Васкулит представляет собой воспаление кровеносных сосудов, часто с ишемией, некрозом и поражением внутренних органов. Васкулит может распространяться на кровеносные сосуды любого типа: артерии, артериолы, вены, венулы и капилляры. Клинические проявления патологического процесса при васкулите разнообразны и зависят от размера и местоположения пораженных сосудов, от того, насколько орган вовлечен в патологический процесс, а также от степени и характера экстраваскулярного воспалительного процесса.
Этиология васкулита
Васкулит может быть
Первичный
Вторичный
Причина первичного васкулита неизвестна.
Вторичный васкулит может быть вызван инфекцией, использованием лекарственных средств или воздействием токсинов, или может проявляться как часть другого воспалительного или онкологического заболевания.
Патофизиология васкулита
Гистологическое описание пораженного сосуда должно включать:
Описание повреждения стенок сосуда (например, тип и локализация воспалительного инфильтрата, степень и тип повреждения, наличие или отсутствие фибриноидного некроза)
описание репаративного ответа (например, гипертрофия интимы, фиброз)
Некоторые признаки (например, преобладающие воспалительные клетки, локализация воспаления) предполагают конкретный тип васкулита и могут помочь в диагностике. Например, при многих острых изменениях преобладающими воспалительными клетками являются полиморфно-ядерные лейкоциты, при хронических изменениях – лимфоциты.
Воспаление может быть сегментарным или распространяться на весь сосуд. В зонах воспаления, расположенных в одном или нескольких слоях сосудистой стенки, наблюдается различная степень клеточной инфильтрации, некротических и рубцовых изменений. Воспаление медии артерии мышечного типа приводит к разрушению внутренней эластичной пластинки. Некоторые формы васкулита характеризуются наличием гигантских клеток в стенке сосуда. При некоторых васкулитных заболеваниях, таких как гранулематоз с полиангиитом или болезнь Кавасаки, воспаление сосудов (истинный васкулит) является лишь частью патофизиологического процесса. При этом преобладает паренхиматозное воспаление с характерной картиной, затрагивающей определенные органы
«Лейкоцитокластический васкулит» – гистопатологический термин, который используют для описания изменений в сосудах малого калибра. Он указывает на разрушение воспалительных клеток, после которого остаются мелкие фрагменты ядер (ядерный детрит) в сосудах и вокруг них. Воспаление может быть трансмуральным и негранулематозным. На ранней стадии преобладают полиморфоядерные лейкоциты; на поздней стадии преобладают лимфоциты. Разрешение воспаления сопровождается фиброзом и гипертрофией интимы. Гипертрофия интимы или вторичное формирование тромба могут приводить к сужению просвета сосуда и вызывать ишемию или некроз ткани.
Гистологическая диагностика васкулитов
Признаки | Возможный диагноз |
|---|---|
Преимущественно ненекротизирующий грануломатозный воспалительный инфильтрат с лимфоцитами, макрофагами и многоядерными гигантскими клетками | Первичный ангиит ЦНС (определенные типы) |
Фибриноидный васкулярный некроз стенки сосуда со смешанной инфильтрацией, состоящей из различных комбинаций лейкоцитиов и лимфоцитов | Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА) Гранулематоз с полиангиитом (ГПА) Иммунокомплексный васкулит |
Депозиты IgA* | Связанный с иммуноглобулином-А васкулит (ранее известный как пурпура Шенлейна-Геноха) |
Незначительное количество или полное отсутствие депозитом иммуноглобулинов и комплемента в стенках сосудов*,† | ЭГПА ГПА MПA |
* Эти признаки определяются при иммунофлуоресцентном окрашивании. | |
†Такие болезни называют пауцииммунными васкулитами. | |
Классификация васкулита
Классификация васкулита основана на размерах наиболее пораженных сосудов. Однако часто наблюдается существенное дублирование.
Классификация васкулитов
Размер доминантных пораженных сосудов | Заболевания | Клинические проявления |
|---|---|---|
Крупный | Перемежающаяся хромота Аномальные результаты артериального давления и несимметричное наполнение пульса/отсутствие пульсовой волны на конечностях Симптомы центральной нервной системы и ишемии сетчатки (например, инсульт) | |
Средний | Кожный васкулит с поражением сосудов среднего калибра | В пораженных органах наблюдаются следующие симптомы инфаркта ткани:
Симптомы и признаки при болезни Кавасаки: лихорадка, сыпь, увеличение лимфатических узлов, конъюнктивит и аневризмы коронарных артерий |
Малый | Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом Криоглобулинемический васкулит Геморрагический васкулит (прежнее название пурпура Шенлейна-Геноха) Кожный васкулит мелких сосудов | Симптомы инфаркта ткани в пораженных органах похожи на симптомы поражения средних сосудов, за исключением поражений кожи, более характерных для пурпуры Почки: гломерулонефрит (обычно бессимптомный) |
Симптомы и признаки васкулита
Размер пораженных сосудов обуславливает клинические проявления.
Независимо от калибра пораженных сосудов заболевание может начинаться с признаков системного воспаления (например, с лихорадки, ночных потов, недомогания, анорексии, снижения массы тела, артралгий, артрита). Некоторые проявления являются угрожающими для жизни или жизнедеятельности органов и требуют немедленного лечения
Васкулит малых и средних сосудов может начинаться с таких кожных поражений, как пальпируемая пурпура, крапивница, язвы, сетчатое ливедо и узелки.
© Springer Science+Business Media
© Springer Science+Business Media
Диагностика васкулита
Клиническая оценка
Основные лабораторные тесты для выявления воспаления или дисфункции органов (например, общий анализ крови [ОАК], скорость оседания эритроцитов [СОЭ] или уровень С-реактивного белка, уровни сывороточного альбумина и общего белка, аспартатаминотрансферазы [АСТ] и аланинаминотрансферазы [АЛТ], азота мочевины крови [АМК] и креатинина, общий анализ мочи) и определение стадии патологического процесса
Лабораторные тесты, которые помогают определить тип васкулита (например, антинейтрофильные цитоплазматические антитела [АНЦА]), если они рекомендованы по результатам клинической оценки
Лабораторные и визуализирующие исследования, которые смогут помочь определить причину васкулита (например, анализы на криоглобулины, поверхностный антиген гепатита В, антитела к коровому антигену гепатита В и антитела к поверхностному антигену гепатита В, а также тест на антитела к вирусу гепатита С, посев крови) и степень поражения органов
Биопсия
Системный васкулит подозревается в следующих случаях:
Симптомы и признаки, указывающие на васкулит (например, головная боль в области висков и привычный вывих нижней челюсти позволяют предполагать гигантоклеточный артериит)
Ишемические проявления (например, ишемический инсульт, перемежающаяся хромота, ишемия брыжейки) непропорциональные имеющимся у больного факторам риска атеросклероза;
Необъяснимая комбинация симптомов, соответствующих васкулиту, со стороны более одной системы органов (например, гипертензия, миалгии, кровохарканье), особенно при наличии признаков системного заболевания
Первичный васкулит диагностируют по наличию характерных жалоб, объективных признаков, соответствующих результатов лабораторных тестов при исключении других причин (т.е., вторичного васкулита). Гистологическое исследование выполняют всегда, когда это возможно: оно может подтвердить диагноз специфического поражения сосудов (см. таблицу Гистологическая диагностика васкулитов). Клинические проявления дают возможность поставить дифференциальный диагноз и тем самым определяют конкретную направленность лабораторных исследований.
Результаты большинства рутинных лабораторных тестов являются неспецифическими и должны интерпретироваться в контексте всей клинической картины. Однако данные результаты часто могут помочь подтвердить диагноз, определить расположение и степень поражения органов или предположить альтернативные диагнозы. Обычно проводят общий анализ крови, определяют СОЭ или содержание С-реактивного белка, сывороточного альбумина и общего белка, а также АСТ и АЛТ. Часто отмечаются повышение СОЭ или С-реактивного белка, анемия, связанная с хроническим воспалением, увеличение числа тромбоцитов и низкое содержание сывороточного альбумина. Следует определить содержание эритроцитов и белка в свежесобранной моче для выявления поражения почек. Необходимо выявить уровень сывороточного креатинина и контролировать его в динамике. Лейкопения и тромбоцитопения не являются типичными признаками первичного васкулита и позволяют предположить альтернативный диагноз.
Обнаружение антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА) может помочь в диагностике гранулематоза с полиангиитом (ГПА), эозинофильного гранулематоза с полиангиитом (ЭГПА), или микроскопического полиангиита (под общим названием ANCA-ассоциированные васкулиты). Стандартизованные тесты на наличие антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА) включают иммунофлуоресцентное исследование и иммуноферментный метод (ELISA). Иммунофлуоресцентное окрашивание фиксированных этанолом нейтрофилов может определить цитоплазматический тип цАНЦА или перинуклеарный тип пАНЦА. Иммуноферментное исследование используется для определения антител к основным аутоантигенам: протеиназе 3 (ПР3), при этом окрашивание типа цАНЦА, или миелопероксидазе (МПО), при этом окрашивание типа пАНЦА, эти виды окрашивания наблюдаются на фиксированных этанолом нейтрофилах. Поскольку АНЦА-ассоциированные васкулиты наблюдаются редко, а АНЦА-тест не является абсолютно специфичным, тестирование на АНЦА проводят только когда вероятность наличия АНЦА-ассоциированного васкулита до проведения теста является умеренно высокой. АНЦА могут определяться при инфекциях, которые могут вызвать вторичный васкулит, включая эндокардит.
Другие лабораторные тесты включают серологическое тестирование на гепатит B и C, электрофорез белков сыворотки и мочи, скрининг на антиядерные антитела и антитела к экстрагируемым ядерным антигенам, тестирование на наличие криоглобулинов и уровень комплемента. Уровни комплемента могут быть низкими при вирусном васкулите, криоглобулинемическом васкулите, лимфопролиферативных расстройствах или васкулитах на фоне аутоиммунных заболеваний.
Дальнейшее исследование определяется клиническими данными. Если клинические данные указывают на наличие васкулита, для выявления инфильтратов необходимо провести рентгенографию грудной клетки, но также может потребоваться неконтрастная КТ грудной клетки высокого разрешения для обнаружения небольших изменений, таких как маленькие узелки или полости. Двусторонняя диффузная инфильтрация позволяет думать о двусторонних геморрагиях, что требует немедленной диагностики и лечения. Могут потребоваться другие методы визуализации. Например, магнитно-резонансная томография крупных кровеносных сосудов и аорты полезна для диагностики и мониторинга при выявлении поражения таких сосудов. Если симптоматика и обследование указывают на нейропатию, может быть полезной электромиография.
Поскольку васкулиты встречаются редко и лечение может вызывать серьезные нежелательные явления, для подтверждения диагноза по возможности используют биопсию. Оптимальное место для биопсии определяется по клиническим признакам. Результаты биопсии, скорее всего, будут положительными, если она взята из пораженных тканей легких, кожи и почек. Слепые биопсии органов без клинических проявлений или результатов лабораторных исследований, которые указывают на необходимость их проведения, имеют низкую вероятность положительных результатов.
Лечение васкулита
Индукция ремиссии васкулита, представляющего угрозу для жизни или органа, применением кортикостероидов, часто в комбинации с циклофосфамидом или ритуксимабом
Для индукции ремиссии при менее тяжелых формах васкулита может использоваться сочетание кортикостероидов и иммунодепрессантов слабой активности (например, метотрексат, азатиоприн, микофенолата мофетил) или ритуксимаба
Поддержание ремиссии осуществляется с использованием метотрексата, азатиоприна или ритуксимаба плюс постепенное снижение дозы кортикостероидов
Лечение васкулита зависит от этиологии, типа васкулита, выраженности и тяжести заболевания. При вторичных васкулитах обычно помогает устранение причины заболевания (например инфекции, лекарства, опухоли).
При вторичных васкулитах лечение направлено на то, чтобы индуцировать и поддерживать ремиссию. Ремиссия индуцируется иммунодепрессантами и высокими дозами глюкокортикоидов. Обычно для достижения ремиссии или приемлемого снижения активности болезни требуется 3–6 месяцев. Продолжительность ремиссии прогнозировать сложно, она может зависеть от типа васкулита. У многих пациентов для поддержания ремиссии необходимо продолжение иммуносупрессивной терапии без использования кортикостероидов в низких дозах или с применением их. В течение этого периода основной задачей является отмена кортикостероидов или уменьшение их дозы и назначение альтернативных и менее токсичных иммунодепрессантов до тех пор, пока это необходимо.
Во всех случаях у пациентов, принимающих иммунодепрессанты, необходимо мониторить наличие инфекции, вызываемой условно-патогенной флорой, и другие виды инфекции. Необходимо провести анализы на туберкулез и гепатит В, которые могут обостряться от применения иммуносупрессивной терапии. Для пациентов, получающих сильнодействующий или продолжительный курс иммуносупрессивной терапии, необходимо проводить профилактику против .
Индукция ремиссии
Для менее тяжелых форм васкулита можно использовать низкие дозы глюкокортикоидов и менее активные иммуносупрессанты (например, метотрексат, азатиоприн, микофенолата мофетил).
Тяжелый быстропрогрессирующий васкулит, создающий угрозу для жизни и органов (например, вызывающий альвеолярное кровотечение, быстропрогрессирующий гломерулонефрит или ишемию брыжейки), является неотложным состоянием, требующим госпитализации и немедленного лечения. Традиционная терапия заключается в следующем:
Кортикостероиды: часто назначают высокие дозы кортикостероидов (пульс-терапия). Конкретные дозы и препараты должны быть подобраны индивидуально. Например, может быть назначен метилпреднизолон 15 мг/кг или 1 г внутривенно 1 раз в день в течение 3 дней, с последующим приемом преднизона или метилпреднизолона 1 мг/кг перорально (или, в случае госпитализации, иногда внутривенно) 1 раз в день в течение примерно 4 недель. Затем дозу медленно снижают, по мере переносимости, вплоть до прекращения приема препарата. Если состояние пациента не улучшается или возникают рецидивы, может потребоваться изменение такого графика снижения дозы препарата.
Циклофосфамид: Обычно назначают перорально по 2 мг/кг 1 раз в день в течение как минимум 3 месяца или до достижения ремиссии. Необходимо регулярно контролировать число лейкоцитов и корректировать дозу, чтобы избежать лейкопении. (Число лейкоцитов должно сохраняться на уровне > 3500/мкл [> 3,5 x 109/л]) В качестве альтернативы иногда используется циклофосфамид 0,5–1 г/м2 внутривенно с интервалами от 2 до 4 недель. При наличии клинически значимой почечной недостаточности следует уменьшить дозу и регулярно контролировать число лейкоцитов. Пациенты, постоянно принимающие высокие дозы кортикостероидов, особенно циклофосфамида, должны также получать профилактическую терапию против .
Месна:месну смешивают с внутривенным циклофосфамидом для связывания молекул акролеина, продукта деградации циклофосфамида, который токсичен для эпителия мочевого пузыря и может привести к геморрагическому циститу, а иногда и к переходно-клеточному раку мочевого пузыря. Длительное применение циклофосфамида увеличивает риск развития рака мочевого пузыря. На 1 мг месны добавляется 1 мг циклофосфамида. При рецидивирующей гематурии, особенно в отсутствие цилиндров и дисморфных эритроцитов в моче, показано урологическое исследование. Необходимы цистоскопия и инструментальное исследование почек для исключения рака.
Ритуксимаб: ритуксимаб (моноклональные антитела к антигену CD20 В-лимфоцитов) считается равноценным циклофосфамиду в индукции ремиссии тяжелого АНЦА-ассоциированного васкулита. Ритуксимаб используется в дозировке 375 мг/м2 внутривенно 1 раз/неделю в течение 4 недель. Широко используется альтернативная схема -две инфузии по 1000 мг с перерывом в 2 недели. Пациентам также следует назначать: профилактическое лечение против .
Методы лечения, приводящие к истощению В-клеток, заметно ослабят реакцию на вакцины на несколько месяцев после их введения.
Поддержание ремиссии
Дозу глюкокортикоидов уменьшают до полной отмены или до минимальной дозы, достаточной для поддержания ремиссии. Для некоторых форм васкулита (наиболее наглядно – для АНЦА-ассоциированного заболевания) циклофосфамид рекомендуется заменить на еженедельный прием метотрексата (с фолатом) или ежедневный прием азатиоприна, поскольку эти препараты имеют лучший профиль побочных эффектов. Для поддержания ремиссии также можно использовать периодическое внутривенное введение ритуксимаба, но оптимальная дозировка и интервал между инфузиями пока четко не установлены. Продолжительность этого лечения варьирует от одного года до нескольких лет, в зависимости от состояния пациента, конкретного диагноза и склонности к рецидиву заболевания. У пациентов с частыми рецидивами оно может проводиться неопределенно долго.
Длительное лечение глюкокортикоидами может сопровождаться значительными нежелательными явлениями. Пациентам, принимающим более 7,5 мг преднизона ежедневно или эквивалентные дозы других кортикостероидов, следует назначать препараты кальция, витамин D и бисфосфонаты для профилактики или минимизации проявлений остеопороза; при этом предполагается регулярный мониторинг плотности костной ткани. Тяжелобольным пациентам или тем, кто подвергается хирургическому вмешательству и у которых может наблюдаться угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, может понадобиться дополнительное добавление кортикостероидов, в зависимости от дозы и продолжительности терапии кортикостероидами и продолжительности и интенсивности стресса.
Недавние исследования были сфокусированы на разработке методов лечения, которые бы ограничивали прием кортикостероидов. При тяжелом активном АНЦА-ассоциированном васкулите доступной дополнительной терапией является авакопан, селективный антагонист С5а-рецептора (1).
Справочные материалы по лечению
1. Jayne DRW, Merkel PA, Schall TJ, et al: Avacopan for the treatment of ANCA-associated vasculitis. N Engl J Med 384(7):599-609, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2023386. PMID: 33596356
Основные положения
Васкулит может проявляться как основное или как вторичное заболевание.
Васкулит поражает мелкие, средние или крупные сосуды; для каждого случая характерна определенная клиническая картина вовлечения органов.
Его клинические проявления могут быть системными и/или органоспецифическими, в зависимости от степени вовлеченности сосудов.
Для идентификации причин васкулита (в том числе таких заболеваний, как инфекции и рак), степени вовлечения органов и стадии заболевания, необходимо провести анализы крови, визуализацию и биопсию тканей по показаниям.
Лечение проводят с использованием кортикостероидов и иммуносупрессантов.
Необходимо устранить повышенный риск возникновения инфекции и остеопороза, вызванный лечением васкулита, путем мониторинга и/или профилактического лечения.
