Иммунотерапия рака

При пассивной клеточной иммунотерапии специфические эффекторные клетки непосредственно вводят больному без дополнительной стимуляции их выработки в организме пациента.

Лимфокин-активированные клетки-киллеры (LAK) производятся из Т-клеток пациента, которые экстрагируются из опухоли и выращиваются в системе клеточных культур с лимфокином интерлейкином-2 (ИЛ-2). Полученные LAK-клетки затем возвращаются в кровоток пациента. Исследования на животных показали, что LAK-клетки являются более эффективными против опухолевых клеток, чем оригинальные эндогенные Т-клетки, вероятно, вследствие их большего количества. Клинические испытания ЛАК-клеток у людей продолжаются, но этот подход не получил широкого распространения и, как правило, считается менее эффективным, чем другие виды клеточной терапии.

Опухоль-инфильтрирующие лимфоциты (ОИЛ) обладают еще большей противораковой активностью, чем LAK-клетки. Эти клетки выращивают в культуре подобно LAK-клеткам. Однако клетки-предшественники состоят из Т-клеток, выделенных из резецированной опухолевой ткани. Этот процесс теоретически обеспечивает получение Т-клеточной линии, обладающей большей специфичностью по отношению к опухоли, чем клетки, полученные из кровяного русла. Клинические исследования показали многообещающие результаты (1).

Генетически модифицированные Т-клетки могут экспрессировать:

• Т-клеточные рецепторы (ТКР) распознают опухоль-а антигены (ОАА) с высокой специфичностью к опухолевым клеткам. Этот подход в общем уступил место клеткам CAR-T (см. ниже)

• Химерные антигенные рецепторы (ХАР) распознают специфические протеины на поверхности опухолевых клеток. CAR-Т-клетки используются для пациентов с В-клеточными лимфомами, острым лимфобластным лейкозом, и плазмоклеточной миеломой (2, 3).

В отличие от Т-клеток с ТКР, Т-клетки с ХАР различают только относительно крупные белки на поверхности опухолевых клеток. Таким образом, ХАР-Т-клетки и ТКР-Т-клетки открывают дополнительные возможности в лечении рака.

Одновременное применение интерферона увеличивает экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости (МНС) и ОАА на опухолевых клетках, тем самым повышая степень уничтожения опухолевых клеток введенными эффекторными клетками.

Введение экзогенных антител лежит в основе пассивной гуморальной терапии. Хотя антилимфоцитарная сыворотка использовалась при лечении хронического лимфолейкоза, а также при Т-клеточных и В-клеточных лимфомах, что приводило к временному снижению количества лимфоцитов или размера лимфоузлов, были разработаны новые гуморальные иммунотерапевтические методы.

Т-клеточные энхансеры - это биспецифические антитела, которые привлекают цитотоксические Т-клетки для уничтожения опухолевых клеток. Наиболее часто используемыми энхансерами являются антитела, нацеленные на один опухолевый антиген и одну молекулу на Т-клетках (в основном на CD3). В настоящее время проводятся испытания антител, направленных на два опухолевых антигена и CD3. Т-лимфоциты эффективны у пациентов с предшественниками В-клеточного острого лимфобластного лейкоза и некоторыми другими типами гематологическими раками. Эффективность при солидных опухолях изучается (1).

Можно использовать конъюгат антитела с лекарственным средством (ADC). Моноклональные противоопухолевые антитела также могут быть конъюгированы с различными клеточно-токсичными препаратами или с радиоизотопами, чтобы антитела избирательно доставляли эти токсические препараты к опухолевым клеткам. Например, фаза III клинических исследований антител, нацеленных на рецептор 2 человеческого эпидермального фактора роста (HER2; ERB2B), конъюгированных с ингибитором топоизомеразы I, продемонстрировала клинические преимущества их применения у пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы (2). Другие конъюгаты антительных лекарственных средство включают гемтузумаб озогамицин (острый миелоидный лейкоз), брентуксимаб ведотин (болезнь Ходжкина), инотузумаб озогамицин (острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз) и полатузумаб ведотин (лимфома) (3, 4).

Индукция клеточного иммунного ответа (с вовлечением цитотоксических Т-клеток) в организме пациента, у которого отсутствует эффективный ответ, обычно предполагает усиление презентации опухолевых антигенов на поверхности эффекторных клеток. Клеточный иммунитет может развиться на специфические, хорошо известные антигены. Для стимуляции иммунного ответа организма можно использовать несколько методик; они могут включать введение пептидов, ДНК или опухолевых клеток (из организма пациента или другого пациента). Пептиды и ДНК могут быть доставлены непосредственно, через кожу к миелоидным или дендритным клеткам с помощью электропорации или инъекций со вспомогательными веществами, либо же опосредованно, с использованием антигенпрезентирующих клеток (дендритных клеток). Эти дендритные клетки также можно генетически модифицировать для секреции дополнительных агентов, стимулирующих иммунный ответ (например, гранулоцитарно-макрофагальные колоние-стимулирующие факторы [ГМ-КСФ]).

Вакцины на основе пептидов содержат пептиды из определенных ОАА. ОАА, возрастающее количество которых было идентифицировано учеными как мишени Т-клеток у больных раком, в данный момент проходят тестирование в клинических испытаниях. Последние данные указывают на то, что ответ на терапию наиболее мощный в случае, если ОАА презентируются дендритными клетками. Эти клетки получают из организма пациента, загружают их необходимым ОАА, а затем вводят в организм пациента внутрикожно; они стимулируют эндогенные Т-клетки и инициируют их ответ на ОАА. Пептиды также можно доставить при одновременном введении с иммуногенным адъювантом (1).

ДНК-вакцины содержат рекомбинантную ДНК, которая кодирует специфический (определенный) антигенный белок. ДНК инкорпорируют в вирусные частицы и вводят непосредственно в организм пациента путем чрескожной электропорации, или вводят в дендритные клетки, полученные из организма пациента, которые затем вводят ему же обратно. ДНК экспрессирует необходимый антиген-мишень, который запускает или усиливает иммунный ответ у пациента. Клинические испытания ДНК-вакцин показали многообещающие результаты (2).

У больных с острым лимфобластным лейкозом и острым миелоидным лейкозом применяются аллогенные опухолевые клетки (клетки, выделенные от других пациентов). Ремиссия индуцируется интенсивной химиотерапией и лучевой терапией. Затем, облученные аллогенные опухолевые клетки, которые были подвергнуты генетической или химической модификации с целью повышения их иммуногенного потенциала, вводятся больному. Иногда, альтернативно пациенту можно ввести вакцину бациллы Calmette-Guerin (БЦЖ) или другие адъюванты (терапевтический подход, называемый неспецифической иммунотерапией) для повышения иммунного противоопухолевого ответа. Применение данной методики приводит к удлинению продолжительности ремиссии или повышению частоты достижения повторной ремиссии, о чем сообщалось в сериях некоторых клинических исследований, однако не в большинстве из них (3).

РНК-мессенджеровые вакцины (мРНК-вакцины) были успешно использованы во время пандемии SARS-CoV-2, что вызвало интерес к разработке их в качестве иммунотерапевтического лечения рака (3).

Блокаторы иммунных контрольных точек являются антителами, которые направлены на молекулы, участвующие в естественном ингибировании иммунного ответа. Эти целевые молекулы включают следующие:

• Цитотоксический Т-лимфоцитарный белок-4 (CTLA4)

• Белок запрограммированной смерти клеток 1 (PD-1) и лиганд запрограммированной смерти клеток 1 (PD-L1) и 2 (PD-L2)

• Другие

Цитотоксический Т-лимфоцитарный белок-4 (CTLA-4) может подавлять активацию T-клеток CD4+ и CD8+, которая запускается посредством антиген-презентирующих клеток (АПК). Механизм может заключаться в большей специфичности рецептора CTL4 к CD80 и CD86 (костимуляторные молекулы) на поверхности АПК, чем костимулирующего рецептора CD28. Повышение экспрессии CTLA-4 происходит с помощью активации Т-клеточного рецептора и цитокинов, таких как интерферон-гамма и интерлейкин-12. Ипилимумаб, ингибитор CTLA-4, продлевает выживаемость при метастатической меланоме и может использоваться в качестве альтернативы интерферону при адъювантной терапии меланомы с высоким уровнем риска (1). Тремелимумаб, другой ингибитор CTLA-4, доступен для лечения немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) и другихе опухолей (2).

Ингибиторы PD-1 и лигандов PD-1 и PD-2 могут противодействовать определенным иммунным ингибирующим эффектам, вызванным взаимодействием PD-1 и PD-L1 или PD-L2. PD-1 экспрессируется на Т-, В-, NK-клетках и некоторых других (например, моноцитах, дендритных клетках). Он связывается с PD-L1 (экспрессируется на многих опухолевых, гемопоэтических и некоторых других клетках) и PD-L2 (экспрессируется в основном на гемопоэтических клетках). Это связывание ингибирует апоптоз опухолевых клеток и способствует истощению Т-клеток и превращению цитотоксических Т-лимфоцитов и Т-хелперов в регуляторные Т-лимфоциты. PD-1 и PD-L1/2 активируются цитокинами, такими как интерлейкин-12 и интерферон-гамма и препятствуют активации Т-клеток и распознаванию опухолевых клеток.

Ниволумаб и пембролизумаб являются ингибиторами IgG4 PD-1; они увеличивают активацию Т-клеток и инфильтрацию опухолей, а также продлевают выживаемость при метастатической меланоме, немелкоклеточном раке легкого, плоскоклеточном раке головы и шеи, раке почки, раке мочевого пузыря, а также лимфоме Ходжкина (3, 4).

Ген активатора лимфоцитов 3 (LAG-3) увеличивает активность регулятора Т-клеток, взаимодействуя с ГКГС на опухолевых клетках. Блокада LAG3 с помощью моноклонального антитела показала серьезное клиническое преимущество у пациентов с неоперабельной метастатической меланомой (5).

Другие исследуемые таргетные препараты-ингибиторы, как правило, находятся на более ранних стадиях клинической разработки. К ним относятся, например,

• Аттенюатор В-лимфоцитов и Т-лимфоцитов (BTLA), который снижает продукцию цитокинов и пролиферацию клеток CD4 (6)

• Т-клеточный иммуноглобулин и муциновый домен 3 (TIM-3), которые уничтожают Th1-хелперы (7)

• V-доменный Ig-супрессор активации Т-клеток (VISTA), ингибирование которого повышает активность Т-клеток в опухолях (8)

Биспецифические антитела, нацеленные одновременно на несколько таких молекул, которые в настоящее время проходят клинические испытания (9).

Комбинации блокаторов иммунных контрольных точек (например, блокада CTLA-4 и PD-1 при метастатической меланоме или прогрессирующей почечно-клеточной карциноме) находятся в стадии изучения. Клинические испытания продемонстрировали значительные клинические преимущества, но комбинации ингибиторов контрольных точек иммунного ответа связаны с более высокой токсичностью, чем монотерапия (2).

Сочетание иммунотерапии и традиционной химиотерапии – новый подход к лечению рака. Он продемонстрировал некоторую эффективность (по сравнению с ретроспективными контрольными данными) в I и II фазах нерандомизированных клинических исследований с участием различных видов рака, типов вакцин и химиотерапии. Комбинация ингибитора контрольных точек пембролизумаба с химиотерапевтическими средствами используется в качестве терапии первой линии для лечения метастатического сквамозного немелкоклеточного рака легких (10). Комбинация ингибитора контрольных точек атезолизумаба с химиотерапией может быть использована для лечения пациенток с трижды негативным раком молочной железы (11). PD-L1 ингибитор контрольных точек иммунного ответа дурвалумаб в комбинации с химиотерапией продемонстрировал эффективность у пациентов с мелкоклеточным раком легкого и после обычной химиотерапии у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (10).

Интерфероны (ИФН-альфа, ИФН-бета, ИФН-гамма) являются гликопротеинами, обладающими противоопухолевой и противовирусной активностью. В зависимости от дозы интерфероны могут как повышать, так и понижать клеточный и гуморальный иммунитет. Интерфероны также ингибируют деление клеток и определенные процессы синтеза в различных клетках, включая гемопоэтические стволовые клетки.

Интерфероны обладают противоопухолевой активностью при различных видах рака, включая волосатоклеточный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, миелопролиферативные новообразования, СПИД-ассоциированную саркому Капоши, неходжкинскую лимфому, множественную миелому и рак яичников (1). Однако применение интерферонов ассоциировано со значительными побочными эффектами, такими как повышение температуры, недомогание, лейкопения, алопеция, миалгии, когнитивные и депрессивные эффекты, сердечные аритмии и гипотиреоз.

Определенные бактериальные адъюванты (например, бацилла Кальмета-Герена [БЦЖ] и ее производные, суспензия убитых Corynebacterium parvum) обладают противоопухолевой активностью. Они применяются изолированно или в сочетании с опухолевыми антигенами для лечения широкого спектра злокачественных новообразований, обычно в комбинации с интенсивной химиотерапией или лучевой терапией. Например, прямая инъекция БЦЖ в опухолевую ткань приводит к регрессии меланомы и увеличению интервалов времени без признаков заболевания при поверхностном раке мочевого пузыря, а также может способствовать увеличению периода медикаментозной ремиссии при остром миелогенном лейкозе, карциноме яичников и неходжкинской лимфоме (2).