Скрытая бактериемия – состояние, которое характеризуется наличием бактерий в крови у маленьких детей, не имеющих очевидных очагов инфекции и выглядящих здоровыми, на фоне развития лихорадки. Диагноз ставят на основании посева крови и исключения наличия очага инфекции. Лечение проводится антибиотиками в стационаре или амбулаторно; отдельным детям проводят лечение до получения результатов анализа крови.
Причины, обследование и тактика ведения возможной скрытой бактериемии варьирует в зависимости от возраста и прививочного статуса детей. См. также Лихорадка у детей грудного и младшего возраста (Fever in Infants and Children).
Дети в возрасте от 3 до 36 месяцев
В период до конъюгированных вакцин, примерно от 3 до 5% детей в возрасте от 3 до 36 месяцев с лихорадочным заболеванием (температура ≥ 38,5° C) и без локализации патологических изменений (то есть, лихорадка без источника) имели скрытую бактериемию. И наоборот, дети старше 36 месяцев с бактериемией почти всегда выглядели больными и имели идентифицируемый (т.е., не скрытый) очаг инфекции. Большинство (80%) случаев скрытой бактериемии до начала плановой вакцинации конъюгатами, было вызвано Streptococcus pneumoniae. Меньший процент случаев (10%) был вызван Haemophilus influenzae типа b, и еще меньший процент (5%) вызван Neisseria meningitidis.
В настоящее время в США и Европе, плановая вакцинация младенцев полисахаридной конъюгированной вакциной против S. pneumoniae и H. influenzae типа b ликвидировала (> 99%) инфекции H. influenzae типа b и существенно снизила (≥ 70% совокупно и ≥90% по типу вакцины) инвазивные инфекции S. pneumoniae. Таким образом, в этой возрастной группе скрытая бактериемия стала редким исключением у детей не вакцинированных должным образом или вообще не привитых, а также у детей с иммунодефицитом.
Даже при сниженной частоте инфекций риск инвазивных бактериальных инфекций (ИБИ) все еще остается проблемой у маленьких детей с лихорадкой без очевидного источника или скрытой бактериемией (1). Обычно ИБИ определяются как сепсис, менингит и инфекция мочевыводящих путей (ИМП), но также включают септический артрит и остеомиелит. В проспективном исследовании 203 ранее здоровых детей в возрасте от 3 до 24 месяцев с высокой температурой (≥ 40,5° C) по неясной причине, 99% из которых получили по крайней мере 1 дозу пневмококковой конъюгированной вакцины, 3% были с диагностированной бактериемией и 12% имели либо ИМП, либо пневмонию (1). Такие инфекции могут быть сведены к минимуму путем раннего выявления и лечения бактериемии. Вероятность прогрессирования до ИБИ зависит от причины заболевания: 7-25% бактериемий вызваны гемофильной палочкой типа b, но 4-6% — пневмококком.
Дети в возрасте до 3 месяцев
Напротив, у фебрилных детей в возрасте < 3 месяцев риск развития ИБИ примерно на 8-10% выше, чем у детей более старшего возраста. В прошлом причинами ИБИ у детей в возрасте < 3 месяцев чаще всего были бета-гемолитический стрептококк группы В, пневмококк, а также гемофильная палочка типа b. Однако химиопрофилактика во время родов у беременных, колонизированных бета-гемолитическим Streptococcus группы В, снизила раннее начало (инфекции, возникающее в возрасте до 7 дней) стрептококковых заболевании группы В более, чем на 80% (2). Кроме того, плановая вакцинация конъюгатными вакцинами уменьшила колонизацию патогенов среди старших братьев и сестер, привитых от пневмококка и гемофильной палочки типа b, что привело к снижению частоты развития ИБИ, вызванными этими организмами (коллективный иммунитет). Наконец, улучшение проблемы безопасности пищевых продуктов также может уменьшить инфекцию Listeria monocytogenes у маленьких детей
Следует отметить, что на стрептококковую инфекцию группы В с поздним началом (инфицирование происходит в возрасте старше 7 дней) не влияет химиопрофилактика во время родов, при этом при объективном обследовании у детей младше 3 месяцев другие тяжелые бактериальные инфекции, такие как ИМП (чаще всего вызванные Escherichia coli) и отдельные случаи бактериемии Salmonella и Staphylococcus aureusпродолжают оставаться основными причинами лихорадки без видимого источника.
Текущие показатели бактериемии у детей с лихорадкой в возрасте 8–60 дней ближе к 2–5%, в отличие от 8–10% в прошлом (3), при этом большая доля из них вследствие ИМП, а не менингита или недифференцированной бактериемии.
Общие справочные материалы
1. Gangoiti I, Zubizarreta A, Elgoibar B, Mintegi S; Infectious Diseases Working Group, Spanish Society of Pediatric Emergencies (SEUP): Occult Bacteremia in Young Children with Very High Fever Without a Source: A Multicenter Study. Pediatr Infect Dis J 39(12):e462-e464, 2020. doi: 10.1097/INF.0000000000002891
2. Nanduri SA, Petit S, Smelser C, et al: Epidemiology of Invasive Early-Onset and Late-Onset Group B Streptococcal Disease in the United States, 2006 to 2015: Multistate Laboratory and Population-Based Surveillance. JAMA Pediatr 173(3):224-233, 2019. doi: 10.1001/jamapediatrics.2018.4826
3. Pantell RH, Roberts KB, Adams WG, et al: Evaluation and Management of Well-Appearing Febrile Infants 8 to 60 Days Old [published correction appears in Pediatrics. 2021 Nov;148(5):]. Pediatrics 148(2):e2021052228, 2021. doi: 10.1542/peds.2021-052228
Клинические проявления
Основным симптомом оккультной бактериемии является лихорадка. У младенцев младше 3 месяцев высокая температура определяется как температура ≥ 39° C или, согласно последним рекомендациям, ≥ 38,0° C (1).
По определению дети с явным локальным заболеванием (т.е., кашлем, одышкой и легочными хрипами, предполагающими пневмонию, эритемой кожи, указывающей на флегмону или септический артрит) исключаются (то есть, потому что их заболевание не является скрытыми).
Токсические проявления (например, вялость и апатичность, заторможенность, признаки плохой перфузии, цианоз, выраженная гиповентиляция или гипервентиляция) предполагают наличие сепсиса или септического шока, бактериемия у таких детей не классифицируются как скрытая или как лихорадка без видимого очага инфекции. Однако ранние этапы сепсиса может быть трудно отличить от скрытой бактериемии.
Справочные материалы по симптоматике
1. Pantell RH, Roberts KB, Adams WG, et al: Evaluation and Management of Well-Appearing Febrile Infants 8 to 60 Days Old [published correction appears in Pediatrics. 2021 Nov;148(5):]. Pediatrics 148(2):e2021052228, 2021. doi: 10.1542/peds.2021-052228
Диагностика
Посев крови
Посев мочи и общий анализ мочи
Общий анализ крови (ОАК) с исследованием лейкоцитарной формулы
Сывороточные маркеры воспаления (С-реактивный белок [СРБ], прокальцитонин [ПКТ])
В зависимости от возраста и клинических обстоятельств проводят люмбальную пункцию для исследования спинномозговой жидкости
Для диагностики бактериемии требуется посев крови; в идеале, набирается два образца из разных мест, что позволяет свести к минимуму проблему ложноположительных результатов из-за контаминации кожи, с получением результатов в течение 24 часов.
Рекомендации по обследованию и выбору диагностических тестов варьируют в зависимости от возраста, температуры и клинических проявлений; цель состоит в том, чтобы минимизировать обследования, не пропустив при этом ИБИ. Дети, которые имеют признаки очаговой инфекции в анамнезе или при объективном обследовании, оцениваются на основе этих результатов.
При наличии возможности экспресс-диагностика энтеровирусов, респираторно-синцитиального вируса и вируса гриппа (например, ПЦР панели респираторных вирусов) целесообразны при обследовании детей в возрасте > 30 дней с лихорадкой без видимого источника, потому что у детей с положительными результатами тестов на эти вирусы, причиной лихорадки, скорее всего, являются эти возбудители и требуется небольшое количество дополнительных тестов на ИБИ или они вообще не нужны. Существуют также экспресс-тесты для других вирусов, но они недостаточно изучены, чтобы обосновать использование их результатов для изменения обследования на ИБИ. Не во всех исследованиях было обнаружено, что вирусная инфекция снижает риск развития ИБИ, особенно у младенцев в возрасте меньше 30 дней.
У детей с ИБИ, ОАК обычно показывает повышенное количество лейкоцитов (WBC), но абсолютное количество нейтрофилов (АКН) имеет более прогностический характер. При повышенных уровнях маркеры воспаления СРБ и ПКТ, как правило, также указывают на инвазивную бактериальную инфекцию новорожденного. При составлении рекомендаций по принятию решений (относительно госпитализации и назначения антибактериальных препаратов) в отношении не выглядящих больными доношенных младенцев в возрасте 8–60 дней, имеющих лихорадку, была использована комбинация таких признаков, как лихорадка и повышенные уровни АКН, СРБ и ПКТ (1, 2, 3).
Дети в возрасте от 3 до 36 месяцев
Важно отметить, что любой лихорадящий ребенок, независимо от прививочного анамнеза, который выглядит тяжелобольным или интоксицированным, требует комплексного клинического и лабораторного обследования (общий анализ крови с лейкоцитарной формулой, бакпосев крови, бакпосев мочи, спинномозговая пункция, и, в большинстве случаев, госпитализация в больницу с эмпирической антимикробной терапией). Неиммунизированные, неполностью иммунизированные и иммуноскомпрометированные фебрильные дети в этом возрастном диапазоне более восприимчивы к ИБИ, чем их сверстники, и, как правило, требуют такого же полного клинико-лабораторного обследования для ИБИ и эмпирической антибиотикотерапии. Детям с одышкой или низкой сатурацией кислорода также необходимо провести рентген грудной клетки.
У ранее привитых лихорадящих детей в возрасте от 3 до 36 месяцев, которые выглядят хорошо (не имеют признаков интоксикации), риск бактериемии в настоящее время низкий и даже ниже, чем частота ложно-положительных культур крови из-за контаминации кожи, что заставляет многих специалистов отказаться от посева крови у этих детей. Тем не менее, обычно рекомендуется общий анализ мочи с микроскопией и посев мочи, но не дополнительное лабораторное обследование (например, общий анализ крови, рентген грудной клетки). Хотя у подавляющего большинства таких детей имеется вирусная инфекция, очень небольшое число детей, кажущихся внешне здоровыми, имеют ранний ИБИ, поэтому лицам, осуществляющим уход за ними, следует рекомендовать наблюдать за симптомами ребенка, давать жаропонижающие средства и консультироваться с врачом через 24-48 часов (при посещении или по телефону в зависимости от обстоятельств и надежности лиц, осуществляющих уход за детьми). Дети, которым становится хуже или продолжают лихорадить, должны пройти обследование (например, общий анализ крови с лейкоцитарной формулой, бакпосев крови, при возможности, рентген грудной клетки или люмбальная пункция).
Дети в возрасте до 3 месяцев
Дети, которые выглядят интоксицированными или тяжелобольными, требуют немедленного клинического обследования и забора крови, мочи, посева ликвора, а также госпитализации для эмпирической антибиотикотерапии. В отличие от детей более старшего возраста, дети в возрасте до 3 месяцев, клиническое отсутствие признаков интоксикации обычно не позволяет отложить обследование.
Был разработан алгоритм для оказания помощи в проведении оценки младенцев в данной возрастной группе. Более старые алгоритмы (например, критерии Рочестера) основывались на комбинации априорных клинических и лабораторных критериев, которые были разработаны несколько произвольно и проверены на большом количестве фебрильных, не выглядящих больными младенцев. Эти алгоритмы имели умеренную диагностическую чувствительность к ИБИ (90–95%) и, что более важно, имели очень высокие отрицательные прогностические значения (97–99%). Таким образом, с их помощью можно было предсказать, какие младенцы имеют низкий риск ИБИ, что позволяло безопасно наблюдать за ними без госпитализации или применения антимикробных препаратов. Преимуществом этих алгоритмов была их простота; недостатком была относительно низкая специфичность для ИБИ, что означает, что многие дети без ИБИ в конечном итоге получили антибактериальные препараты. Кроме того, эти алгоритмы были разработаны в эпоху более высоких показателей скрытой бактериемии и бактериального менингита, до начала рутинной конъюгированной иммунизации, поэтому в настоящее время они могут быть не такими точными.
Разработаны новые алгоритмы выявления ИБИ, которые опираются на правила прогнозирования, основанные на данных, проанализированных с помощью сложных методов статистического моделирования, и учитывают изменение эпидемиологии бактериальных инфекций у маленьких детей (т.е. большая доля бактериемии в популяции вакцинированных пациентов возникает в результате ИМП, вызванной кишечной палочкой, а не в результате пневмококковой инфекции). Считается, что больший акцент на чувствительности и специфичности диагноза позволяет максимально точно поставить диагноз и свести к минимуму ненужное лечение младенцев без ИБИ. Наконец, новые алгоритмы учитывают достижения в диагностическом тестировании и идентификации патогенов. Преимуществом является повышенная чувствительность к ИБИ; заметным недостатком является значительно повышенная сложность клинических руководств по принятию решений.
Многие педиатрические больницы в США используют эти новые алгоритмы. В руководстве Американской академии педиатрии от 2021 года по оценке и лечению не выглядящих больными фебрильных младенцев в возрасте 8–60 дней детей разделяют на 3 основанных на возрасте алгоритма: младенцы в возрасте 8–21 дней, младенцы в возрасте 22–28 дней и младенцы в возрасте 29–60 дней (1).
Новые определения патологических маркеров воспаления также помогают клиницистам принимать решения относительно госпитализации и/или назначения антибактериальных препаратов (1, 2, 3). К группе высокого риска относятся пациенты со следующими признаками (1, 2, 3):
Патологические изменения в спинномозговой жидкости
Лихорадка ≥ 38,0° C
СРБ > 2 мг/дл (> 20 мг/л)
ПКТ > 0,5 нг/мл (> 0,5 мкг/л)
АКН > 4000/мкл (> 4 × 109/л) при использовании в сочетании с ПКT, или > 5200/мкл (> 5,2 × 109/л), если показатель сывороточного ПКT недоступен
Справочные материалы по диагностике
1. Pantell RH, Roberts KB, Adams WG, et al: Evaluation and Management of Well-Appearing Febrile Infants 8 to 60 Days Old [published correction appears in Pediatrics. 2021 Nov;148(5):]. Pediatrics 148(2):e2021052228, 2021. doi: 10.1542/peds.2021-052228
2. Kuppermann N, Mahajan P, Dayan PS: Fever, Absolute Neutrophil Count, Procalcitonin, and the AAP Febrile Infant Guidelines. Pediatrics151(2):e2022059862, 2023. doi: 10.1542/peds.2022-059862
3. Yaeger JP, Richfield C, Schiller E, et al: Performance of AAP Clinical Practice Guideline for Febrile Infants at One Pediatric Hospital. Hosp Pediatr 13(3):e47-e50, 2023. doi: 10.1542/hpeds.2022-006820
Лечение
Антибиотики (эмпирически, для некоторых пациентов, ожидающих результаты бакпосева, а также для пациентов с положительными бакпосевами)
Жаропонижающие при дискомфорте
Адекватная гидратация (из-за увеличения потерь с лихорадкой и возможной анорексии); пероральная гидратация, если это возможно, если нет – парентеральная
Дети, которые получают антибиотики до подтверждения бактериемии при посеве крови, менее склонны к развитию очаговых инфекций, но данные противоречивы. Однако, из-за низкой общей заболеваемости бактериемией, многие дети будут получать ненужное лечение, если всем детям, прошедшим обследование, проводить лечение эмпирически. Как указано выше, тактика ведения меняется в зависимости от возраста и других клинических факторов.
Независимо от возраста все дети повторно обследуются в течение 24 часов либо при повторном клиническом посещении, либо, для отдельных детей, в зависимости от возраста и клинических обстоятельств, – посредством телефонного звонка. Детям с постоянной лихорадкой или положительными результатами посева крови или мочи, которых не лечили прежде, проводят больше посевов и госпитализируют для выявления возможного сепсиса и применения парентеральных антибиотиков. Если при повторном осмотре обнаружены новые признаки очаговой инфекции, обследование и лечение определяются выявленной патологией.
Дети в возрасте от 3 до 36 месяцев
Назначаются жаропонижающие препараты из расчета на массу тела. Если бакпосевы не являются положительными, антибиотики не назначаются. При инфекции мочеполовых путей выглядящие здоровыми дети могут получать пероральные антибиотики при педиатрической инфекции мочевыводящих путей, например, амбулаторные больные; другим (например, тем, кто, выглядит более больными, тем, у кого не возможно адекватное последующее наблюдение) может потребоваться госпитализация для парентерального введения антибиотиков.
Дети в возрасте до 3 месяцев
Руководство Американской академии педиатрии от 2021 года предполагает, что всех фебрильных младенцев в возрасте 8–21 дней, проходящих обследование на ИБИ, следует госпитализировать и назначить парентеральные противомикробные препараты, а младенцам с факторами риска инфицирования вирусом простого герпеса (ВПГ) также следует назначить ацикловир (1).
Рекомендации предполагают, что следует проводить диагностическую люмбальную пункцию, посев образцов крови и мочи, а также определение уровней маркеров воспаления даже при обычной госпитализации.
У младенцев в возрасте 22–60 дней решения относительно стационарного или домашнего ухода и назначения противомикробных препаратов или выжидательной тактики основываются на патологических результатах анализа мочи, маркерах воспаления и результатах люмбальной пункции, если она выполнялась.
Текущие клинические рекомендации, вероятно, будут и впредь корректироваться с учетом вероятности развития ИБИ и эпидемиологии причин изменения ИБИ, а также по мере того, как накапливаются дополнительные данные о предикторах ИБИ, основанные на комбинации клинических и лабораторных маркеров.
Справочные материалы по лечению
1. Pantell RH, Roberts KB, Adams WG, et al: Clinical Practice Guideline: Evaluation and Management of Well-Appearing Febrile Infants 8 to 60 Days Old. Pediatrics 148(2):e2021052228, 2021. doi: 10.1542/peds.2021-052228
Основные положения
У фебрильных детей грудного возраста и детей в возрасте < 36 месяцев, которые были соответствующим образом иммунизированы против гемофильной палочки типа b и пневмококковой конъюгированной вакциной, имеют здоровый вид и не имеют явных очагов инфекции, маловероятно наличие оккультной бактериемии или инвазивной бактериальной инфекции (ИБИ; например, сепсис, менингит).
Используется посев крови (2 образца из 2 разных участков) для диагностики скрытой бактериемии у отдельных детей с лихорадкой.
Всех детей с лихорадкой в возрасте < 36 месяцев следует обследовать на инфекцию мочевыводящих путей (ИМП) с помощью общего анализа мочи и посева мочи, поскольку ИМП в настоящее время является наиболее частой причиной развития ИБИ с лихорадкой.
Дети, которые выглядят интоксицированными (и, возможно, все лихорадящие младенцы до 1 месяца) также требуют посевов крови и спинномозговой жидкости и госпитализации для эмпирической антимикробной терапии.
У детей от 3 до 36 месяцев при температуре ≥ 39° C и которые были надлежащим образом привиты, обследование, кроме посева мочи, не показано для тех, кто выглядит здоровым; другие должны обследоваться на основании клинических данных и других обстоятельств (например, экспресс-тестирование на вирус гриппа, респираторно-синцитиальный вирус и энтеровирусы во время соответствующих сезонов).
У детей в возрасте < 3 месяцев с температурой ≥ 38°C, которые имеют хорошую клиническую картину, невозможно полностью исключить ИБИ, поэтому всем детям этого возраста показаны анализы, включая общий анализ мочи, развернутый общий анализ крови с формулой, посев крови и мочи, люмбальная пункция (особенно у самых маленьких), сывороточный С-реактивный белок и, если возможно, сывороточный прокальцитонин (и, возможно, экспресс-тест на вирус гриппа, респираторно-синцитиальный вирус и энтеровирус, или панель ПЦР).
