Липиды - жиры, которые поступают в организм с пищей и могут синтезироваться в печени. Несмотря на то, что все липиды являются физиологически важными веществами, наибольший вклад в развитие заболеваний вносят триглицериды (ТГ) и холестерин.
Холестерин является непременным компонентом клеточных мембран, стероидных гормонов, желчных кислот и сигнальных молекул.
Триглицериды прежде всего обеспечивают энергией адипоциты и мышечные клетки.
Липопротеины являются гидрофильными сферическими частицами, которые удерживают поверхностные белки (апопротеины, или аполипопротеины), являющиеся кофакторами или лигандами ферментов метаболизма липидов (см. таблицу Основные апопротеины и ферменты, важные для липидного метаболизма).
Все липиды являются гидрофобными и в основном нерастворимы в крови, поэтому они транспортируются в составе липопротеинов. Липопротеины классифицируют по их размерам и плотности (зависящей от соотношения липидов и протеинов); исследование их уровней является важным, поскольку высокие уровни липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и низкие уровни липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) являются основными факторами риска атеросклеротического поражения сердца.
Дислипидемией называют либо повышение уровней холестерина и/или триглицеридов, либо снижение уровня ХС-ЛПВП в плазме, что способствует развитию атеросклероза.
Основные апопротеины и ферменты, важные для липидного метаболизма
Компонент | Расположение | Функция |
|---|---|---|
Апопротеины | ||
Апо A-I | ЛПВП | Основной компонент частицы ЛПВП |
Апо А-II | ЛПВП | Компонент частицы ЛПВП |
Apo A-V | ЛПВП (в первую очередь), ЛПОНП, хиломикроны | Кофактор ЛПЛ для липолиза ТГ |
Апо Б-100 | ЛПОНП, ЛПП, ЛПНП, Лп(а) | Лиганд рецепторов ЛПНП |
Апо Б-48 | Хиломикроны | Основной компонент хиломикрона |
Апо С-II | Хиломикроны, ЛПОНП, ЛПВП | Кофактор ЛПЛ |
Апо С-III | Хиломикроны, ЛПОНП, ЛПВП | Ингибирует ЛПЛ |
Апо Е | Хиломикроны, остатки, ЛПОНП, ЛПВП | Лиганд рецепторов ЛПНП |
Апо (а) | Лп(а) | Компонент липопротеина А [Lp(a)] и связь с ЛПНП-подобной частицей |
Энзимы | ||
ABCA1 | Внутри клеток | Способствует транспорту холестерина во внутриклеточные мембранные структуры |
СЕТР | ЛПВП | Медиатор передачи эфиров холестерина от ЛПВП к ЛПОНП |
ЛПЛ | Эндотелий | Гидролизует триглицериды хиломикронов и ЛПОНП с выделением свободных жирных кислот |
ЛХАТ | ЛПВП | Этерифицирует свободный холестерин для транспорта в ЛПВП |
ABCA1 = АТФ-связывающий кассетный транспортер А1; апо = апопротеин; ТБХЭ = транспортный белок холестериновых эфиров; ЛПВП = липопротеины высокой плотности; ЛПП = липопротеины промежуточной плотности; ЛХАТ = лецитин-холестерин-ацилтрансфераза; ЛПНП = липопротеины низкой плотности; ЛПЛ = липопротеинлипазы; Лп(а) = липопротеин (а); ТГ = триглицериды; ЛПОНП = липопротеин очень низкой плотности. | ||
Физиология липидного обмена
Нарушение процессов синтеза, процессинга и клиренса липопротеинов может приводить к накоплению атерогенных липидов в плазме и эндотелии сосудов.
Метаболизм экзогенных (пищевых) липидов
Более 95% диетических липидов составляют:
Триглицериды (ТГ)
Оставшиеся около 5% диетические липиды
Холестерин (присутствует в пищевых продуктах в виде эстерифицированного холестерина)
Витамины, растворимые в жирах
Свободные жирные кислоты (FFAs)
Фосфолипиды
Метаболизм ТГ, которые поступают с продуктами питания, начинается в желудке и двенадцатиперстной кишке, где ТГ расщепляются на моноглицериды (МГ) и СЖК под действием желудочной липазы, эмульгирования вследствие активной перистальтики желудка и панкреатической липазы. Те же механизмы обеспечивают высвобождение холестерина из его эфиров, содержащихся в пище.
Моноглицериды, СЖК и свободный холестерин затем солюбилизируются под действием мицелл желчных кислот, которые смещают их к микроворсинкам кишечника, где происходит их всасывание.
Попадая в энтероциты, МГ и СЖК объединяются в ТГ и вместе с холестерином упаковываются в хиломикроны – самые крупные липопротеины.
Хиломикроны переносят ТГ и холестерин из энтероцитов по лимфатическим сосудам в кровь. В капиллярах жировой и мышечной ткани апопротеин С-II (Апо С-II), находящийся на поверхности хиломикронов, активирует эндотелиальную липопротеинлипазу (ЛПЛ), превращающую 90% содержащихся в хиломикронах триглицеридов в жирные кислоты и глицерин, которые поглощаются адипоцитами и мышечными клетками и либо используются для получения энергии, либо запасаются.
Остатки хиломикронов, содержащие холестерин, затем поглощаются печенью, где гидролизуются в процессе, опосредованном апопротеином E (Апo E).
Метаболизм эндогенных липидов
Липопротеины синтезируются в печени из поступающих в нее эндогенных триглицеридов и холестерина. Они циркулируют в крови, пока содержащиеся в них ТГ не поглотятся периферическими тканями или они сами не поглотятся печенью. Факторы, стимулирующие печеночный синтез липопротеинов, обусловливают повышение уровней холестерина и ТГ в плазме.
Липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), содержащие апопротеин В-100 (Апо В-100), синтезируются в печени и переносят ТГ и холестерин в периферические ткани. ЛПОНП – это способ, с помощью которого печень вырабатывает избыточные ТГ, полученные из свободных жирных кислот плазмы и остатков хиломикронов. Синтез ЛПОНП увеличивается при увеличении внутрипеченочных СЖК, например, при диетах с высоким содержанием жиров и когда избыточная жировая ткань высвобождает СЖК непосредственно в кровоток (например, при ожирении, неконтролируемом сахарном диабете). Апо С-II, находящийся на поверхности ЛПОНП, активирует эндотелиальную ЛПЛ, расщепляющую ТГ на СЖК и глицерин, которые поглощаются клетками.
Липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) образуются под действием ЛПЛ, расщепляющей ЛПОНП. ЛППП – это обогащенные холестерином ЛПОНП; в печени эти частицы либо разрушаются, либо под действием печеночной липазы превращаются в ЛПНП, содержащие Аполипопротеин В-100.
Липопротеины низкой плотности (ЛПНП), являющиеся продуктом метаболизма ЛПОНП и ЛППП, – самые богатые холестерином липопротеины. Примерно 40-60% всех ЛПНП поглощаются печенью через печеночные рецепторы ЛПНП с участием Апо В. Остальные ЛПНП поглощаются либо печенью или внепеченочными клетками через скавенджер-рецепторы. И наоборот, при снижении жира и холестерина в диете число этих рецепторов увеличивается («повышающая регуляция»). При поступлении в печень холестерина хиломикронов и повышенном содержании насыщенных жиров в диете число и связывающая способность печеночных рецепторов ЛПНП уменьшаются («снижающая регуляция»). Через внепеченочные скавенджер-рецепторы (в основном на макрофагах) происходит поглощение избытка ЛПНП, которые не были поглощены через рецепторы ЛПНП печени. Моноциты мигрируют в субэндотелиальное пространство и превращаются в макрофаги. Последние поглощают больше окисленных ЛПНП, превращаясь в пенистые клетки внутри атеросклеротических бляшек.
Размеры частиц ЛПНП варьируют от крупных и рыхлых до мелких и плотных. Мелкие, плотные частицы ЛПНП особенно богаты эфирами холестерина и играют роль в патогенезе таких состояний, как гипертриглицеридемия и инсулинорезистентность.
Липопротеины высокой плотности (ЛПВП) синтезируются в эритроцитах и печени и вначале не содержат холестерина. Метаболизм ЛПВП достаточно сложен, но основной их функцией является извлечение холестерина из периферических тканей и других липопротеинов и его транспорт туда, где он более всего необходим: в другие клетки, другие липопротеины [с помощью белка-транспортера эфиров холестерина (СЕТР)] и печень (для клиренса). В целом ЛПВП обладают антиатерогенным эффектом.
Выход свободного холестерина из клеток происходит с участием АТФ-связывающего кассетного транспортера А1 (АСКТА1), который, соединяясь с апопротеином А-I (Апо А-I), приводит к образованию незрелых ЛПВП. Затем свободный холестерин таких ЛПВП под действием фермента лецитин-холестерин ацилтрансферазы (ЛХАТ) эстерифицируется и образуются зрелые ЛПВП. Уровни ЛПВП в плазме могут не полностью отражать обратный транспорт холестерина, а защитные эффекты более высоких уровней ЛПВП также могут быть обусловлены антиоксидантными и противовоспалительными свойствами.
Липопротеины (а) [ЛП(а)] – это ЛПНП-подобные частицы, которые содержат апопротеин (а); особенностью Апо(а) является присутствие в нем пяти богатых цистеином доменов, называемых кринглами. Один из этих доменов гомологичен плазминогену и, как полагают, конкурентно ингибирует фибринолиз, способствуя тем самым образованию тромбов. Lp(a) также может напрямую способствовать атеросклерозу. Пути образования и клиренса ЛП(а) выяснены не полностью, но при хронической болезни почек, особенно у пациентов на диализе, их уровень повышается.
