Синдром Дауна является аномалией 21-й хромосомы, может проявляться нарушением умственного развития, микроцефалией, небольшим ростом и характерным внешним видом. Диагноз предполагают на основании наличия физических аномалий и аномалий развития и подтверждают цитогенетическим анализом. Ведение зависит от конкретных проявлений и аномалий.
(См. также Обзор хромосомных аномалий).
Общая заболеваемость в США составляет приблизительно 1/700 живорожденных (1), а риск повышается постепенно с увеличением возраста матери. По данным большого исследования, в 20-летнем возрасте матери риск составляет 1/1466 родов, в 35 лет — 1/343, а в 40 лет — 1/85 (2). Однако, поскольку большинство родов происходит среди молодых женщин, то и большинство детей с синдромом Дауна рождаются у женщин < 35 лет; только 20% детей с синдромом Дауна рождаются у матерей > 35 лет.
Справочные материалы
1. Mai CT, Isenburg JL, Canfield MA, et al: National population-based estimates for major birth defects, 2010-2014. Birth Defects Res 111(18):1420-1435, 2019. doi: 10.1002/bdr2.1589
2. Morris JK, Mutton DE, Alberman E: Revised estimates of the maternal age specific live birth prevalence of Down's syndrome. J Med Screen 9(1):2-6, 2002. doi: 10.1136/jms.9.1.2
Этиология синдрома Дауна
Примерно в 95% случаев синдром Дауна вызван нерасхождением, что приводит к дополнительной хромосоме 21 (трисомия 21), которая, как правило, получена от матери (1). Такие люди имеют 47 хромосом вместо нормального количества 46.
Приблизительно 4% случаев синдрома Дауна обусловлены транслокацией (2). При сбалансированной транслокации генетический материал обменивается с материалом другой негомологичной хромосомы, и количество хромосом сохраняется на уровне 46.
Наиболее распространена транслокация t(14;21), при которой хромосома 21 прикрепляется к хромосоме 14; такая несбалансированная транслокация приводит к тому, что количество хромосом становится равным 45. Примерно у половины лиц с транслокацией t (14;21) оба родителя имеют нормальные кариотипы, что свидетельствует о транслокации de novo. У другой половины лиц один из родителей (почти всегда мать), не страдающий синдромом Дауна, имеет только 45 хромосом, одна из которых t (14;21). Теоретически вероятность того, что у матери-носителя родится ребенок с синдромом Дауна, составляет 1:3, но фактический риск ниже (около 1:10). If the father is the carrier, the risk is only 1:20.
Другая наиболее распространенная транслокация – t (21; 22). В этом случае вероятность рождения ребенка с синдромом Дауна у матерей-носителей составляет около 1:10, риск меньше для отцов-носителей.
Транслокация 21q;21q, которая возникает, когда дополнительная хромосома 21 присоединяется к другой хромосоме 21, встречается более редко. Важно распознать, является ли родитель носителем транслокации 21q21q или мозаичной формы. Каждый ребенок носителя транслокации будет иметь синдром Дауна или моносомию по 21-й хромосоме. Поскольку моносомия по 21-й хромосоме, как правило, не совместима с жизнью, риск рождения жизнеспособного ребенка с синдромом Дауна составляет 100%. Если родитель мозаичный, то у него есть часть нормальных клеток и часть 45-хромосомных клеток с 21q;21q, поэтому риск рождения ребенка с синдромом Дауна заметно повышен, хотя у таких лиц могут рождаться дети и с нормальным количеством хромосом тоже.
Мозаицизм при синдроме Дауна предположительно является результатом нерасхождения (когда хромосомы не переходят в разделяющиеся клетки) во время деления клетки в эмбрионе. У людей с мозаичной формой синдрома Дауна есть две клеточные линии – одна с нормальным, 46 -хромосомным набором, а другая – с 47, включая дополнительную 21 хромосому. Прогноз интеллектуального развития и риска медицинских осложнений, вероятно, зависит от пропорции клеток трисомии по 21 хромосоме в каждой различной ткани, включая мозг. Однако, на практике риск не может быть спрогнозирован, так как невозможно определить кариотип в каждой отдельной клетке организма. У некоторых людей с мозаичной формой синдрома Дауна имеются малозаметные клинические признаки и при этом нормальные умственные способности; однако, даже люди с невыявленным мозаицизмом могут иметь весьма различные результаты. Если у одного из родителей имеется мозаицизм зародышевой линии по трисомии 21-й хромосомы, существует повышенный риск возникновения этого синдрома у второго ребенка, превышающий риск, обусловленный возрастом матери.
Справочные материалы по этиологии
1. Antonarakis SE: Parental origin of the extra chromosome in trisomy 21 as indicated by analysis of DNA polymorphisms. Down Syndrome Collaborative Group. N Engl J Med 324(13):872-876, 1991. doi: 10.1056/NEJM199103283241302
2. Mutton D, Alberman E, Hook EB: Cytogenetic and epidemiological findings in Down syndrome, England and Wales 1989 to 1993. National Down Syndrome Cytogenetic Register and the Association of Clinical Cytogeneticists. J Med Genet 33(5):387-394, 1996. doi: 10.1136/jmg.33.5.387
Патофизиология синдрома Дауна
Как и при большинстве состояний, которые являются результатом нарушения набора хромосом, синдром Дауна вовлекает различные системы органов и вызывает структурные и функциональные дефекты (см. таблицу Некоторые осложнения синдрома Дауна). Не все дефекты развиваются у каждого человека.
Некоторые осложнения синдрома Дауна*
Система | Недостаточность |
|---|---|
Со стороны сердца | Врожденный порок сердца, чаще всего это дефект межжелудочковой перегородки и открытый атрио-вентрикулярный канал Повышенный риск пролапса митрального клапана и аортальной регургитации (более часто наблюдаются у взрослых) |
Центральная нервная система | Когнитивные нарушения (от легких до тяжелых) Задержка развития моторики и речи |
Желудочно-кишечный | |
Эндокринная патология | |
Глаза, уши, нос и горло. | Офтальмологические заболевания (например, врожденная катаракта, глаукома, косоглазие, нарушение рефракции) Увеличение частоты среднего отита |
Рост | Низкий рост |
Гематологические проявления | Тромбоцитопения Транзиторное миелодиспластическое расстройство Острый мегакариобластный лейкоз |
Скелетно-мышечные проявления | Атлантоаксиальная и атланто-затылочная нестабильность Гиперподвижность суставов |
Нарушения дыхания | |
*Не все осложнения присутствуют у конкретного пациента, но частота увеличена по сравнению со здоровыми людьми. | |
У большинства пораженных людей в некоторой степени выражены когнитивные нарушения – от тяжелых (IQ = 20 – 35) до слабых (IQ = 50 – 75). Серьезная задержка развития моторных функций и речи также очевидна в раннем возрасте. Часто отмечается маленький рост и повышенный риск ожирения.
Порядка 50% новорожденных с синдромом имеют врожденный порок сердца; дефект межжелудочковой перегородки и атриовентрикулярный канал (эндокардиальный вырост) являются наиболее распространенными дефектами (1, 2).
Около 6% пострадавших людей имеют аномалии желудочно-кишечного тракта, в частности атрезию двенадцатиперстной кишки, иногда вместе с кольцевидной поджелудочной железой. Также чаще встречаются болезнь Гиршпрунга и целиакия (3).
У многих людей развиваются эндокринопатии, в том числе заболевания щитовидной железы (чаще всего гипотиреоз), а также сахарный диабет.
Атланто-затылочная и атланто-аксиальная гипермобильность, а также костные аномалии шейного отдела позвоночника могут привести к атланто-затылочной и цервикальной нестабильности; возможно возникновение слабости и паралича.
У порядка 60% людей имеются проблемы со зрением, включая врожденные катаракты, глаукомы, косоглазие и нарушение рефракции.
У большинства больных развивается потеря слуха и очень распространены инфекционные поражения ушей.
Процесс старения кажется ускоренным (4). В последние десятилетия средняя ожидаемая продолжительность жизни увеличилась примерно до 60 лет, а некоторые больные доживают и до 80 лет (5). К сопутствующим заболеваниям, способствующим сокращению продолжительности жизни, относятся болезни сердца, повышенная восприимчивость к инфекциям и лейкемия. Существует повышенный риск реализации болезни Альцгеймера в раннем возрасте, и на аутопсии в мозге взрослых с синдромом Дауна находят типичные микроскопические изменения (6). Исследования показывают, что у чернокожих людей с синдромом Дауна продолжительность жизни значительно меньше, чем у белых (7, 8). Это может быть результатом плохого доступа к медицинской помощи, образованию и другим вспомогательным услугам.
Вероятность рождения плода с синдромом Дауна у женщин, страдающих этим заболеванием, составляет 50%; однако, по-видимому, существует повышенный риск самопроизвольного аборта. Мужчины с синдромом Дауна бесплодны, за исключением больных с мозаичностью.
Справочные материалы по патофизиологии
1. Irving CA, Chaudhari MP: Cardiovascular abnormalities in Down's syndrome: Spectrum, management and survival over 22 years. Arch Dis Child 97(4):326-330, 2012. doi: 10.1136/adc.2010.210534
2. de Groot-van der Mooren MD, Scheerman BC, Rammeloo LAJ, et al: Neonatal mortality and morbidity in Down syndrome in the time of prenatal aneuploidy testing: A retrospective cohort study. Eur J Pediatr 182(1):319-328, 2023. doi: 10.1007/s00431-022-04686-3
3. Stoll C, Dott B, Alembik Y, Roth MP: Associated congenital anomalies among cases with Down syndrome. Eur J Med Genet 58(12):674-680, 2015. doi: 10.1016/j.ejmg.2015.11.003
4. Horvath S, Garagnani P, Bacalini MG, et al: Accelerated epigenetic aging in Down syndrome. Aging Cell 14(3):491-495, 2015. doi: 10.1111/acel.12325
5. Englund A, Jonsson B, Zander CS, et al: Changes in mortality and causes of death in the Swedish Down syndrome population. Am J Med Genet A 161A(4):642-649, 2013. doi: 10.1002/ajmg.a.35706
6. Davidson YS, Robinson A, Prasher VP, Mann DMA: The age of onset and evolution of Braak tangle stage and Thal amyloid pathology of Alzheimer's disease in individuals with Down syndrome. Acta Neuropathol Commun 6(1):56, 2018. doi: 10.1186/s40478-018-0559-4
7. Kucik JE, Shin M, Siffel C, Marengo L, Correa A; Congenital Anomaly Multistate Prevalence and Survival Collaborative: Trends in survival among children with Down syndrome in 10 regions of the United States. Pediatrics 131(1):e27-e36, 2013. doi: 10.1542/peds.2012-1616
8. Santoro SL, Esbensen AJ, Hopkin RJ, et al: Contributions to Racial Disparity in Mortality among Children with Down Syndrome. J Pediatr 174:240-246.e1, 2016. doi: 10.1016/j.jpeds.2016.03.023
Симптомы и признаки синдрома Дауна
Общий вид
Новорожденные с синдромом Дауна, как правило, спокойные, редко плачут, и у них выражена гипотензия. Большинство таких пациентов имеет плоский профиль лица (в частности, уплощение переносицы), но у некоторых не наблюдаются явно необычных физических характеристик при рождении, а более характерные черты лица развиваются в период раннего возраста. Уплощенный затылок, микроцефалия и дополнительные кожные складки вокруг задней части шеи являются общими признаками.
Типичные физические признаки у людей с синдромом Дауна включают следующее:
Разрез глаз направлен вверх по латеральному краю, во внутренних углах обычно имеется эпикантус, могут быть видны пятна Брушфильда (пятна по периферии радужной оболочки от серого до белого цвета, напоминающие зерна соли).
Рот часто приоткрыт, выступающий бороздчатый язык может быть без центральной борозды.
Уши часто небольшие и округлые.
Ладони чаще всего короткие и широкие и часто имеют единственную поперечную ладонную складку, а пальцы часто короткие, с клинодактилией (изогнутые внутрь) 5-го пальца, часто имеющего только 2 фаланги.
На ступне может быть большое расстояние между 1-м и 2-м пальцами (сандалевидные пальцы), подошвенная борозда часто продолжается сзади на ступню.
На фотографии показан пациент с синдромом Дауна с уплощенной переносицей, приподнятыми глазами, и эпикантальными складками во внутренних углах глаз.
© Springer Science+Business Media
На фотографии изображены избыточные шейные складки у ребенка с синдромом Дауна.
© Springer Science+Business Media
На фотографии показаны белые пятна на радужной оболочке глаза у пациента с синдромом Дауна.
© Springer Science+Business Media
RALPH C. EAGLE, JR./SCIENCE PHOTO LIBRARY
На данной фотографии изображен молодой человек с многочисленными характерными внешними признаками синдрома Дауна, такими как низкий рост, фронтальное облысение, тонкие волосы, веконосовые складки, толстая шея и легкая полнота в области туловища.
By permission of the publisher. From Bird T, Sumi S: Atlas of Clinical Neurology. Edited by RN Rosenberg. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
На фотографии показан пациент с синдромом Дауна с уплощенной переносицей, приподнятыми глазами, и эпикантальными складками во внутренних углах глаз.
© Springer Science+Business Media
На фотографии изображены избыточные шейные складки у ребенка с синдромом Дауна.
© Springer Science+Business Media
На фотографии показаны белые пятна на радужной оболочке глаза у пациента с синдромом Дауна.
© Springer Science+Business Media
RALPH C. EAGLE, JR./SCIENCE PHOTO LIBRARY
На данной фотографии изображен молодой человек с многочисленными характерными внешними признаками синдрома Дауна, такими как низкий рост, фронтальное облысение, тонкие волосы, веконосовые складки, толстая шея и легкая полнота в области туловища.
By permission of the publisher. From Bird T, Sumi S: Atlas of Clinical Neurology. Edited by RN Rosenberg. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
Рост и развитие
Задержка физического и психического развития становится очевидной в процессе роста детей с этим синдромом. Рост часто низкий. Средний IQ составляет около 50, но он варьирует в широких пределах. Поведение наводит на мысль о синдроме гиперактивности с дефицитом внимания, который часто встречается в детстве, а частота аутистического поведения увеличивается (особенно у детей с глубокой умственной отсталостью).
Существует повышенный риск развития депрессии среди детей и взрослых с синдромом Дауна.
Кардиологические проявления
Симптомы заболеваний сердца определяются типом и степенью аномалий сердца.
Дети с врождёнными пороками сердца, среди которых наболее частыми являются дефектом межжелудочковой перегородки и открытый атриовентрикулярный канал, могут быть либо бессимптомными, либо проявлять признаки сердечной недостаточности (например, одышка, учащенное дыхание, затруднения с кормлением, потливость, плохой набор массы).
Шумы могут отсутствовать, однако возможно наличие целого ряда различных шумов.
Желудочно-кишечные проявления
У дети первого года жизни, имеющие болезнь Гиршпрунга, обычно имеют задержку отхождения мекония. Младенцы с выраженным поражением могут иметь признаки кишечной непроходимости (например, желчную рвоту, нарушение дефекации, вздутие живота).
Атрезия или стеноз двенадцатиперстной кишки могут проявляться желчной рвотой или протекать бессимптомно в зависимости от степени стеноза. Эти дефекты могут обнаруживаться при пренатальном УЗИ (признак «двойного пузыря»).
Диагностика синдрома Дауна
Пренатальная биопсия ворсин хориона и/или амниоцентез с анализом кариотипа
Постнатальное кариотипирование (если пренатальное кариотипирование не было сделано)
(См. также Технологии секвенирования следующего поколения.)
Диагноз синдрома Дауна может быть заподозрен пренатально на основании
Физические аномалии, выявленные при ультразвуковом обследовании плода
Исследование материнской сыворотки
Неинвазивный пренатальный скрининг
Ультразвуковые аномалии плода включают увеличение "затылочной прозрачности", дефект атриовентрикулярного канала и атрезию двенадцатиперстной кишки, но они отсутствуют у всех плодов с трисомией 21.
С помощью исследования материнской сыворотки можно выявить патологический уровень белка плазмы А в конце 1-го триместра и альфа-фетопротеина, бета-ХГЧ (хорионического гонадотропина человека), неконъюгированного эстриола и ингибина в начале 2-го триместра беременности (15–16 недель беременности).
Совсем недавно, неинвазивный пренатальный скрининг (НИПС), при котором исследуется ДНК плода, полученная из крови матери, стал вариантом скрининга при трисомии 21, потому что он обладает хорошей чувствительностью и специфичностью.
Если синдром Дауна был заподозрен на основании результатов скрининга материнской сыворотки или ультразвукового исследования, рекомендовано подтверждающее тестирование плода или постнатальное тестирование. Методы подтверждения состояния плода включают в себя: биопсию ворсин хориона и/или амниоцентез с исследованием кариотипа. Кариотипирование является методом выбора для исключения мутаций, связанных с транслокацией, потому родители могут получить соответствующую генетическую консультацию относительно риска рецидива. Всем пациенткам с абнормальным, неопределенным или нечётким результатом НИПС предлагается вариант пренатального подтверждающего тестирования. Решения о дальшейшем ведении, в том числе прерывании беременности, не должны приниматься исключительно на основании наличия НИПС.
В странах с высокими ресурсами скрининг материнской сыворотки и диагностика синдрома Дауна обычно доступны всем женщинам, которые обращаются за пренатальной помощью до 20 недель беременности, независимо от возраста матери.
Согласно рекомендациям практического бюллетеня от 2020 г. относительно скрининга хромосомных аномалий, созданного Комитетом по разработке практических бюллетеней по акушерству при Американской коллегии акушеров и гинекологов, Комитетом по генетике и Медицинским обществом матери и плода, всем беременным женщинам независимо от возраста или наличия дополнительных факторов риска рекомендуется проводить анализ внеклеточной ДНК плода.
Если диагноз не поставлен внутриутробно, то неонатальная диагностика основана на выявлении физических аномалий и подтверждении с помощью цитогенетического тестирования, преимущественно кариотипирования.
Сопутствующие состояния
Возрастное рутинное скрининговое обследование больных детей грудного и раннего возраста помогает выявить заболевания, связанные с синдромом Дауна (1):
Эхокардиография: во время пренатальной консультации или сразу после родов
Исследование щитовидной железы (уровней тиреотропного гормона [ТТГ]): проводится при рождении, в 6 месяцев, в 12 месяцев, а затем ежегодно.
Развернутый общий анализ крови (ОАК) с дифференциальным анализом клеток и либо исследование ферритина и С-реактивного белка (СРБ), либо определение сывороточного железа и общей железосвязывающей способности (ОЖСС): через 1 год и далее ежегодно
Оценка слуха проводится: при рождении, затем каждые 6 месяцев до момента, пока не будет подтвержден нормальный слух (около 4 лет), после чего ежегодно (а при показаниях - чаще)
Офтальмологическая оценка: к 6 месяцам, затем ежегодно до 5 лет; затем каждые 2 года до 13 лет и каждые 3 года до 21 года (или более часто при наличии показаний)
Физическое развитие: рост, вес и окружность головы определяют при каждом обследовании с использованием ростовой шкалы для синдрома Дауна
Исследование сна при синдроме обструктивного апноэ во сне: Завершается к 4 годам
Рутинный скрининг атлантоаксиальной нестабильности и целиакии не рекомендуется. Обследование детей проводится на основе клинических подозрений. Оно рекомендуется тем пациентам, в анамнезе которых присутствуют: боль в шее, радикулит, слабость или иные неврологические симптомы, которые указывают на миелопатию, что предполагает проведение рентгеновского обследования шейного отдела позвоночника в нейтральном положении; если подозрительные аномалии не обнаружены, то им должно быть проведено рентгеновское обследование в согнутом и вытянутом положениях.
Руководство по медицинскому уходу за взрослыми с синдромом Дауна, опубликованное группой экспертов, включает рекомендации по скринингу на следующие сопутствующие заболевания (с указанием рекомендуемого возраста для начала скрининга) (2):
При диабете: анализ на гемоглобин A1C или глюкоза натощак каждые 2-3 года, начиная с 30 лет или с 21 года для тех, у кого есть сопутствующее ожирение
При гипотиреозе: анализ на тиреотропный гормон (ТТГ) каждые 1–2 года, начиная с 21 года
При деменции альцгеймеровского типа: ежегодные обследования, начиная с 40 лет
Справочные материалы по диагностике
1. Bull MJ, Trotter T, Santoro SL, et al: Health supervision for children and adolescents with Down syndrome. Pediatrics 149(5):e2022057010, 2022. doi: 10.1542/peds.2022-057010
2. Tsou AY, Bulova P, Capone G, et al: Medical Care of Adults With Down Syndrome: A Clinical Guideline. JAMA 324(15):1543-1556, 2020. doi: 10.1001/jama.2020.17024
Лечение синдрома Дауна
Скрининг для выявления осложнений и сопутствующих заболеваний
Лечение специфических проявлений
Генетическое консультирование
Генетическая аномалия, лежащая в основе заболевания, не поддается лечению. Тактика ведения пациентов зависит от специфики проявлений, при этом контроль потенциальных осложнений или ассоциированных заболеваний является достаточно стандартным методом для всех детей (см. Сопутствующие медицинские состояния).
Некоторые врожденные аномалии сердца или желудочно-кишечного тракта устраняются хирургическим путем. Другие заболевания (например, гипотиреоз, целиакия, лейкемия) лечатся по мере необходимости.
Опека детей с синдромом Дауна и их семей должна также включать генетическое консультирование семьи, социальную поддержку и образовательные программы, соответствующие уровню интеллектуального развития ребенка (см. Умственная отсталость).
Основные положения
Синдром Дауна подразумевает наличие дополнительной хромосомы 21, или отдельной хромосомы, или транслокацию в другую хромосому.
Диагноз может быть заподозрен пренатально на основании выявления аномалий при ультразвуковом исследовании плода (например, повышенная прозрачность шейной складки? открытый атриовентрикулярный канал, атрезия двенадцатиперстной кишки) или на основании исследования свободных фетальных молекул ДНК в крови матери или скрининга нескольких материнских маркеров: уровней плазменного протеина А в конце первого триместра и уровней альфа-фетопротеина, бетта-хорионического гонадотропина человека (бета-ХГТ), неконъюгированного эстриола и ингибина в начале второго триместра.
Анализ кариотипа является подтверждающим тестом выбора и может быть проведен пренатально, путем взятия ворсин хориона в 1-м триместре или с помощью амниоцентеза во 2-м триместре беременности, или постнатально тестированием образца крови.
Ожидаемая продолжительность жизни снижается в первую очередь из-за заболеваний сердца и в меньшей степени – по причине повышенной восприимчивости к инфекциям, острого миелолейкоза и раннего начала болезни Альцгеймера; однако в последние десятилетия она заметно возросла, и некоторые люди с заболеванием живут до 80 лет.
Следует проводить возрастной рутинный скрининг для определения сопутствующих медицинских патологических состояний (например, порока сердца, гипотериоза).
Должно проводиться лечение конкретных проявлений и обеспечиваться социальная поддержка и поддержка в обучении, а также генетическое консультирование.
Дополнительная информация
Ниже следуют англоязычные ресурсы, которые могут быть информативными. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этих ресурсов.
American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Practice Bulletins–Obstetrics, Committee of Genetics, and the Society for Maternal–Fetal Medicine: Screening for fetal chromosomal abnormalities: ACOG practice bulletin, number 226 (2020)
American Academy of Pediatrics: Health supervision for children and adolescents with Down syndrome (2022)
