Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) характеризуется прогрессирующим накоплением фенотипически зрелых злокачественных В-лимфоцитов. Первичные места заболевания включают периферическую кровь, костный мозг, селезенку и лимфоузлы. Симптоматика заболевания может отсутствовать или проявляться лимфаденопатией, спленомегалией, гепатомегалией, утомляемостью, лихорадкой, ночными приливами, непреднамеренной потерей веса и чувством быстрого насыщения. Диагноз ставится на основании результатов проточной цитометрии и иммунофенотипирования периферической крови. Лечение откладывается до появления симптомов и, как правило, включает проведение химиотерапии и иммунотерапии. Тем не менее методы лечения прогрессируют, и схемы терапии первой линии могут включать в себя целевые агенты, такие как ингибиторы тирозинкиназы Брутона (Btk) и регуляторы апоптоза Bcl-2, с химиотерапией или без нее.
(См. также Обзор лейкемии.)
Хронический лимфолейкоз является наиболее распространенным типом лейкоза на территориях Америки. По оценкам Американской ассоциации рака (American Cancer Society) в Соединенных Штатах в 2023 году будет зарегистрировано около 19 000 новых случаев ХЛЛ и около 4500 смертельных случаев; большинство случаев и почти все смертельные случаи будут наблюдаться у взрослых. Средний возраст пациентов с ХЛЛ составляет 70 лет. ХЛЛ крайне редко встречается у детей. В США средний пожизненный риск ХЛЛ у обоих полов составляет около 0,57% (1 на 175).
Хотя причина ХЛЛ неизвестна, в некоторых случаях отмечается семейный анамнез. ХЛЛ редко встречается в Японии и Китае и, судя по данным, частота заболеваемости не увеличивается у лиц японского происхождения, живущих в Соединенных Штатах Америки, что также подтверждает важность генетических факторов. ХЛЛ чаще встречается у лиц с еврейским корнями из группы ашкенази.
Патофизиология ХЛЛ
Во время хронического лимфолейкоза CD5-положительные B-клетки подвергаются злокачественной трансформации. В-клетки непрерывно активируются путем приобретения мутаций, что приводит к моноклональному В-клеточному лимфоцитозу (MBL). Дальнейшее накопление генетических аномалий и последующая онкогенная трансформация моноклональных В-клеток приводит к развитию ХЛЛ. Лимфоциты сначала накапливаются в костном мозге, а затем распространяются в лимфатические узлы и другие лимфоидные ткани, в конечном итоге вызывая спленомегалию, гепатомегалию, а также системные проявления, такие как утомляемость, лихорадка, ночная потливость, чувство быстрого насыщения и необъяснимое снижение массы тела.
По мере прогрессирования ХЛЛ аномальный гемопоэз приводит к анемии, нейтропении, тромбоцитопении и снижению выработки иммуноглобулина. Гипогаммаглобулинемия может развиться у двух третей пациентов, повышая риск развития инфекционных осложнений. Пациенты имеют повышенную восприимчивость к аутоиммунным гемолитическим анемиям (с прямой положительной антиглобулиновой реакцией) и аутоиммунной тромбоцитопении.
ХЛЛ может прогрессировать в В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, а также может трансформироваться в высоко дифференцированную неходжкинскую лимфому. Приблизительно от 2 до 10% случаев ХЛЛ развиваются в диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому (называемую трансформацией Рихтера).
Симптомы и признаки ХЛЛ
На ранних стадиях часто протекает бессимптомно с незаметным появлением неспецифических симптомов (например, усталости, слабости, анорексии, потери веса, лихорадки и/или ночной потливости), которые могут побуждать к проведению диагностики. У более половины пациентов наблюдается лимфаденопатия. Она может быть локализованной (чаще всего поражены шейные и надключичные узлы) или генерализованной. Спленомегалия и гепатомегалия встречаются реже, чем лимфаденопатия. Поражение кожи (см. фото Кожная лейкемия (локализованная) встречается редко.
Диагностика ХЛЛ
Общий анализ крови (ОАК) и мазок периферической крови
Флуоцитометрия периферической крови
Иммунофенотипирование
Хронический лимфолейкоз впервые можно заподозрить при абсолютном лимфоцитозе в периферической крови > 5000/мкл (> 5 × 109/л). С помощью цитометрии периферического кровотока можно подтвердить клональность в циркулирующими В-клетках. Циркулирующие лимфоциты должны экспрессировать CD5, CD19, CD20, CD23 и легкие цепи каппа или лямбда. Пациентам с абсолютным количеством лимфоцитов < 5000/мкл (< 5 × 109/л), но с признаками клональности, диагностируют моноклональный В-клеточный лимфоцитоз. В течение года приблизительно от 1 до 2% случаев моноклонального В-клеточного лимфоцитоза прогрессируют до ХЛЛ (1, 2). Необходимости в проведении аспирации костного мозга и взятии биопсии для диагностики ХЛЛ нет. Однако, если они были выполнены, в костном мозге часто обнаруживается содержание лимфоцитов в количестве > 30%.
При обследовании могут отмечаться гипогаммаглобулинемия (< 15% случаев), повышение содержания лактат дегидрогеназы (ЛДГ), мочевой кислоты, печеночных ферментов и, редко, гиперкальциемия. Цитогенетические и молекулярные исследования образца периферической крови во время постановки диагноза, помогают определить прогноз.
Для классификации используются системы стадирования Rai или Binet. Ни одна из этих систем не позволяет эффективно прогнозировать прогрессирование ранней стадии заболевания. Рутинная визуализация не рекомендуетсядля первоначального стадирования (см. таблицу Клиническое стадирование хронического лимфоцитарного лейкоза).
Клиническое стадирование хронического лимфолейкоза*
Классификация и стадия | Описание |
|---|---|
Рай | |
Стадия 0 | Абсолютный лимфоцитоз > 10 000/мкл (> 10 × 109/л) в крови и ≥ 30% лимфоцитов в костном мозге |
Стадия I | Стадия 0 плюс увеличение лимфатических узлов |
Стадия II | Стадия 0 плюс гепатомегалия или спленомегалия |
Стадия III | Стадия 0 плюс анемия с уровнем гемоглобина < 11 г/дл (< 110 г/л) |
Стадия IV | Стадия 0 плюс тромбоцитопения с количеством тромбоцитов < 100 000/мкл (< 100 × 109/л) |
Binet | |
Стадия A | Абсолютный лимфоцитоз > 10 000/мкл (> 10 × 109/л) в крови и ≥ 30% лимфоцитов в костном мозге Гемоглобин ≥ 10 г/дл (≥ 100 г/л) Тромбоциты ≥ 100000/мкл (≥ 100 × 109/л) ≤ 2 вовлеченных областей* |
Стадия B | То же, что и при стадии А, но с вовлечением 3-5 областей |
Стадия C | То же, что и при стадии А или В, но Hb < 10 г/дл (< 100 г/л) или тромбоциты < 100 000/мкл (100 × 109/л) |
*Отдельными областями считаются: шейные, подмышечные и паховые лимфатические узлы; печень и селезенка. | |
Справочные материалы по диагностике
1. Rawstron AC, Bennett FL, O'Connor SL, et al: Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 359(6):575–583, 2008.
2. Semenzato G, Ghobrial IM, Ghia P: Monoclonal B-cell lymphocytosis, monoclonal gammopathy of undetermined significance, and T-cell clones of uncertain significance: are these premalignant conditions sharing a common identity? Lancet Haematol 10(7):e549–e556, 2023. doi:10.1016/S2352-3026(23)00086-8
Лечение ХЛЛ
Химиоиммунотерапия, таргетная терапия и иногда лучевая терапия
Поддерживающая терапия
Хронический лимфоцитарный лейкоз считается неизлечимым при нынешнем стандарте лечения, которое направлено лишь на улучшение симптомов. Таким образом, лечение не проводят до тех пор, пока у пациента не будет следующего:
Симптомы, которые можно отнести к ХЛЛ
Прогрессирующий лимфоцитоз с увеличением количества лимфоцитов на 50% и более на протяжении двух месяцев
Время удвоения количества лимфоцитов (увеличение ≥ 100%) < 6 месяцев
Терапию пациентам с ХЛЛ необходимо начать при:
Наличии общесоматических симптомов (горячка, ночная потливость, сильная утомляемость, потеря массы тела)
Значительной гепатомегалии, спленомегалии или лимфаденопатии
Рецидивирующие инфекции
Клинические проявления анемии и/или тромбоцитопении
Варианты лечения включают:
Химиоиммунотерапию
Таргетную терапию
Лучевую терапию
Поддерживающая помощь включает:
Переливание эритроцитарной массы при анемии
Переливание тромбоцитарной массы при кровотечении, вызванном тромбоцитопенией
Противомикробные средства при бактериальных, грибковых или вирусных инфекционных процессах
Так как нейтропения и гипогаммаглобулинемия снижают защиту организма от бактерий, необходимо применение бактерицидных антибиотиков. Инфузии гаммаглобулинов следует назначать пациентам для лечения гипогаммаглобулинемии и рефрактерных инфекций, или с целью профилактики при развитии ≥ 2 тяжелых инфекций в течение 6 месяцев.
Начальная терапия
Целью начальной терапии является:
Купирование симптомов
Достижение длительной ремиссии
Продление выживаемости
Пациенты наблюдаются до появления симптомов, после чего лечение состоит из таргетной терапии в сочетании с моноклональными антителами, направленным против В-клеток.
Исследования показали, что таргетная терапия столь же, если не более эффективна, чем предварительная химиоиммунотерапия для большинства пациентов. Выбор начальной терапии зависит от характеристик пациента, специфических особенностей заболевания, таких как наличие делеции (17p), и общих целей терапии.
Ранее аналоги пурина (например, флударабин), а также алкилирующие агенты (например, бендамустин, хлорамбуцил, циклофосфамид) использовались в сочетании с моноклональным антителом против CD20, ритуксимабом. Комбинация флударабина, циклофосфамида и ритуксимаба (FCR) ранее была стандартом лечения для предварительной терапии у большинства пациентов, подходящих по медицинским критериям. В прошлом пожилым пациентам, не получавшим лечения, предлагали бендамустин и ритуксимаб, поскольку этот режим легче переносился (1). В знаковом исследовании E1912 изучалась эффективность лечения FCR по сравнению с новой комбинацией ибрутиниба, перорального ингибитора тирозинкиназы Брутона (Btk) и ритуксимаба у пациентов моложе 70 лет с ранее нелеченным ХЛЛ. Результаты показали большую выживаемость без прогрессирования заболевания и общую выживаемость у пациентов, получавших ибрутиниб плюс ритуксимаб по сравнению со стандартной химиоиммунотерапией (2).
Более поздние исследования у пациентов, не получавших лечения, указывают, что комбинация акалабрутиниба, перорального ингибитора Btk второго поколения и обинутузумаба, гликоинженерного моноклонального антитела против CD20, является столь же эффективной и потенциально лучше переносимой, чем обычная химиоиммунотерапия (3). Учитывая появление таргетной терапии для предварительного лечения ХЛЛ, в нескольких исследованиях изучался «ограниченный во времени» подход к лечению. Пероральный Bcl2-ингибитор венетоклакс (пероральный ингибитор Bcl-2) используется в комбинации с обинутузумабом для эффективного лечения пациентов в течение фиксированного периода в 12 месяцев (4). Необходимы дополнительные исследования в отношении использования мониторинга минимальной остаточной болезни (МОБ) при ХЛЛ и того, как изменения МОБ могут определять потребность в возобновлении лечения.
Рецидивирующий или рефрактерный ХЛЛ
Рецидивирующий или рефрактерный ХЛЛ следует подтвердить гистологически до возобновления лечения. Трансформация в крупноклеточную лимфому (трансформация Рихтера) должна быть специально исключена. Бессимптомные пациенты с рецидивирующим ХЛЛ тщательно контролируются на предмет наличия симптомов, требующих лечения. Факторы, влияющие на выбор метода лечения при рецидиве, включают:
Назначенную начальную терапию
Начальную продолжительность ответа на лечение
У пациентов, получивших предварительную химиоиммунотерапию, лечение ингибитором Btk может улучшить частоту ответа и выживаемость без прогрессирования при рецидивирующем или рефрактерном ХЛЛ. Ингибиторы Btk продолжают принимать до тех пор, пока не разовьется токсичность или не заболевание не начнет прогрессировать. Другие эффективные средства таргетной терапии при рецидивах ХЛЛ включали иделалисиб (пероральный ингибитор фосфоинозитид-3'-киназы [PI3K] дельта) и венетоклакс. Венетоклакс может использоваться для пациентов с del(17p), которые прошли как минимум один курс терапии. Появление предварительной таргетной терапии может сделать выбор оптимальной терапии трудным для пациентов с рецидивом ХЛЛ. При необходимости рекомендуется вовлечение в клинические испытания.
Монотерапия моноклональными анти-CD20 антителами (ритуксимаб, офатумумаб, обинутузумаб) может временно облегчить симптомы.
Акалабрутиниб и занубрутиниб ковалентно ингибируют фермент тирозинкиназу Брутона, но оказывают меньше нецелевых эффектов, чем ибрутиниб на мишени, не связанные с тирозинкиназой Брутона, и поэтому их применение приводит к меньшему количеству побочных эффектов. Акалабрутиниб (5) и занубрутиниб (6, 7) в прямых рандомизированных исследованиях показали лучшую переносимость, меньшую частоту прекращения приема препарата и лучший профиль безопасности по сравнению с ибрутинибом. Занубрутиниб также показал более высокую эффективность по сравнению с ибрутинибом у пациентов с рецидивом ХЛЛ, в том числе и у пациентов с высоким риском развития заболевания (6, 7).
Пациенты с рецидивом ХЛЛ после применения ингибиторов тирозинкиназы Брутона и венетоклакса («двойная рефрактерность») имеют плохие клинические результаты, а разработка вариантов лечения для таких пациентов является неудовлетворенной клинической потребностью. Пиртобрутиниб является селективным и нековалентным ингибитором тирозинкиназы Брутона, эффективным у таких пациентов (8). Лизокабтаген маралейцел, аутологичный анти-CD19, направленный на химерные антигенные рецепторные Т (CAR-T) клетки, также показал эффективность у пациентов после лечения ковалентным ингибитором тирозинкиназы Брутона/венетоклаксом с длительными ремиссиями, наблюдаемыми у некоторых "дважды рефрактерных" пациентов (9).
Трансплантация аллогенных стволовых клеток должна рассматриваться для пациентов, которые отвечают критериям для проведения такой процедуры и у которых лейкемия устойчива к новым комбинациям таргетной терапии с иммунотерапией и новейшими клеточными методами лечения.
Лучевая терапия
У больных, не отвечающих на химиотерапию, может применяться паллиативная лучевая терапия областей пораженных лимфоузлов или печени и селезенки. Тотальное облучение тела малыми дозами в отдельных случаях может привести к временному облегчению симптомов.
Справочные материалы по лечению
1. Eichhorst B, Fink AM, Bahlo J et al: First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): An international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol 17:928–942, 2016.
2. Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE, et al: Ibrutinib-rituximab or chemoimmunotherapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 381:432–443, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1817073
3. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al: Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet 395(10232):1278–1291, 2020. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30262-2
4. Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, et al: Venetoclax and obinutuzumab in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med 380(23):2225–2236, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1815281
5. Ghia P, Pluta A, Wach M, et al: ASCEND: Phase III, randomized trial of acalabrutinib versus idelalisib plus rituximab or bendamustine plus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 38(25):2849–2861, 2020. doi:10.1200/JCO.19.03355
6. Brown JR, Eichhorst B, Hillmen P, et al: Zanubrutinib or ibrutinib in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 388(4):319–332, 2023. doi:10.1056/NEJMoa2211582
7. Hillmen P, Eichhorst B, Brown JR, et al: Zanubrutinib versus ibrutinib in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma: Interim analysis of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 41(5):1035–1045, 2023. doi:10.1200/JCO.22.00510
8. Mato AR, Woyach JA, Brown JR, et al: Pirtobrutinib after a covalent BTK inhibitor in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 389(1):33–44, 2023. doi:10.1056/NEJMoa2300696
9. Siddiqi T, Maloney DG, Kenderian SS, et al: Lisocabtagene maraleucel in chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (TRANSCEND CLL 004): a multicentre, open-label, single-arm, phase 1-2 study. Lancet 402(10402):641–654, 2023. doi:10.1016/S0140-6736(23)01052-8
Прогноз при ХЛЛ
Течение хронического лимфобластного лейкоза сильно варьируется. Выживаемость колеблется в диапазоне от 2 до 20 лет, в среднем около 10 лет. Выживаемость без лечения больных 0–II стадий по классификации Rai составляет 5–20 лет.
Другие прогностические особенности ХЛЛ включают:
Время удвоения количества лимфоцитов
Специфические генетические аномалии
Время удвоения количества лимфоцитов представляет собой количество месяцев, за период которых абсолютное количество лимфоцитов удваивается. В случае пациентов до лечения со временем удвоения количества лимфоцитов < 12 месяцев клиническое течение болезни проходит в более тяжелой форме.
Специфические цитогенетические аномалии высокого риска, включая del(17p) и del(11q). К числу других неблагоприятных прогностических признаков относятся немутированный ген вариабельных тяжелых цепей иммуноглобулина, присутствие CD38 по результатам проточной цитометрии, а также экспрессия белка ZAP-70.
Основные положения
Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) представляет собой медленно растущую лимфопролиферативную злокачественную опухоль с вовлечением зрелых лимфоцитов, которая преимущественно поражает людей пожилого возраста.
ХЛЛ является наиболее распространенным типом лейкемии на западе.
Естественный ход развития заболевания очень варьирует.
Лечение, как правило, не приводит к излечению, поэтому его не начинают до тех пор, пока не появятся симптомы.
Химиоиммунотерапия облегчает симптомы и увеличивает продолжительность жизни больных.
Дополнительная информация
Следующий англоязычный ресурс может оказаться информативным. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этого ресурса.
Leukemia and Lymphoma Society: Resources for Healthcare Professionals: Provides information on research and clinical trials and resources for referrals to specialty care
