Врачи занимаются лечением людей на протяжении многих тысячелетий. Первое описание медицинского лечения было обнаружено в древнем Египте; возраст этого документа насчитывает более 3500 лет. Но еще до этого времени лекари и шаманы использовали растительные препараты и применяли другие методы для лечения болезней и травм. Некоторые из таких методов, например, те, что применялись для лечения простых переломов и небольших травм, были эффективными. Тем не менее, до недавнего времени многие методы лечения не действовали, а некоторые из них даже представляли угрозу для здоровья.
Двести лет назад распространенными методами лечения широкого спектра заболеваний были кровопускание (вскрытие вены для извлечения около полулитра или больше крови) и прием различных токсичных веществ для вызова рвоты или диареи, «очищающих» организм от болезни. Все эти методы опасны для больного или травмированного человека. Около 125 лет назад, наряду с некоторыми полезными, но потенциально токсичными лекарственными препаратами, такими как аспирин и дигиталис, в СПРАВОЧНИКЕ упоминались кокаин как средство лечения расстройства, связанного с употреблением алкоголя, мышьяк и курение табака как средство лечения астмы и назальный спрей на основе серной кислоты как средство лечения простуды. Врачи, применявшие такие средства, были убеждены, что они помогают людям. Разумеется, раньше врачи не могли знать того, что нам известно сейчас, но как они могли даже предположить, что табачный дым может помогать больным с астмой?
Существовала масса причин, по которым врачи в прошлом рекомендовали такие неэффективные (а иногда и вредные) методы лечения, а люди следовали таким рекомендациям:
Как правило, у них не было эффективных альтернативных способов лечения.
И врачи, и больные часто предпочитали делать хоть что-нибудь, а не бездействовать.
Люди чувствовали себя спокойней, когда они обращались со своими проблемами к авторитетным лицам.
Во многих случаях врачи помогали получить столь необходимую поддержку и приобрести уверенность.
Однако, что наиболее важно, врачи не могли точно определить, какое лечение было эффективным, поскольку лекарственные препараты и процедуры не были тщательно оценены в ходе официальных структурированных клинических исследований.
Лечение и выздоровление: причина и следствие?
Если за одним событием сразу же следует другое, естественно предположить, что первое из этих событий является причиной второго (причинная связь). Например, если человек нажимает на кнопку на стене без каких-либо пометок, а расположенная рядом с этой кнопкой дверь лифта открывается, для него естественно предположить, что кнопка предназначена для управления лифтом. Способность проводить связи между такими событиями является важной составляющей человеческого интеллекта; именно благодаря этой способности во многом мы черпаем наше представление о мире. Однако часто люди предполагают причинно-следственные связи там, где в действительности их не существует. Именно поэтому спортсмены могут продолжать носить «счастливые» носки, которые были на них, когда они выиграли серьезное соревнование, а студенты — пользоваться одной и той же «счастливой» ручкой для сдачи экзаменов.
Такой тип мышления также объясняет, почему люди верили, что некоторые неэффективные методы лечения могут работать. Например, если у больного повышенная температура понизилась после того, как врач извлек из его вены около полулитра крови или шаман прочитал особое заклинание, то для такого человека будет естественным предположить, что к понижению температуры привели именно эти действия. Для людей, стремящихся получить облегчение, улучшение самочувствия было достаточным доказательством. К несчастью, такие на первый взгляд очевидные причинно-следственные связи, замеченные на ранних этапах развития медицины, очень редко оказывались верными; тем не менее, веры в них было достаточно, чтобы применять неэффективные методы лечения в течение долгих веков. Как такое могло происходить?
Иногда самочувствие может улучшаться само по себе. В отличие от «заболевших» неодушевленных предметов (например, сломанного топора или разорванной рубашки), которые останутся неисправными до тех пор, пока кто-нибудь их не починит, у больных людей самочувствие может улучшаться само по себе (или независимо от методов лечения, применяемых врачом), если организм сам справляется с заболеванием или заболевание проходит свой естественный цикл. Простуда часто проходит за неделю, головная боль при мигрени прекращается через день или два, а симптомы пищевого отравления могут исчезнуть через 12 часов. Некоторые люди выздоравливают без лечения даже после заболеваний, представляющих угрозу для жизни (например, после инфаркта миокарда или пневмонии). Симптомы хронических заболеваний (таких, как астма или серповидноклеточная анемия) то появляются, то исчезают. Поэтому многие методы лечения могут казаться эффективными, если они используются в течение достаточно долгого времени, а эффективность лечения, полученного в пределах времени самопроизвольного улучшения самочувствия, может показаться просто ошеломляющей.
Причиной также может являться эффект плацебо. Веры человека в эффективность лечения часто достаточно для того, чтобы он почувствовал себя лучше. И хотя вера не помогает избавиться от расстройства, являющегося причиной плохого самочувствия (например, от перелома кости или диабета), люди, которые убеждены в том, что они получают действенное и эффективное лечение, очень часто чувствуют себя лучше. Боль, тошнота, слабость и многие другие симптомы могут проходить даже в том случае, если лекарственный препарат не содержит активных ингредиентов и не может способствовать излечению, а представляет собой «таблетку-пустышку» (так называемое плацебо). Главную роль в таких ситуациях играет вера. Эффект плацебо иногда действует в обратном порядке: у людей, участвующих в клинических исследованиях, которые принимают сахарную таблетку вместо лекарственного препарата, иногда развивается побочный эффект, связанный с исследуемым препаратом (эффект ноцебо).
Неэффективное (или даже вредное) лечение, назначаемое авторитетным врачом доверчивому человеку, который надеется на выздоровление, часто приводит к заметному ослаблению симптомов. Такое улучшение называют эффектом плацебо. Таким образом, у человека может наблюдаться действительное (а не просто воображаемое) улучшение после лечения, которое само по себе не оказало реального воздействия на заболевание. Текущие исследования указывают на то, что существует биологическая основа для эффекта плацебо при некоторых заболеваниях, даже если этот эффект не направлен на заболевание как таковое.
Почему это важно? Некоторые люди считают, что единственно важной характеристикой лечения является то, помогает ли оно человеку чувствовать себя лучше. Не имеет значения, «работает» ли такое лечение в действительности, то есть действует ли оно на заболевание, являющееся причиной появления симптомов. Такая аргументация может быть обоснованной, если проблема заключается в симптомах заболевания, таких как серьезная ежедневная боль и страдание, а также если речь идет о таких заболеваниях, как простуда, которые обычно проходят сами по себе. В таких случаях врачи иногда назначают лечение, которое оказывает незначительное влияние на заболевание, но вместо этого может хотя бы частично облегчить симптомы, опираясь на эффект плацебо. Тем не менее, в ситуациях, когда заболевание представляет угрозу для жизни или является потенциально серьезным, а также в ситуациях, когда используемое лечение может само привести к побочным эффектам, для врача очень важно назначать только по-настоящему действенное лечение. Потенциальные преимущества лечения должны взвешиваться относительно его потенциального вреда. Например, применение лекарственных препаратов со многими побочными эффектами может быть целесообразным у людей с угрожающими жизни заболеваниями, такими как рак. Некоторые противоопухолевые препараты могут вызывать серьезные повреждения, например, почек или сердца, но эти риски часто приемлемы, поскольку альтернатива (воздействие нелеченых опухолей), вероятно, хуже, чем побочные эффекты лекарственного препарата.
Как врачи пытаются определить, какое лечение окажется эффективным
Поскольку некоторые врачи в прошлом давно поняли, что самочувствие людей может улучшаться само по себе, они пытались сравнивать, как чувствуют себя люди с одним и тем же заболеванием с лечением и без него. Тем не менее, до середины XIX века проводить такие сравнения было очень сложно. Болезни были столь слабо изучены, что утверждать, что у двух или более человек, даже имеющих одинаковые симптомы, имеется одно и то же заболевание, было трудно.
Врачи использовали определенный термин, хотя в действительности речь часто шла о совершенно разных заболеваниях. Например, в XVIII и XIX веках людям, у которых наблюдались отеки ног, ставился диагноз «водянка». Теперь же мы знаем, что отеки могут возникать в результате сердечной недостаточности, почечной недостаточности или тяжелых болезней печени — совершенно разных заболеваний, не реагирующих на одно и то же лечение. Точно так же многим людям, у которых наблюдалась повышенная температура, сопровождающаяся рвотой, ставился диагноз «желтушная лихорадка». Теперь нам известно, что повышение температуры и рвота могут возникать в результате многих различных заболеваний, таких, как брюшной тиф, малярия, аппендицит и гепатит.
Только когда в начале XX века появилась необходимость в точной, научно обоснованной диагностике, врачи смогли начать эффективно оценивать методы лечения. Но даже после этого им нужно было выбрать наиболее эффективный способ оценки лечения. Для этого врачи и ученые-клиницисты разработали полноценные методы, включая клинические исследования, для изучения эффектов конкретных методов лечения у более крупных групп пациентов с определенным заболеванием. Этот процесс стал основой клинических исследований — поиска, направленного на углубление понимания сложной взаимосвязи между здоровьем и заболеванием у людей и населения.
Размер выборки
Прежде всего, врачи поняли, что им необходимо оценивать реакцию на лечение более чем у одного больного человека. Улучшение (или ухудшение) самочувствия у одного или двух людей может быть случайностью. Если хорошие результаты наблюдаются у значительного количества людей, маловероятно, что это является простым совпадением. Чем больше количество получавших лечение пациентов (размер выборки), тем вероятней, что наблюдавшаяся польза или побочный эффект действительно имеют место. При редких заболеваниях исследования могут быть относительно небольшими. В случае распространенных заболеваний при поиске умеренных улучшений клинические исследования могут включать тысячи добровольцев.
Контрольные группы
Даже если врачи выявят хорошую реакцию на новый метод лечения у большой группы людей, они все равно не знают, могло ли такое же количество (или больше) людей выздороветь самостоятельно или показать даже лучшие результаты при применении другого вида лечения. Поэтому врачи обычно сравнивают результаты в двух группах, в одной из которых люди получают исследуемое лечение (терапевтическая группа), а во второй (контрольная группа) —
лечение старыми методами;
лечение «пустым препаратом» (плацебо, например, таблетка-пустышка);
не получают лечения вообще.
Исследования, в которых используются контрольные группы, называют контролируемыми исследованиями.
Временные рамки
Сначала врачи применяют новый метод для лечения всех своих пациентов с определенным заболеванием, а затем сравнивают полученные результаты с результатами контрольной группы, состоящей из людей, которые проходили лечение раньше (у этих же или у других врачей). Проходившие ранее лечение пациенты считались исторической контрольной группой. Например, если врачи обнаруживают, что среди пациентов с малярией, получающих новое лечение, выживают 80 %, в то время как раньше выживало только 60 %, они делают вывод о том, что новое лечение является более эффективным.
Ограничением при сравнении с результатами более раннего периода является то, что причиной улучшения результатов могут быть другие достижения в общей медицинской помощи за период между старым и новым лечением. Например, неуместно проводить сравнение результатов лечения, проводившегося в 2021 году, с результатами лечения за 1971 год. В одном примере пептическую язвенную болезнь желудка изначально лечили молочно-сливочной диетой или хирургическим вмешательством, затем лекарственными препаратами, которые связывают желудочную кислоту или блокируют ее выделение, а в последнее время — антибиотиками (для лечения инфекции, вызванной Helicobacter pylori, в желудке). При сравнении методов лечения, использовавшихся с течением времени, необходимо учитывать изменения в понимании механизмов заболевания.
Проспективные исследования могут помочь избежать проблем с историческими контрольными группами. В проспективных исследованиях врачи стараются формировать группы лечения и контрольные группы в одно и то же время и наблюдать результаты лечения по мере их появления. Соответствующие характеристики людей в группах лечения и контрольных группах должны быть схожими. Например, если изучаемый результат является смертельным исходом, обусловленным раком или заболеванием сердца, возраст людей и другие факторы (такие как история курения или наличие диабета) в каждой группе должны быть схожими, поскольку показатель смертности более высок у людей с этими факторами риска.
Сравнение сопоставимых понятий
Главная сложность, касающаяся всех типов медицинских исследований, включая исторические исследования, заключается в том, что сравниваться должны схожие между собой группы людей.
В первом примере исторического контроля, если группа людей, получавших новое лечение от малярии (группа лечения), состояла главным образом из молодых людей с заболеванием легкой степени, а группа людей, получавших лечение ранее (контрольная группа), состояла из пожилых людей с заболеванием тяжелой степени, то велика вероятность того, что более благоприятные результаты, полученные в группе лечения, обусловлены тем, что входящие в эту группу люди просто моложе, а их здоровье крепче. Следовательно, новый метод лечения может казаться более эффективным, хотя это и не соответствует действительности.
Помимо возраста и тяжести заболевания, необходимо принимать во внимание и многие другие факторы, например:
Общее состояние здоровья людей, участвующих в исследовании (у людей с хроническими заболеваниями, такими, как сахарный диабет или почечная недостаточность, самочувствие обычно хуже, чем у людей, не имеющих таких заболеваний)
Конкретный врач и больница, в которой человек проходит лечение (одни врачи могут быть опытней других, а в некоторых больницах оборудование может лучше, чем в других)
Процентное соотношение мужчин и женщин в группах исследования (мужчины и женщины могут реагировать на лечение по-разному)
Включало ли исследование разнородную выборку (лечение должно быть безопасным и эффективным у людей, имеющих различные характеристики, такие как разные этнические принадлежности, географические местоположения или социально-экономический статус), поскольку лечение может быть более эффективным в определенных группах
Врачи пробовали применять множество различных методов, позволяющих гарантировать, что люди в сравниваемых группах максимально схожи между собой, но в целом выделяют два основных подхода:
Исследования методом «случай-контроль»: точное соответствие пациентов, получающих («случай») и не получающих новое лечение («контроль») на основании как можно большего числа факторов (возраст, пол, состояние здоровья и так далее), и с использованием статистических методов, помогающих обеспечить возможность сравнения между группами.
Рандомизированные исследования: случайное распределение пациентов в каждую из групп перед началом исследования.
Проведение исследований методом «случай-контроль» кажется целесообразным. Например, если исследуется новый метод лечения повышенного артериального давления (гипертензии) и в группу лечения попадает участник в возрасте 42-х лет с сахарным диабетом, то врач постарается включить участника в возрасте 40 с небольшим лет с гипертензией и сахарным диабетом в контрольную группу. Тем не менее, между людьми существует так много отличий, о которых врач может даже не подозревать, что добиться для каждого участника исследования точного соответствия по всем мыслимым параметрам практически невозможно.
Рандомизированные исследования снижают риск различий между группами, влияющих на результаты исследования, с использованием совершенно другой методики. Наилучшим способом гарантировать соответствие между группами — это воспользоваться законами вероятности и случайным образом распределить (обычно с помощью компьютерной программы) людей с одним и тем же заболеванием в разные группы. Сопоставимость групп более вероятна, если группы выравнивают с использованием известных переменных, таких как возраст, пол и наличие других заболеваний. Однако одним уникально важным преимуществом рандомизации является то, что любые факторы, которые влияющие на результаты исследования, но неизвестные (и, следовательно, не могут быть выравнены между группами), скорее всего, будут случайным образом распределены среди участников и групп. Чем больше размер каждой группы, тем выше вероятность того, что люди в каждой группе будут иметь схожие характеристики.
Проспективные рандомизированные исследования— это лучший способ гарантировать, что сравнение лечения или анализа будет проводиться в эквивалентных группах.
Сведение к минимуму других факторов
После формирования эквивалентных групп врачи пытаются проследить за тем, чтобы единственное различие между этими группами заключалось в самом получаемом лечении. Это позволит врачам с уверенностью отнести различия в результатах на счет лечения, а не на счет каких-то других факторов, таких, как качество или частота последующего наблюдения.
Еще одним важным фактором является эффект плацебо. В отличие от людей, не получающих лечения вообще (или получающих старое и предположительно менее эффективное лечение), люди, которые знают, что они действительно получают новое лечение, часто ожидают улучшения самочувствия. С другой стороны, некоторые люди, которые знают, что получают новое экспериментальное лечение, могут ожидать возникновения большего количества побочных эффектов. В каждом из этих случаев подобные ожидания могут приводить к искажению оценки результатов лечения, когда человеку кажется, что у него наблюдаются лучшие результаты или более серьезные осложнения, чем на самом деле.
Во избежание проблем, связанных с эффектом плацебо (ноцебо), применяется слепой метод, который также называют маскировкой. Существует два общих типа слепых исследований: простое и двойное слепое.
В простом слепом исследовании участники исследования не должны знать, получают ли они новое лечение. Поэтому такие исследования называют слепыми. Метод слепого исследования обычно сопровождается выдачей контрольной группе идентичного на вид препарата (как правило, плацебо), не оказывающего медицинского воздействия. В простых слепых исследованиях о назначенном лечении осведомлен персонал исследования, но не участники.
Двойным слепым считается исследование, когда и участники исследования, и персонал исследования не знают, какие участники исследования получают новое лечение, а какие плацебо. Врач или медсестра могут непреднамеренно позволить человеку догадаться о том, какое лечение он получает, раскрыв маскировку слепого метода, поэтому наилучшим вариантом является ситуация, когда ни один из медицинских работников не знает о том, какое лечение получает каждая из групп. Другой причиной использования метода двойного слепого исследования является тот факт, что эффект плацебо может действовать даже на врачей, искажая их впечатления от лечения и заставляя думать, что у людей, получающих новое лечение, результаты лучше, чем у тех, кто лечения не получает, в то время как в действительности результаты в обеих группах являются идентичными. Обычно при использовании метода двойного слепого исследования вводится специалист, не участвующий в проведении исследования (например, фармацевт), который готовит идентичные на вид препараты, отличающиеся друг от друга маркировкой, на которой указан только специальный цифровой код. Раскрытие цифрового кода происходит только после завершения исследования.
Не все медицинские исследования могут быть двойными слепыми. Например, очевидно, что хирурги, изучающие две различных хирургических процедуры, не могут не знать о том, какую из процедур они выполняют (хотя для людей, которые проходят такие процедуры, тип процедуры может оставаться неизвестным). В подобных случаях врачи следят за тем, чтобы люди, оценивающие итоги получаемого лечения, не знали о том, какой вариант лечения они получают, и не могли непреднамеренно исказить результаты.
Если эффективный метод лечения серьезного заболевания уже существует, выдача контрольной группе только плацебо может нарушать этические нормы. В таких ситуациях лечение можно часто оценить с помощью других дизайнов исследования, как в следующих примерах:
Чтобы определить, повышает ли новое лечение эффективность стандартного лечения, исследование может сравнивать результаты с использованием стандартного лечения к которому добавляется новое исследуемое лечение или плацебо.
Чтобы сравнить новое лечение, в отношении которого известно, что оно является эффективным, со стандартным лечением, исследование может сравнивать результаты при использовании нового лечения с результатами, полученным при использовании стандартного лечения. При необходимости сохранения маскировки плацебо можно добавить в обе группы лечения.
В каждом из подходов вещества для каждого из видов лечения должны выглядеть одинаково для участников исследования и, если это двойное слепое исследование, также и для исследовательского персонала. Если участники в группе лечения получают горькую жидкость красного цвета, то участники в контрольной группе также должны получать горькую жидкость красного цвета. Если участники в группе лечения получают инъекции прозрачного раствора, то точно такие же инъекции должны получать и участники в контрольной группе.
При применении результатов клинических исследований в реальной практике важно не упускать из виду то, что люди, добровольно принимающие участие в клинических исследованиях, могут не быть точно такими же, как получающие лечение пациенты в кабинете врача или больнице. Кроме того, строго регламентированный уход и наблюдение, обеспечиваемые в ходе клинических исследований, могут отличаться от тех, что имеют место в повседневной клинической практике.
Выбор дизайна клинического исследования
Лучший тип клинического исследования включает все вышеперечисленные элементы, таким образом, они являются
Проспективными, то есть группы лечения и контрольные группы включаются в исследование до его начала, и за ними ведется наблюдение с течением времени
Рандомизированными, то есть, пациенты в исследовании случайным образом распределены между группами лечения
Плацебо-контролируемыми, то есть некоторые участники исследования получают плацебо (неактивный препарат)
Двойными слепыми, что означает, что ни люди, участвующие в исследовании, ни лица, проводящие исследование, не знают кто из пациентов получает лечение, а кто — плацебо
Такой дизайн позволяет наиболее точно оценить эффективность лечения. Тем не менее, в некоторых ситуациях применение такого дизайна исследования может оказаться невозможным. Например, при изучении очень редких заболеваний часто бывает сложно найти достаточное количество людей для проведения рандомизированного исследования. В таких ситуациях нередко могут проводиться ретроспективные исследования типа «случай-контроль».
Разнородность
Для того чтобы результаты исследования были применимы к реальным условиям, участники исследования должны представлять всю популяцию, которая страдает изучаемым заболеванием, в том числе отражать соответствующие возрастные группы, пол, расовую и этническую принадлежность, социально-экономический статус и образ жизни. Более точное сравнение часто упрощается, если участников исследования ограничить определенными группами. Однако клинические исследования, результаты которых наиболее применимы ко всей популяции, набирают разнородные выборки участников. Например, в Соединенных Штатах Америки расовые и этнические меньшинства составляют почти 40 % населения. Исследование, в котором отсутствует такая разнородность, может пропустить некоторые важные факторы. Для некоторых лекарственных препаратов раса и генетический анамнез человека могут влиять на эффективность этого лекарственного препарата. Например, дефицит фермента Г6ФД чаще встречается у мужчин африканского, азиатского или средиземноморского происхождения, а некоторые лекарственные препараты могут провоцировать у людей с дефицитом Г6ФД гемолитическую анемию. Путем включения разнородных групп людей клинические исследования могут показать, что лечение является безопасным и эффективным у людей из разных групп. Тем не менее, такие факторы, как социально-экономический статус, уровень грамотности, доступ к транспортным средствам и близость к исследовательскому центру, могут затруднять подбор достаточно разнородной выборки.
