Предоставлено Вамmsd logo
This site is not intended for use in the Russian Federation

Иммунотерапия рака

Авторы:Robert Peter Gale, MD, PhD, DSC(hc), Imperial College London
Проверено/пересмотрено мая 2023
Вид

Ряд иммунологических методов воздействия, как пассивных, так и активных, может быть использован для борьбы с опухолевыми клетками. (См. также Иммунотерапевтические средства [Immunotherapeutics]).

Пассивная иммунотерапия

При пассивной клеточной иммунотерапии специфические эффекторные клетки непосредственно вводят больному без дополнительной стимуляции их выработки в организме пациента.

Лимфокин-активированные клетки-киллеры (LAK) производятся из Т-клеток пациента, которые экстрагируются из опухоли и выращиваются в системе клеточных культур с лимфокином интерлейкином-2 (ИЛ-2). Полученные LAK-клетки затем возвращаются в кровоток пациента. Исследования на животных показали, что LAK-клетки являются более эффективными против опухолевых клеток, чем оригинальные эндогенные Т-клетки, вероятно, вследствие их большего количества. Клинические испытания ЛАК-клеток у людей продолжаются, но этот подход не получил широкого распространения и, как правило, считается менее эффективным, чем другие виды клеточной терапии.

Опухоль-инфильтрирующие лимфоциты (ОИЛ) обладают еще большей противораковой активностью, чем LAK-клетки. Эти клетки выращивают в культуре подобно LAK-клеткам. Однако клетки-предшественники состоят из Т-клеток, выделенных из резецированной опухолевой ткани. Этот процесс теоретически обеспечивает получение Т-клеточной линии, обладающей большей специфичностью по отношению к опухоли, чем клетки, полученные из кровяного русла. Клинические исследования показали многообещающие результаты (1).

Генетически модифицированные Т-клетки могут экспрессировать:

В отличие от Т-клеток с ТКР, Т-клетки с ХАР различают только относительно крупные белки на поверхности опухолевых клеток. Таким образом, ХАР-Т-клетки и ТКР-Т-клетки открывают дополнительные возможности в лечении рака.

Одновременное применение интерферона увеличивает экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости (МНС) и ОАА на опухолевых клетках, тем самым повышая степень уничтожения опухолевых клеток введенными эффекторными клетками.

Справочные материалы по пассивной клеточной иммунотерапии

  1. 1. Wang S, Sun J, Chen K, et al: Perspectives of tumor-infiltrating lymphocyte treatment in solid tumors. BMC Med 19, 140 (2021). https://doi.org/10.1186/s12916-021-02006-4

  2. 2. June CH, O'Connor RS, Kawalekar OU, et al: CAR T cell immunotherapy for human cancer. Science 359(6382):1361-1365, 2018. doi:10.1126/science.aar6711

  3. 3. Sadelain M, Brentjens R, Rivière I: The basic principles of chimeric antigen receptor design. Cancer Discov 3(4):388-398, 2013. doi:10.1158/2159-8290.CD-12-0548

Пассивная гуморальная иммунотерапия

Введение экзогенных антител лежит в основе пассивной гуморальной терапии. Хотя антилимфоцитарная сыворотка использовалась при лечении хронического лимфолейкоза, а также при Т-клеточных и В-клеточных лимфомах, что приводило к временному снижению количества лимфоцитов или размера лимфоузлов, были разработаны новые гуморальные иммунотерапевтические методы.

Т-клеточные энхансеры - это биспецифические антитела, которые привлекают цитотоксические Т-клетки для уничтожения опухолевых клеток. Наиболее часто используемыми энхансерами являются антитела, нацеленные на один опухолевый антиген и одну молекулу на Т-клетках (в основном на CD3). В настоящее время проводятся испытания антител, направленных на два опухолевых антигена и CD3. Т-лимфоциты эффективны у пациентов с предшественниками В-клеточного острого лимфобластного лейкоза и некоторыми другими типами гематологическими раками. Эффективность при солидных опухолях изучается (1).

Можно использовать конъюгат антитела с лекарственным средством (ADC). Моноклональные противоопухолевые антитела также могут быть конъюгированы с различными клеточно-токсичными препаратами или с радиоизотопами, чтобы антитела избирательно доставляли эти токсические препараты к опухолевым клеткам. Например, фаза III клинических исследований антител, нацеленных на рецептор 2 человеческого эпидермального фактора роста (HER2; ERB2B), конъюгированных с ингибитором топоизомеразы I, продемонстрировала клинические преимущества их применения у пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы (2). Другие конъюгаты антительных лекарственных средство включают гемтузумаб озогамицин (острый миелоидный лейкоз), брентуксимаб ведотин (болезнь Ходжкина), инотузумаб озогамицин (острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз) и полатузумаб ведотин (лимфома) (3, 4).

Справочные материалы по гуморальному иммунитету

  1. 1. Baeuerle PA, Wesche H: T-cell-engaging antibodies for the treatment of solid tumors: challenges and opportunities. Curr Opin Oncol 34(5):552-558, 2022. doi:10.1097/CCO.0000000000000869

  2. 2. Cortes J, Kim SB, Chung WP, et al: Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine for breast cancer. N Engl J Med 386(12):1143–1154, 2022. doi: 10.1056/NEJMoa2115022

  3. 3. Sliwkowski MX, Mellman I: Antibody therapeutics in cancer. Science 341(6151):1192-1198, 2013. doi:10.1126/science.1241145

  4. 4. Weiner LM, Murray JC, Shuptrine CW: Antibody-based immunotherapy of cancer. Cell 148(6):1081-1084, 2012. doi:10.1016/j.cell.2012.02.034

Активная специфическая иммунотерапия

Индукция клеточного иммунного ответа (с вовлечением цитотоксических Т-клеток) в организме пациента, у которого отсутствует эффективный ответ, обычно предполагает усиление презентации опухолевых антигенов на поверхности эффекторных клеток. Клеточный иммунитет может развиться на специфические, хорошо известные антигены. Для стимуляции иммунного ответа организма можно использовать несколько методик; они могут включать введение пептидов, ДНК или опухолевых клеток (из организма пациента или другого пациента). Пептиды и ДНК могут быть доставлены непосредственно, через кожу к миелоидным или дендритным клеткам с помощью электропорации или инъекций со вспомогательными веществами, либо же опосредованно, с использованием антигенпрезентирующих клеток (дендритных клеток). Эти дендритные клетки также можно генетически модифицировать для секреции дополнительных агентов, стимулирующих иммунный ответ (например, гранулоцитарно-макрофагальные колоние-стимулирующие факторы [ГМ-КСФ]).

Вакцины на основе пептидов содержат пептиды из определенных ОАА. ОАА, возрастающее количество которых было идентифицировано учеными как мишени Т-клеток у больных раком, в данный момент проходят тестирование в клинических испытаниях. Последние данные указывают на то, что ответ на терапию наиболее мощный в случае, если ОАА презентируются дендритными клетками. Эти клетки получают из организма пациента, загружают их необходимым ОАА, а затем вводят в организм пациента внутрикожно; они стимулируют эндогенные Т-клетки и инициируют их ответ на ОАА. Пептиды также можно доставить при одновременном введении с иммуногенным адъювантом (1).

ДНК-вакцины содержат рекомбинантную ДНК, которая кодирует специфический (определенный) антигенный белок. ДНК инкорпорируют в вирусные частицы и вводят непосредственно в организм пациента путем чрескожной электропорации, или вводят в дендритные клетки, полученные из организма пациента, которые затем вводят ему же обратно. ДНК экспрессирует необходимый антиген-мишень, который запускает или усиливает иммунный ответ у пациента. Клинические испытания ДНК-вакцин показали многообещающие результаты (2).

У больных с острым лимфобластным лейкозом и острым миелоидным лейкозом применяются аллогенные опухолевые клетки (клетки, выделенные от других пациентов). Ремиссия индуцируется интенсивной химиотерапией и лучевой терапией. Затем, облученные аллогенные опухолевые клетки, которые были подвергнуты генетической или химической модификации с целью повышения их иммуногенного потенциала, вводятся больному. Иногда, альтернативно пациенту можно ввести вакцину бациллы Calmette-Guerin (БЦЖ) или другие адъюванты (терапевтический подход, называемый неспецифической иммунотерапией) для повышения иммунного противоопухолевого ответа. Применение данной методики приводит к удлинению продолжительности ремиссии или повышению частоты достижения повторной ремиссии, о чем сообщалось в сериях некоторых клинических исследований, однако не в большинстве из них (3).

РНК-мессенджеровые вакцины (мРНК-вакцины) были успешно использованы во время пандемии SARS-CoV-2, что вызвало интерес к разработке их в качестве иммунотерапевтического лечения рака (3).

Справочные материалы по активной специфической иммунотерапии

  1. 1. Stephens AJ, Burgess-Brown NA, Jiang S: Beyond Just Peptide Antigens: The Complex World of Peptide-Based Cancer Vaccines. Front Immunol 12:696791, 2021. Published 2021 Jun 30. doi:10.3389/fimmu.2021.696791

  2. 2. Lopes A, Vandermeulen G, Préat V: Cancer DNA vaccines: current preclinical and clinical developments and future perspectives. J Exp Clin Cancer Res 38(1):146, 2019. doi:10.1186/s13046-019-1154-7

  3. 3. Lin MJ, Svensson-Arvelund J, Lubitz GS, et al: Cancer vaccines: the next immunotherapy frontier. Nat Cancer 3 (8):911–926, 2022. doi: 10.1038/s43018-022-00418-6

Иммунотерапия и целевые ингибиторы иммунных ответов

Блокаторы иммунных контрольных точек являются антителами, которые направлены на молекулы, участвующие в естественном ингибировании иммунного ответа. Эти целевые молекулы включают следующие:

  • Цитотоксический Т-лимфоцитарный белок-4 (CTLA4)

  • Белок запрограммированной смерти клеток 1 (PD-1) и лиганд запрограммированной смерти клеток 1 (PD-L1) и 2 (PD-L2)

  • Другие

Цитотоксический Т-лимфоцитарный белок-4 (CTLA-4) может подавлять активацию T-клеток CD4+ и CD8+, которая запускается посредством антиген-презентирующих клеток (АПК). Механизм может заключаться в большей специфичности рецептора CTL4 к CD80 и CD86 (костимуляторные молекулы) на поверхности АПК, чем костимулирующего рецептора CD28. Повышение экспрессии CTLA-4 происходит с помощью активации Т-клеточного рецептора и цитокинов, таких как интерферон-гамма и интерлейкин-12. Ипилимумаб, ингибитор CTLA-4, продлевает выживаемость при метастатической меланоме и может использоваться в качестве альтернативы интерферону при адъювантной терапии меланомы с высоким уровнем риска (1). Тремелимумаб, другой ингибитор CTLA-4, доступен для лечения немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) и другихе опухолей (2).

Ингибиторы PD-1 и лигандов PD-1 и PD-2 могут противодействовать определенным иммунным ингибирующим эффектам, вызванным взаимодействием PD-1 и PD-L1 или PD-L2. PD-1 экспрессируется на Т-, В-, NK-клетках и некоторых других (например, моноцитах, дендритных клетках). Он связывается с PD-L1 (экспрессируется на многих опухолевых, гемопоэтических и некоторых других клетках) и PD-L2 (экспрессируется в основном на гемопоэтических клетках). Это связывание ингибирует апоптоз опухолевых клеток и способствует истощению Т-клеток и превращению цитотоксических Т-лимфоцитов и Т-хелперов в регуляторные Т-лимфоциты. PD-1 и PD-L1/2 активируются цитокинами, такими как интерлейкин-12 и интерферон-гамма и препятствуют активации Т-клеток и распознаванию опухолевых клеток.

Ниволумаб и пембролизумаб являются ингибиторами IgG4 PD-1; они увеличивают активацию Т-клеток и инфильтрацию опухолей, а также продлевают выживаемость при метастатической меланоме, немелкоклеточном раке легкого, плоскоклеточном раке головы и шеи, раке почки, раке мочевого пузыря, а также лимфоме Ходжкина (3, 4).

Ген активатора лимфоцитов 3 (LAG-3) увеличивает активность регулятора Т-клеток, взаимодействуя с ГКГС на опухолевых клетках. Блокада LAG3 с помощью моноклонального антитела показала серьезное клиническое преимущество у пациентов с неоперабельной метастатической меланомой (5).

Другие исследуемые таргетные препараты-ингибиторы, как правило, находятся на более ранних стадиях клинической разработки. К ним относятся, например,

  • Аттенюатор В-лимфоцитов и Т-лимфоцитов (BTLA), который снижает продукцию цитокинов и пролиферацию клеток CD4 (6)

  • Т-клеточный иммуноглобулин и муциновый домен 3 (TIM-3), которые уничтожают Th1-хелперы (7)

  • V-доменный Ig-супрессор активации Т-клеток (VISTA), ингибирование которого повышает активность Т-клеток в опухолях (8)

Биспецифические антитела, нацеленные одновременно на несколько таких молекул, которые в настоящее время проходят клинические испытания (9).

Комбинации блокаторов иммунных контрольных точек (например, блокада CTLA-4 и PD-1 при метастатической меланоме или прогрессирующей почечно-клеточной карциноме) находятся в стадии изучения. Клинические испытания продемонстрировали значительные клинические преимущества, но комбинации ингибиторов контрольных точек иммунного ответа связаны с более высокой токсичностью, чем монотерапия (2).

Сочетание иммунотерапии и традиционной химиотерапии – новый подход к лечению рака. Он продемонстрировал некоторую эффективность (по сравнению с ретроспективными контрольными данными) в I и II фазах нерандомизированных клинических исследований с участием различных видов рака, типов вакцин и химиотерапии. Комбинация ингибитора контрольных точек пембролизумаба с химиотерапевтическими средствами используется в качестве терапии первой линии для лечения метастатического сквамозного немелкоклеточного рака легких (10). Комбинация ингибитора контрольных точек атезолизумаба с химиотерапией может быть использована для лечения пациенток с трижды негативным раком молочной железы (11). PD-L1 ингибитор контрольных точек иммунного ответа дурвалумаб в комбинации с химиотерапией продемонстрировал эффективность у пациентов с мелкоклеточным раком легкого и после обычной химиотерапии у пациентов с немелкоклеточным раком легкого (10).

Справочные материалы по иммунотерапии и иммунным ингибиторам

  1. 1. Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, et al: Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma [published correction appears in N Engl J Med 363(13):1290, 2010]. N Engl J Med 363(8):711-723, 2010. doi:10.1056/NEJMoa1003466

  2. 2. Johnson ML, Cho BC, Luft A, et al: Durvalumab with or without tremelimumab in combination with chemotherapy as first-line therapy for metastatic non-small-cell lung cancer: The Phase III POSEIDON Study. J Clin Oncol 41(6):1213-1227, 2023. doi:10.1200/JCO.22.00975

  3. 3. Tawbi HA, Schadendorf D, Lipson EJ, et al: Relatlimab and nivolumab versus nivolumab in untreated advanced melanoma. N Engl J Med 386(1):24–34, 2022. doi: 10.1056/NEJMoa2109970

  4. 4. Gandhi L, Rodriguez-Abreu D, Gadgeel S, et al: Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 378(22):2078–2092, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1801005

  5. 5. Ruffo E, Wu RC, Bruno TC, et al: Lymphocyte-activation gene 3 (LAG3): The next immune checkpoint receptor. Semin Immunol 42:101305, 2019. doi:10.1016/j.smim.2019.101305

  6. 6. Ning Z, Liu K, Xiong H: Roles of BTLA in Immunity and Immune Disorders. Front Immunol 12:654960, 2021. doi:10.3389/fimmu.2021.654960

  7. 7. Acharya N, Sabatos-Peyton C, Anderson AC: Tim-3 finds its place in the cancer immunotherapy landscape. J Immunother Cancer. 2020;8(1):e000911. doi:10.1136/jitc-2020-000911

  8. 8. Hosseinkhani N, Derakhshani A, Shadbad MA, et al: The role of V-domain Ig suppressor of T cell activation (VISTA) in cancer therapy: Lessons learned and the road ahead. Front Immunol 12:676181, 2021. doi:10.3389/fimmu.2021.676181

  9. 9. Ordonez-Reyes C, Garcia-Robledo JE, Chamorro DF, et al: Bispecific antibodies in cancer immunotherapy: A novel response to an old question. Pharmaceutics 14(6):1243, 2022. doi:10.3390/pharmaceutics14061243

  10. 10. Paz-Ares L, Dvorkin M, Chen Y, et al: Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet 394(10212):1929–1939, 2019. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32222-6

  11. 11. Schmid P, Adams S, Rugo HS, et al: Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in advanced triple-negative breast cancer. N Engl J Med 379(22):2108–2121, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1809615

Неспецифическая иммунотерапия

Интерфероны (ИФН-альфа, ИФН-бета, ИФН-гамма) являются гликопротеинами, обладающими противоопухолевой и противовирусной активностью. В зависимости от дозы интерфероны могут как повышать, так и понижать клеточный и гуморальный иммунитет. Интерфероны также ингибируют деление клеток и определенные процессы синтеза в различных клетках, включая гемопоэтические стволовые клетки.

Интерфероны обладают противоопухолевой активностью при различных видах рака, включая волосатоклеточный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, миелопролиферативные новообразования, СПИД-ассоциированную саркому Капоши, неходжкинскую лимфому, множественную миелому и рак яичников (1). Однако применение интерферонов ассоциировано со значительными побочными эффектами, такими как повышение температуры, недомогание, лейкопения, алопеция, миалгии, когнитивные и депрессивные эффекты, сердечные аритмии и гипотиреоз.

Определенные бактериальные адъюванты (например, бацилла Кальмета-Герена [БЦЖ] и ее производные, суспензия убитых Corynebacterium parvum) обладают противоопухолевой активностью. Они применяются изолированно или в сочетании с опухолевыми антигенами для лечения широкого спектра злокачественных новообразований, обычно в комбинации с интенсивной химиотерапией или лучевой терапией. Например, прямая инъекция БЦЖ в опухолевую ткань приводит к регрессии меланомы и увеличению интервалов времени без признаков заболевания при поверхностном раке мочевого пузыря, а также может способствовать увеличению периода медикаментозной ремиссии при остром миелогенном лейкозе, карциноме яичников и неходжкинской лимфоме (2).

Справочные материалы по неспецифической иммунотерапии

  1. 1. Arico E, Castiello L, Capone I, et al: Type I interferons and cancer: An evolving story demanding novel clinical applications. Cancers (Basel) 11(12):1943, 2019. doi:10.3390/cancers11121943

  2. 2. Gupta P, Chen C, Chaluvally-Raghavan P, Pradeep S: B Cells as an immune-regulatory signature in ovarian cancer. Cancers (Basel) 11(7):894, 2019. doi:10.3390/cancers11070894

quizzes_lightbulb_red
Test your KnowledgeTake a Quiz!
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS