При нарушениях цикла бета-окисления существует множество наследственных дефектов, которые обычно проявляются во время голодания с гипогликемией и метаболическим ацидозом; некоторые из них вызывают кардиомиопатию и мышечную слабость.
Расстройства цикла бета-окисления (см. таблицу) являются одним из нарушений обмена жирных кислот и глицерина.
См. также Подходы к лечению пациентов с подозрением на наследственное нарушение обмена веществ (Approach to the Patient With a Suspected Inherited Disorder of Metabolism), а также исследования при подозрении на наследственные нарушения обмена веществ (testing for suspected inherited disorders of metabolism).
Ацетил-КоА генерируется из жирных кислот путем повторяющихся бета-оксидазных циклов. Набор 4 ферментов (ацил-дегидрогеназа, гидратаза, гидроксиацил дегидрогеназа и лиаза), специфичных для цепей различной длины (очень длинные цепи, длинные цепи, средние цепи и короткие цепи), требуется для полного катаболизирования жирных кислот.
Наследование всех дефектов окисления жирных кислот аутосомно-рецессивное.
Расстройства транспорта жирных кислот и митохондриального окисления
Заболевание (номер OMIM) | Дефектные белки или энзимы | Примечания |
|---|---|---|
Системный первичный дефицит карнитина (212140*) | Переносчик карнитина цитоплазматической мембраны OCTN2 | Биохимический профиль: высокая экскреция карнитина с мочой, не смотря на очень низкий уровень карнитина в плазме крови, отсутствие значительной дикарбоновой ацидурии Клинические признаки: гипокетоновая гипогликемия, непереносимость голодания с гипотонией, депрессия центральной нервной системы, апноэ, судороги, дилатационная кардиомиопатия, задержка развития Лечение: L-карнитин |
Дефицит транспорта длинноцепочечных жирных кислот (603376*) | — | Биохимический профиль: свободный карнитин от низкого до нормального, во время острых эпизодов повышенное содержание в плазме эфиров С8-С18 ацилкарнитина Клинические признаки: эпизодическая острая печеночная недостаточность, гипераммониемия, энцефалопатия Лечение: трансплантация печени |
Дефицит карнитин пальмитоилтрансферазы I (CPT-I*) (255120*) | СРТ-I | Биохимический профиль: нормальное и повышенное общего и свободного карнитина в плазме крови, дикарбоновая ацидурия отсутствует Клинические признаки: непереносимость голодания, гипокетоновая гипогликемия, увеличение печени, судороги, кома, повышение креатинкиназы Лечение: избегание голодания, частое кормление; во время острых эпизодов - высокие дозы глюкозы; замена пищевых жиров с длинной цепью жирами со средней цепью |
Дефицит карнитин/ацилкарнитин транслоказа (212138*) | Карнитин/ацилкарнитин транслоказа | Биохимический профиль: низкий уровень общего карнитина плазмы крови, в большинстве конъюгированного с длинноцепочечными жирными кислотами, повышенный C16 эфир карнитина Клинические признаки: при неонатальный форме с непереносимостью голодания с гипогликемической комой, рвотой, слабостью, кардиомиопатией, аритмией, легкой гипераммониемией При легкой форме - рецидивирующая гипогликемия, без вовлечения сердца Лечение: избегание голодания, частое кормление; если плазменный уровень низкий, назначают карнитин; во время острых эпизодов - высокие дозы глюкозы |
Дефицит карнитин пальмитоилтрансферазы II (CPT-II) (25510*, 600649*, [младенческая форма], 608836* [летальная неонатальная форма]) | СРТ-II | Биохимический профиль: повышенныq C16 эфир карнитина При классической мышечной форме карнитин обычно нормальный При тяжелой форме, низкий общий карнитин плазмы, преимущественно в конъюгированной с длинноцепочечными жирными кислотами форме Клинические особенности: при классической мышечной форме - проявляется у взрослых мышечными болями и эпизодической миоглобинурией, а также слабостью после длительных упражнений, голодания, при наличии сопутствующих заболеваний или стресса При тяжелой форме проявляется в неонатальном периоде или младенчестве гипокетотической гипогликемией, кардиомиопатией, аритмией, увеличением печени, комой или судорогами Лечение: избегание голодания, частое кормление; если плазменный уровень низкий, назначают карнитин; во время острых эпизодов - высокие дозы глюкозы |
Дефицит ацил-КоА дегидрогеназы с очень длинной цепью (VLCAD) (201475*) | VLCAD | Биохимический профиль: повышенное содержание насыщенных и ненасыщенных C14-C18 эфиров ацилкарнитина эфиры, повышенный уровень в моче C6-C14 дикарбоксилированных кислот Клинические признаки: При VLCAD-C типе аритмии - гипертрофическая кардиомиопатия, внезапная смерть При VLCAD-H типе - рецидивирующая гипокетоновая гипогликемия, энцефалопатия, мягкий ацидоз, легая гепатомегалия, гипераммониемия, повышение уровня печеночных ферментов Лечение: избегание голодания; диета с высоким содержанием углеводов; карнитин; триглицериды со средней цепью; во время острых эпизодов - высокие дозы глюкозы |
Дефицит длинноцепочечной 3-гидроксиацил-КоА дегидрогеназы (LCHAD*) (600890*) | LCHAD | Биохимический профиль: повышенные насыщенные и ненасыщенные C16-C18 эфиры ацилкарнитина, повышенные C6-C14 3-гидроксидикарбоновые кислоты в моче Клинические признаки: индуцированная голоданием гипокетоновая гипогликемия, индуцированный физической нагрузкой рабдомиолиз, кардиомиопатия, холестатическое заболевание печени, ретинопатия, синдром HELLP у матери Лечение: избегание голодания; диета с высоким содержанием углеводов; карнитин; триглицериды со средней цепью; во время острых эпизодов - высокие дозы глюкозы При ретинопатии, докозагексановая кислота может быть полезна |
Дефицит митохондриальной трифункционального белка (TFP*) (609015*) | Митохондриальной TFP | Биохимический профиль: подобный дефициту LCHAD Клинические признаки: печеночная недостаточность, кардиомиопатия, гипогликемия натощак, миопатия, внезапная смерть Лечение: сходно с таковым при дефиците LCHAD |
Альфа-субъединица | ||
Бета-субъединица | ||
Дефицит ацил-КоА дегидрогеназы со средней длиной цепи (MCAD*) (201450*) | MCAD | Биохимический профиль: повышенное содержание насыщенных и ненасыщенных С8-С10 эфиров ацилкарнитина; повышенный уровень в моче С6-С10 дикарбоновых кислот, сиберилглицина и гексаноилглицина, низкий уровень свободного карнитина Клинические особенности: эпизодическая гипогетоновая гипогликемия натощак, рвота, гепатомегалия, заторможенность, кома, ацидоз, синдром внезапной детской смерти, Рейе-подобный синдром Лечение: избегание голодания, частое кормление, в том числе перекусывание перед сном; высокоуглеводная диета; карнитин; во время острых эпизодов - высокие дозы глюкозы |
Дефицит короткоцепочечной ацил-КоА дегидрогеназы (SCAD*) (201470*) | SCAD | Биохимический профиль: при неонатальный форме - прерывистая этилмалоновая ацидурия При хронической форме - низкое содержание карнитина в мышцах Клинические признаки: при неонатальный форме - неонатальной ацидоз, рвота, задержка роста и развития При хронической форме - прогрессирующая миопатия Лечение: избегание голодания |
Глутаровая ацидурия Тип II (231680*) | Переносчик электронов флавопротеин (ETF) | Биохимический профиль: повышенное содержание в моче этилмалоновой, глутаровой, 2-гидроксиглутаровой, 3-гидроксиизовалериловой и C6-C10 дикарбоновых кислот и изовалерилглицина; повышенный глутарилкарнитин, изовалерилкарнитин и неразветвленные ацилкарнитиновые эфиры С4, С8, С10, С10:1 и C12 жирных кислот; низкий уровень карнитина в сыворотке; увеличенный саркозин сыворотки Клинические признаки: гипокетоновая гипогликемия при голодани, ацидоз, внезапная смерть, пороки центральной нервной системы, миопатия, возможно поражение печени и сердца Лечение: избегание голодания, частое кормление; карнитин; рибофлавин; во время острых эпизодов - высокие дозы глюкозы |
Альфа-субъединица | ||
Бета-субъединица | ||
ETF: убихинон оксидоредуктаза (ETF: до) | ||
Дефицит короткоцепочечной 3-гидроксиацил-КоА дегидрогеназы (SCHAD*) (601609*) | SCHAD | Биохимический профиль: кетоновая C8-C14 3-гидроксидикарбоновая ацидурия Клинические признаки: периодическая миоглобинурия, кетонурия, гипогликемия, энцефалопатия, кардиомиопатия Лечение: избегание голодания |
Дефицит коротких/средних цепей 3-гидроксиацил-КоА дегидрогеназы (S/MCHAD) | S/MCHAD | Биохимический профиль: заметное повышение уровня MCHADs и ацилкарнитина Клинические признаки: печеночная недостаточность, энцефалопатия Лечение: избегание голодания |
Дефицит среднецепочечной 3-кетоацил-КоА тиолазы (MCKAT*) (602199*) | MCKAT | Биохимический профиль: молочная ацидурия, кетоз, повышенная C4-C12 дикарбоновая ацидурия (особенно С10 и С12) Клинические признаки: непереносимость голодания, рвота, обезвоживание, метаболический ацидоз, нарушение функции печени, рабдомиолиз Лечение: избегание голодания |
Дефицит 2,4-Dienoyl-КоА-редуктазы (222745*) | 2,4-диеноил-редуктаза | Биохимический профиль: Гиперлизинемия, низкие карнитин в плазме, 2-транс-4-цис декадиеноилкарнитин в плазме и моче Клинические признаки: неонатальная гипотония, респираторный ацидоз Лечение: не установлено |
* Для получения полной информации о локализации генов, молекул и хромосом, см. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database. | ||
HELLP = гемолиз, повышенная активность печеночных ферментов и низкий уровень тромбоцитов. | ||
Дефицит среднецепочечной ацил-КоА дегидрогеназы (MCADD)
Этот дефицит является наиболее распространенным дефектом в цикле бета-окисления.
Клинические проявления обычно возникают после 2–3 месяцев ячного возраста и обычно следуют за эпизодом голодания (хотя бы 12 часов). У пациентов наблюдается рвота и летаргия, которые могут быстро прогрессировать до судорог, комы, а иногда и смерти (которая также может проявляться в виде синдрома внезапной смерти младенца). Во время приступов у пациентов отмечаются гипогликемия, гипераммониемия и неожиданно низкое содержание кетонов в моче и сыворотке. Метаболический ацидоз часто присутствует, но может быть поздним проявлением.
MCADD диагностируется на основании обнаружения конъюгатов карнитина среднецепочных жирных кислот в плазме или глицина в моче или путем обнаружения дефицита ферментов в культуре фибробластов; однако изучение ДНК может подтвердить диагноз в большинстве случаев. MCADD теперь входит в рутинный неонатальный скрининг во всех штатах США.
Лечение острых приступов проводится внутривенным введением 10%-ного раствора декстрозы, в 1,5 раза превышающего поддерживающую норму жидкости (см. Требования к инфузионной терапии); некоторые врачи также рекомендуют прием добавок с карнитином во время острых эпизодов.
Профилактика состоит в применении диеты с низким содержанием жиров и высоким – углеводов и избегании длительного голодания. Терапия кукурузным крахмалом часто используется, чтобы обеспечить запас безопасности во время ночного голодания.
Дефицит длинноцепочечной 3-гидроксиацил-КоА дегидрогеназы (LCHADD)
Этот недостаток является вторым наиболее распространенным дефектом окисления жирных кислот. Он разделяет многие черты MCADD, но пациенты также могут иметь кардиомиопатии; рабдомиолиз, значительное увеличение креатинкиназы и миоглобинурии при мышечном напряжении; периферическую нейропатию и нарушение функции печени. У матерей, чей плод имеет LCHADD, часто наблюдается HELLP-синдром (гемолиз, повышенные показатели функциональной пробы печени и низкое количество тромбоцитов) во время беременности.
Диагноз LCHADD основан на присутствии избытка длинноцепочечных гидроксикислот по анализу органической кислоты и на присутствии конъюгатов карнитина в профиле ацилкарнитина или конъюгатов глицина в профиле ацилглицина. Диагноз LCHADD может быть подтвержден путем исследования ферментов фибробластов кожи или генетическим тестированием. LCHADD теперь входит в рутинный неонатальный скрининг во всех штатах США.
Лечение во время обострений включает гидратацию, высокие дозы глюкозы, постельный режим, подщелачивание мочи и прием добавок карнитина. Длительное лечение включает в себя диету с высоким содержанием углеводов, добавок среднецепочных триглицеридов, а также исключение голодания и физических нагрузок.
Дефицит очень длинноцепочечный ацил-КоА дегидрогеназы (VLCADD)
Этот дефицит похож на LCHADD, но обычно связан со значительными кардиомиопатиями.
Глутаровая ацидемия типа II
Дефект в передаче электронов от кофермента жирных ацильных дегидрогеназ к электронной транспортной цепи повреждает реакции, вовлекающие жирные кислоты с цепью любой длины (множественный дефицит ацил-КоА дегидрогеназ); окисление нескольких аминокислот также затронуто.
Клинические проявления, таким образом, включают гипогликемию натощак, тяжелый метаболический ацидоз и гипераммониемию.
Глутаровая ацидемия типа II диагностируется на основании увеличения уровня этилмалоновой, глутаровой, 2- и 3-гидроксиглутаровой и других дикарбоновых кислот при анализе на органические кислоты, а также глутарила, изовалерила и других ацилкарнитинов в исследованиях с тандемной масс-спектрометрией. Подтвержающим тестом может быть анализ ДНК.
Лечение глутарового типа ацидемии II аналогично лечению MCADD, за исключением того, что рибофлавин может быть эффективным для некоторых пациентов.
Дополнительная информация
Следующий англоязычный ресурс может оказаться информативным. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этого ресурса.
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database: Complete gene, molecular, and chromosomal location information
