Макроглобулинемия

В большинстве случаев заболевание протекает бессимптомно, однако у некоторых пациентов возникают анемия или клинические проявления, характерные для синдрома гипервязкости крови: утомляемость, слабость, кожные отложения; кровоточивость кожи и слизистых оболочек, нарушения зрения, головные боли, признаки периферической нейропатии и другие неврологические нарушения. Повышение объема плазмы крови может способствовать развитию сердечной недостаточности. Могут возникать признаки холодовой чувствительности, синдром Рейно, рецидивирующие бактериальные инфекции.

При клиническом обследовании можно выявить наличие лимфаденопатии, гепатоспленомегалии и пурпуры (которая, в редких случаях, может оказываться первым проявлением болезни). Для синдрома гипервязкости крови характерна выраженная гиперемия вен сетчатки в сочетании с их локальным сужением, в результате чего сосуд напоминает «связку сосисок». На поздних стадиях на сетчатке можно обнаружить кровоизлияния, экссудаты, микроаневризмы, отек соска зрительного нерва.

• Общий анализ крови (ОАК) + количество тромбоцитов, эритроцитарные индексы, мазок периферической крови

• Электрофорез сывороточного белка с последующим иммунофиксацией сыворотки и мочи, количественный уровень иммуноглобулина и уровень свободных легких цепей в сыворотке

• Анализ плазмы крови на вязкость

• Исследование костного мозга, включая тесты на наличие специфических мутаций, таких как MYD88 и CXCR4

• В некоторых случаях может потребоваться биопсия лимфатических узлов

Макроглобулинемию необходимо подозревать у пациентов с признаками гипервязкости крови или другими типичными симптомами, в частности при наличии анемии. Тем не менее, диагноз часто устанавливается случайно, если при иммунофиксационном электрофорезе выявляется М-протеин, соответствующий IgM.

В рамках лабораторного обследования проводят стандартные тесты, используемые для диагностики плазмоклеточных заболеваний (см. Множественная миелома), а также измерение содержания криоглобулинов, ревматоидного фактора, холодовых агглютининов, коагулограмму, прямой антиглобулиновый тест (пробу Кумбса).

Могут наблюдаться нормоцитарная нормохромная анемия с формированием «монетных столбиков» эритроцитов и резкое повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ). В некоторых случаях наблюдается лейкопения с относительным лимфоцитозом, тромбоцитопения. Могут присутствовать криоглобулины, ревматоидный фактор, холодовые агглютинины. При наличии холодовых агглютининов прямая проба Кумбса, как правило, положительна. Могут наблюдаться различные нарушения процесса коагуляции и функции тромбоцитов. При наличии холодовых агглютининов, криоглобулинемии или выраженной гипервязкости крови стандартные анализы могут давать ложные результаты. У половины пациентов снижен уровень нормальных иммуноглобулинов.

Электрофорез с иммунофиксацией концентрированной мочи часто выявляет наличие моноклональных легких цепей (чаще всего каппа [κ]), однако массивная протеинурия Бенс-Джонса нехарактерна.

При исследовании костного мозга можно обнаружить повышение (до различной степени) содержания плазматических клеток, лимфоцитов, плазмоцитоидных лимфоцитов и тучных клеток. Периодически в лимфоидных клетках могут встречаться Шифф-положительные включения. При нормальной миелограмме выполняется биопсия лимфоузла, в ходе которой часто выявляются признаки, которые можно интерпретировать как наличие диффузной, хорошо дифференцированной или лимфоплазмоцитарной лимфомы.

Вязкость плазмы измеряют для подтверждения предполагаемой гипервязкости крови. Когда присутствует гипервязкость, вязкость плазмы обычно составляет > 4,0 миллиПаскаль-секунд (нормальная, 1,4–1,8 миллиПаскаль-секунд) (1). Для демонстрации повышенной вязкости плазмы можно также использовать ретинальную флюоресцеиновую ангиографию

• Замещение плазмы (только при наличии гипервязкости или до использования ритуксимаба у пациентов с высоким уровнем IgM)

• Кортикостероиды, алкилирующие препараты, нуклеозидные аналоги, моноклональные антитела (особенно ритуксимаб)

• Химиотерапия, а именно алкилирующий агент бендамустин в сочетании с ритуксимабом

• Другие препараты, включая ингибиторы протеасом (бортезомиб или карфилзомиб) и иммуномодулирующие препараты (талидомид, помалидомид или леналидомид), ингибиторы тирозинкиназы Брутона (ТКБ) (например, ибрутиниб) в виде монотерапии или в комбинации с ритуксимабом, ингибиторами фосфоинозитид 3-киназы (PI3) (например, иделалисиб) или ингибитором мишени рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR) (например, эверолимусом)

Течение заболевания отличается вариабельностью, медиана выживаемости составляет 7–10 лет. Факторами снижения продолжительности жизни являются возраст > 60 лет, анемия и криоглобулинемия (обзор см. в [1]).

Часто пациенты не нуждаются в лечении в течение многих лет (1). При наличии гипервязкости крови основным методом лечения является плазмообмен, применение которого вызывает быстрое обратное развитие проявлений кровоточивости и неврологической симптоматики. Часто требуются повторные процедуры плазмообмена.

Кортикостероиды могут обеспечить снижение опухолевой нагрузки. В качестве паллиативной терапии может быть показано применение пероральных алкилирующих препаратов, но может наблюдаться токсическое воздействие на костный мозг. У большинства впервые выявленных пациентов наблюдается ответ на лечение нуклеозидными аналогами (флударабин и 2-хлородезоксиаденозин [кладрибин]), но оно сопровождается высоким риском развития миелодисплазии и миелолейкоза.

Применение ритуксимаба может способствовать уменьшению массы опухоли путем подавления нормального гемопоэза. Тем не менее, в течение первых нескольких месяцев лечения может повышаться уровень IgM, что требует проведения плазмообмена. Комбинация этого моноклонального антитела с бендамустином является высокоэффективной.

При данном виде рака также эффективно применение протеасомных ингибиторов бортезомиба и карфилзомиба и иммуномодулирующих препаратов, таких как талидомид, леналидомид и помалидомид.

Ингибиторы ТКБ, включая ибрутиниб, акалабрутиниб и занубрутиниб, показали высокий уровень активности. Акалабрутиниб и занубрутиниб менее токсичны, чем ибрутиниб. Мутационный статус MYD88 и CXCR4 может предсказать вероятность реакции на эти препараты.

Ингибитор БКЛ2 (ингибитор БКЛ2-апоптоза) венетоклакс показал заметную клиническую активность (2).

Два других класса препаратов, ингибиторы PI3-киназы, такие как иделалисиб, и ингибиторы mTOR, включая эверолимус, были эффективно использованы для ранее леченных пациентов.