Эндокринные нарушения могут возникнуть в результате:
Дисфункции самой периферической эндокринной железы (первичные расстройства)
Недостаточная стимуляция со стороны гипофиза (вторичные нарушения) вследствие либо дисфункции самого гипофиза, либо недостаточной стимуляции гипофиза гипоталамусом
Гиперстимуляция со стороны гипофиза (вторичные нарушения) вследствие либо дисфункции самого гипофиза, либо гиперстимуляции гипофиза гипоталамусом
Редко из-за аномальной реакции тканей на гормоны (обычно гипофункция).
При этом может иметь место как повышенная (гиперфункция), так и сниженная (гипофункция) продукции гормонов периферических желез.
(См. также Обзор эндокринной системы (Overview of the Endocrine System)).
Гиперфункция эндокринной железы
Гиперфункция эндокринных желез может быть следствием чрезмерной стимуляции со стороны гипофиза либо вследствие внутренней дисфункции гипофиза, либо из-за чрезмерной стимуляции гипофиза гипоталамусом. Однако гиперфункция желез внутренней секреции чаще всего обусловлена гиперплазией или неоплазией самой железы. В некоторых случаях гормоны продуцируются злокачественными опухолями других тканей (эктопическая продукция гормонов).
Избыток гормонов может также быть следствием их экзогенного введения. В некоторых случаях пациенты принимают безрецептурные препараты, содержащие гормоны, и могут не знать или не сообщить об этом врачу.
Возможна и гиперчувствительность тканей к гормонам. Периферические эндокринные железы могут стимулироваться антителами, как это бывает при гипертиреозе, характерном для болезни Грейвса. Деструкция периферической эндокринной железы может сопровождаться быстрым выбросом запаса гормонов в кровь (например, выброс тиреоидных гормонов при подостром тиреоидите).
Дефекты ферментов, участвующих на отдаленных этапах синтеза гормона, могут приводить к гиперпродукции гормонально активных соединений, образующихся проксимальнее ферментативного блока. Наконец, чрезмерное продуцирование гормона может происходить как соответствующая реакция на болезненное состояние.
Гипофункция эндокринной железы
Гипофункция эндокринной железы может быть следствием недостаточной стимуляции со стороны гипофиза вследствие внутренней дисфункции гипофиза или недостаточной стимуляции гипофиза гипоталамусом.
Гипофункция самой периферической железы может быть результатом врожденных или приобретенных нарушений (включая аутоиммунные нарушения, опухоли, инфекции, сосудистые нарушения и токсины).
Генетические расстройства, обусловливающие гипофункцию, могут заключаться в делеции гена, кодирующего гормон, или в синтезе аномального гормона. Снижение продукции гормона периферической эндокринной железой, сопровождающееся повышенной продукцией регулирующего гипофизарного гормона, может приводить к гиперплазии периферической эндокринной железы. Например, если есть нарушения в синтезе тиреоидного гормона, тиреотропный гормон (ТТГ) вырабатывается в чрезмерных количествах, приводя к возникновению зоба.
После секреции в периферических эндокринных железах некоторые гормоны нуждаются в преобразовании в активную форму. При ряде расстройств этот этап активации гормонов блокируется (например, при почечной патологии угнетается образование активной формы витамина D). Антитела к циркулирующему в крови гормону или его рецептору могут блокировать связывание гормона с рецептором.
Заболевания или фармакологические средства могут ускорять клиренс гормона. Присутствующие в крови вещества также способны блокировать действие гормонов. Гипофункция может быть следствием и дефектов рецепторов или путей передачи активирующих сигналов от рецептора в клетки периферической эндокринной железы.
Лабораторные исследования для выявления эндокринных нарушений
Поскольку симптомы эндокринных расстройств развиваются исподволь и бывают неспецифичными, клиническое их выявление часто растягивается на месяцы и годы. Важнейшее значение поэтому обычно приобретает биохимическая диагностика; в типичных случаях она требует измерения уровней гормонов периферических эндокринных желез в крови, гипофизарных гормонов или того и другого одновременно.
Поскольку секреция большинства гормонов обладает циркадным ритмом, измерения необходимо производить в определенное время суток. Уровни гормонов (например, лютеинизирующего) могут меняться и за более короткие периоды времени, что диктует необходимость их 3-4-разового определения на протяжении 1-2 часов или использования объединенных проб крови. Уровни гормонов, для которых характерна недельная вариабельность (например, эстроген) следует определять отдельно каждую неделю.
Измерение уровня гормонов в крови
Активной формой считают свободный, или биологически доступный гормон (т.е., не связанный со специфическим связывающим белком). Для определения его уровня используют равновесный диализ, ультрафильтрацию или экстракцию растворителем; такими методами свободный или связанный с альбумином гормон отделяют от гормона, связанного со специфическим глобулином. Эти методы достаточно дороги и требуют больших временных затрат. Часто используемые в коммерческих лабораториях методы конкурентного связывания с применением аналогов гормонов не всегда дают точные результаты, и пользоваться ими не следует.
Определение уровней гормонов в крови
Уровень свободного гормона можно косвенно определить, оценивая уровень содержания связывающего белка, и на этом основании установить уровень общей концентрации гормона в сыворотке крови. Однако при изменении связывающей способности таких белков (например, при тех или иных заболеваниях) косвенные методы опять-таки дают неточные результаты.
В некоторых случаях используют другие косвенные методы оценки. Например, поскольку секреция гормона роста (ГР) является пульсирующей и ГР имеет короткий период полураспада из сыворотки, сывороточный инсулин-подобный фактор роста 1 (ИФР-1), который вырабатывается в ответ на ГР, часто измеряется как показатель активности ГР. Изучается возможность оценки количества свободного гормона и по уровню его метаболитов в крови.
Иногда вместо уровней гормонов крови могут использоваться уровни гормонов в слюне или моче (например, уровень свободного кортизола при диагностике синдрома Кушинга).
Динамические тесты
Во многих случаях оказываются необходимыми динамические тесты. Таким образом, при гипофункции органов, может быть использована стимуляционная проба (например, стимуляция АКТГ). При гиперфункции может использоваться подавляющий тест (например, тест подавления дексаметазона).
Лечение эндокринных нарушений
Замещение дефицитного гормона
Подавление чрезмерной продукции гормона
При гипофункции, независимо от того, является ли она первичной или вторичной, обычно проводят заместительную терапию периферическим эндокринным гормоном (исключением является применение гормона роста, замещение гормона гипофиза при дефиците гормона роста). При резистентности к гормону можно использовать вещества, снижающие резистентность (например, метформин или тиазолидиндионы при сахарном диабете 2 типа). Иногда применяют лекарственные средства, стимулирующие секрецию гормона (например, сульфонилмочевина, стимулирующая секрецию инсулина).
Для лечения гиперфункции применяют лучевую терапию, хирургические операции и лекарственные средства, подавляющие продукцию гормонов. В некоторых случаях используется антагонист рецепторов (например, пегвизомант - антагонист рецепторов гормона роста, применяемый у пациентов с аденомами гипофиза, секретирующими гормон роста).
Старение и эндокринология
При старении эндокринная система претерпевает множество изменений.
Уровни большинства гормонов снижаются.
Некоторые уровни гормонов остаются стабильными.
Повышается уровень некоторых гормонов.
Многие изменения, связанные со старением, схожи с изменениями у пациентов с дефицитом гормонов. Заместительная терапия некоторыми гормонами у пожилых людей может улучшить функциональные конечные точки (например, мышечную силу, минеральную плотность костной ткани), но существует мало доказательств относительно её влияния на смертность. В некоторых случаях заместительная гормональная терапия может быть вредной, как при увеличении риска рака молочной железы при терапии менопаузы эстрогеном и прогестероном.
Противоположная гипотеза заключается в том, что возрастное снижение уровня гормонов отражает торможение клеточного метаболизма и имеет защитный характер. Это представление базируется на теории старения как функции «скорости жизни» (т.е., чем выше основной обмен организма, тем быстрее он умирает). Эта концепция, по-видимому, подтверждается исследованиями по влиянию диетических ограничений. Ограничение приема пищи снижает уровень гормонов, стимулирующих обмен веществ, и тем самым, замедляет скорость метаболизма; у грызунов это также приводит к увеличению продолжительности жизни.
Специфическое возрастное снижение уровня гормона
Уровни гормонов, которые снижаются с возрастом, включают:
Дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и ДГЭА сульфат
Эстроген
Гормон роста и инсулиноподобный фактор роста 1
Мелатонин
Прегненолон
Определение уровня тестостерон
С возрастом резко снижаются уровни дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и ДГЭА сульфата. Вопреки к исходно оптимистическому отношению к добавкам ДГЭА у пожилых лиц, в большинстве контролируемых исследований не удавалось обнаружить положительный эффект этого соединения.
Предшественником всех известных стероидных гормонов является прегненолон. Как и содержание ДГЭА, его уровень с возрастом снижается. Исследования, выполненные в 1940-х годах, свидетельствовали о безопасности и положительном действии прегненолона при артрите, но более поздние исследования не подтверждают его положительного влияния на память и мышечную силу.
С возрастом снижаются уровни гормона роста (ГР) и периферического медиатора его эффектов (инсулиноподобного фактора роста 1 [ИФР-1]). Заместительная терапия ГР у пожилых людей иногда приводит к увеличению мышечной массы, но не силы мышц (хотя при недостаточном питании может наблюдаться и это). Очень часто проявляются неблагоприятные эффекты (например, синдром запястного канала, артралгии, задержка воды). ГР может применяться при кратковременном лечении некоторых истощенных пожилых пациентов, но его использование у истощенных людей с тяжелыми заболеваниями увеличивает возможность летального исхода. Вещества, обеспечивающие более физиологический профиль продукции ГР, могут способствовать усилению его положительных эффектов и уменьшать риск, связанный с введением экзогенного гормона.
Уровень мелатонина (гормона, продуцируемого шишковидной железой) при старении также снижается. Это снижение может быть причиной возрастного исчезновения циркадных ритмов.
Терапия менопаузы эстрогеном обсуждается в разделе лечение менопаузы. Заместительная терапия тестостероном у пожилых мужчин рассматриваются в других разделах.
Специфические гормоны, которые остаются неизменными в процессе старения
Уровни гормонов, которые остаются стабильными с возрастом человека, включают:
Адренокортикотропный гормон (базальний)
Кортизол (базальный)
1,25-дигидроксихолекальциферол
Эстрадиол (у мужчин)
Инсулин (иногда повышается)
Тиреотропный гормон (ТТГ)
Тироксин
Специфическое возрастное увеличение уровня гормона
Повышение уровня гормонов в связи со старением ассоциировано либо с дефектами рецепторов, либо с пост-рецепторными дефектами, что приводит к гипофункции. Эти гормоны включают
Адренокортикотропный гормон (АКТГ - повышенный ответ на действие кортикотропин-релизинг-фактора)
Активин (у мужчин)
Предсердный натрийуретический фактор
Холецистокинин
Фолликулостимулирующий гормон
Гонадотропины (у женщин)
Норадреналин
Паратиреоидный гормон
Глобулин, связывающий половые гормоны
Вазоактивный интестинальный пептид
Вазопрессин (также утрата циркадного ритма)
