуть в результате различных генетических аномалий, и которые являются аутосомно-доминантным заболеванием Активность при болезни Виллебранда (VWD) снижена больше, чем концентрация фактора Виллебранда (VWF).
Тип 3: Редкое аутосомно-рецессивное заболевание, при котором у пациентов, являющимися гомозиготами, не обнаруживается фактор Виллебранда (VWF).
Выделяют четыре различных подтипа 2 типа, различающихся функциональными аномалиями молекулы ФВ:
При типе 2А ФВ не связывается с тромбоцитами и наблюдается снижение содержания высокомолекулярных мультимеров ФВ.
При типе 2В тромбоциты активно связывают высокомолекулярный ФВ, что приводит к увеличению клиренса тромбоцитов и высокомолекулярных мультимеров ФВ.
При типе 2М снижается связывание тромбоцитов с ФВ и уровни ФВ снижены. Мультимерное распределение ФВ сохраняется, но отношение активности ФВ к концентрации уменьшается.
При типе 2 N наблюдается нарушение связывания ФВ с фактором VIII и значительное снижение уровней фактора VIII (т.е., до 1–5%), сходное с таковым при гемофилии А.
Хотя болезнь Виллебранда, также как и гемофилия А, является наследственным заболеванием, которое может быть причиной дефицита фактора VIII, дефицит этого фактора при болезни Виллебранда, как правило, является умеренным (т.е., от 20 до 40%).
Приобретенная болезнь Виллебранда встречается редко и характеризуется низким уровнем ФВ из-за снижения выработки или увеличения выведения ФВ из кровотока. Она возникает у пациентов с лимфопролиферативными, миелопролиферативными и аутоиммунными заболеваниями.
Симптомы и признаки болезни Виллебранда
Проявления кровотечения при болезни Виллебранда 1 типа (БфВ) включают синяки, кровотечение слизистой оболочки, кровотечения из небольших порезов кожи, которые могут прекратиться и начаться в течение нескольких часов, усиленное менструальное кровотечение и иногда кровотечение после хирургических вмешательств (например, удаления зуба, тонзиллэктомии). Тромбоциты достаточно хорошо функционируют, так что петехии и пурпура возникают редко.
У пациентов с 3 типом БВ могут дополнительно возникать спонтанные обширные кровотечения под кожей (гематомы) и они подвержены особенно высокому риску жизнеугрожающих кровотечений при многих малых и крупных хирургических вмешательствах.
Диагностика болезни Виллебранда
Общая концентрация антигена фактора фон Виллебранда (ФфВ) в плазме
Виллебранд-тест (тест VWF)
Уровень фактора свертывания крови VIII в плазме
Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ)
БВ подозревают у больных с необъяснимым кровотечением, особенно если есть зарегистрированные случаи этого заболевания в семье. Скрининг-тесты коагуляции показывают нормальное количество тромбоцитов, нормальное международное нормализованное оотношение (МНО) и иногда немного увеличенное АЧТВ (1). Тестирование времени кровотечения неточно и больше не используется.
Для подтверждения диагноза требуется определение уровня общего антигена ФВ в плазме, функции ФВ, определяемой способностью плазмы поддерживать агглютинацию нормальных тромбоцитов при помощи ристоцетина (активность ристоцетинового кофактора); уровень фактора плазменного фактора VIII. Стимулы (такие как беременность и воспаление), которые временно повышают уровни ФВ, могут привести к ложноотрицательным результатам при БВ I типа; тесты, возможно, придется повторить после разрешения таких стимулов.
При форме типа 1 БВ результаты согласованные, т.е. антиген ФВ, функция ФВ и уровень фактора VIII в плазме понижены в равной степени. Степень депрессии варьирует примерно от 15 до 60% от нормального и определяет степень тяжести аномального кровотечения у пациента. Уровень антигена ФВ может быть и 40% от нормы у здоровых людей с группой крови O (I).
Второй субтип подозревают в случае несоответствия результатов теста, то есть когда антиген ФВ выше, чем ожидалось для этой степени нарушения активности кофактора ристоцетина. Антиген к ФВ выше ожидаемого, потому что дефект ФВ при 2 типе является качественным (потеря высокомолекулярных мультимеров ФВ), а не количественным. Диагноз подтверждается путем выявления сниженной концентрации крупных мультимеров ФВ с помощью электрофореза на агарозном геле. Дальнейшие специализированные функциональные исследования высокомолекулярного связывания ФВ позволяют идентифицировать 4 специфических подтипа 2 типа.
У больных с 3 типом БВ фактор Виллебранда не определяется и наблюдается заметный дефицит фактора VIII.
У большинства женщин с БВ 1-го типа уровни ФВ обычно возвращаются к норме во время беременности.
Справочные материалы по диагностике
1. James PD, Connell NT, Ameer B, et al. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the diagnosis of von Willebrand disease. Blood Adv 2021;5(1):280-300. doi:10.1182/bloodadvances.2020003265
Лечение болезни Виллебранда
Десмопрессин
Введение фактора Виллебранда (ФВ) в случае необходимости
Транексамовая кислота
Пациенты с болезнью фон Виллебранда лечатся только тогда, когда у них возникает сильное кровотечение или они проходят инвазивные процедуры (например, хирургия, удаление зубов). Рекомендации по лечению от Американского общества гематологии, Международного общества по тромбозу и гемостазу, Национального фонда гемофилии и Всемирной федерации гемофилии (1).
Для пациентов с типом 1 БфВ может быть полезен десмопрессин, аналог вазопрессина (антидиуретического гормона), который стимулирует высвобождение фактора Виллебранда в плазму и может способствовать увеличению уровня фактора VIII. Десмопрессин обычно неэффективен при 2-м и 3-м типах БВ. При БВ типа 2В десмопрессин может усугубить тромбоцитопению.
Для обеспечения нормальной реакции на десмопрессин, врачи дают пациентам пробную дозу и измеряют реакцию антигена ФВ. Введение десмопрессина 0,3 мкг/кг в 50 мл 0,9% физраствора внутривенно продолжительностью от 15 до 30 минут может позволить больному пройти небольшие вмешательства (например, экстракция зуба, небольшие хирургические вмешательства) без необходимости заместительной терапии. Если все же заместительная терапия необходима, десмопрессин может снизить требуемую дозу.
Одна доза десмопрессина действует в течение 4–6 часов. Для возобновления запасов ФВ необходимо около 48 часов, что позволяет 2-ой инъекции десмопрессина быть такой же эффективной, как первоначальная доза препарата. Для многих пациентов интраназальное применение десмопрессина может быть столь же эффективным, как и его внутривенное введение и часто помогает предотвратить кровотечение во время небольших хирургических процедур. Частое использование может привести к гипонатриемии.
Для пациентов с БфВ 2-го типа, не поддающуюся лечению десмопрессином, для пациентов с БфВ 3-го типа или БфВ 1-го типа, которые проходят более обширные инвазивные процедуры, лечение включает в себя замещение ФВ путем инфузии концентрата концентратов фактора VIII средней степени очистки, который содержит компоненты фактора Виллебранда. В этих концентратах вирусы инактивированы и, следовательно, не передают ВИЧ-инфекцию или гепатит. Эти концентраты более предпочтительны по сравнению с ранее использовавшимся криопреципитатом, т.к. не вызывают инфекций, передаваемых при трансфузии. Высокоочищенный концентрат фактора VIII получают путем иммуноаффинной хроматографии, но он не содержит ФВ и не должен быть использован. Доказательства эффективности концентратов фактора VIII при БВ получены в основном из обсервационных исследований.
Для женщин с тяжелым менструальным кровотечением из-за болезни фон Виллебранда краткий период лечения с пероральной транексамовой кислотой или десмопрессин интраназально могут уменьшить кровотечение. Транексамовая кислота также может быть полезной для пациентов с БВ 1-го и 2-го типа, которым проводят малые хирургические вмешательства (например, удаление зубов, биопсию кожи, эксцизионную биопсию молочной железы).
Справочные материалы по лечению
1. Connell NT, Flood VH, Brignardello-Petersen R, et al. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the management of von Willebrand disease. Blood Adv 2021;5(1):301-325. doi:10.1182/bloodadvances.2020003264
Основные положения
У пациентов с болезнью фон Виллебранда отмечаются легкие кровоподтеки и пурпура, обычно на слизистых оболочках, и редко кровоизлияния в суставы.
Скрининг-тесты показывают нормальное количество тромбоцитов, нормальное МНО, а иногда и немного увеличенное АЧТВ.
Подтверждающие анализы включают в себя определение суммарного плазменного антигена к фактору фон Виллебранда (VWF), функционирование VWF (анализ ристоцетинового кофактора VWF) и уровень фактора VIII в плазме крови.
Десмопрессин или в некоторых случаях концентраты фактора VIII средней степени очистки, назначают при активном кровотечении и перед инвазивной процедурой.
Транексамовая кислота для перорального применения может успешно использоваться у женщин с чрезмерным менструальным кровотечением или при незначительных хирургических вмешательствах.
