Обструктивное апноэ во время сна

Менее тяжелые формы могут не вызывать десатурацию кислорода, но прерывают сон.

Обструктивная гипопноэ сна является состоянием, при котором в дыхательных путях с высоким сопротивлением инспираторный поток уменьшается, но не отсутствует.

Синдром повышенного сопротивления верхних дыхательных путей представляет собой храп "крещендо", который прекращается при всхрапывании и пробуждении, связанного с дыхательными усилиями (RERA). Уменьшение дыхания не соответствует строгим критериям обструктивных апноэ и гипопноэ. Пациенты с синдромом сопротивления верхних дыхательных путей обычно моложе и имеют меньший процент ожирения, чем пациенты с ОАС. Пациенты чаще женского пола, жалуются на утомляемость и бессонницу. Храп и сопротивление верхних дыхательных путей вызывают шумный вдох, но без пробуждения продолжительностью > 2 секунд. Симптомы, диагностическая оценка и лечение храпа и синдром повышенной резистентности верхних дыхательных путей аналогичны таковым при ОАС.

Обструктивное апноэ сна является основной медицинской причиной чрезмерной дневной сонливости. Более правильным термином является чрезмерная сонливость в период бодрствования, поскольку люди, работающие в ночное время, могут испытывать чрезмерную сонливость в ночные часы. Чрезмерная сонливость существенно повышает риск автомобильных аварий, затруднений во время выполнения работы и сексуальной дисфункции. Часто наблюдается некоторая степень когнитивных нарушений, а также повышенный риск травматизма (например, при управлении тяжелыми машинами или занятии другими видами деятельности, во время которых непроизвольные эпизоды сна были бы опасны). Также могут пострадать отношения с партнерами по постели, соседями по комнате и/или по дому, потому что такие люди могут испытывать трудности со сном из-за шумного беспокойного сна пациента. Тяжелое ОАС (индекс апноэ-гипопноэ > 30/час) увеличивает риск смерти у мужчин среднего возраста.

ОАС также сопровождается медицинскими рисками, не связанными с чрезмерной сонливостью. Гипертония тесно связана с ОАС (2). Пациенты с нормальным артериальным давлением и нелеченным ОАС более подвержены развитию гипертензии в течение 5 лет после установления диагноза. Повторяющаяся ночная гипоксия и нарушение сна связаны с повышенным риском медицинских расстройств, включая сердечную недостаточность, мерцательную аритмию (даже после катетерной абляции) и другие аритмии, неалкогольную жировую дистрофию печени и инсульт (3). Риск инсульта и смертности от всех причин повышается даже при контроле других факторов риска (например, гипертонии, диабета) (4). Однако влияние ОАС в эти распространенные расстройства (и, следовательно, его ущерб для общества) часто недооценивают (5).

Кроме того, периоперационные осложнения, включая остановку сердца, сопровождаются нераспознанным ОАС, поскольку умеренная и общая анестезия являются риском обструкции дыхательных путей. Пациенты должны уведомить анестезиолога о диагнозе перед проведением какой-либо операции и находиться под непрерывным положительным давлением в дыхательных путях (CPAP), во время получения предоперационных препаратов и во время восстановления.

1. 1. Zinchuk AV, Gentry M , Concato J, et al: Phenotypes in obstructive sleep apnea: A definition, examples and evolution of approaches. Sleep Med Rev 35:113-123, 2017. doi: 10.1016/j.smrv.2016.10.002

2. 2. Van Ryswyk E, Mukherjee S, Chai-Coetzer CL, et al: Sleep disorders, including sleep apnea and hypertension. Am J Hypertens 31(8):857-864, 2018. doi: 10.1093/ajh/hpy082

3. 3. Zinchuk AV, Jeon S, Koo BB, et al: Polysomnographic phenotypes and their cardiovascular implications in obstructive sleep apnoea. Thorax 73(5):472–480, 2018. doi: 10.1136/thoraxjnl-2017-210431

4. 4. Yaggi HK, Concato J, Kernan WN, et al: Obstructive sleep apnea as a risk factor for stroke and death. N Engl J Med 353(19):2034-2041, 2005. doi:10.1056/NEJMoa043104

5. 5. Borsoi L, Armeni P, Donin G, et al: The invisible costs of obstructive sleep apnea (OSA): Systematic review and cost-of-illness analysis. PLoS One 17(5):e0268677, 2022. doi: 10.1371/journal.pone.0268677

1. 1. Patel SR: Obstructive sleep apnea. Ann Intern Med 171(11):ITC81-ITC96, 2019. doi: 10.7326/AITC201912030

2. 2. Yi M, Tan Y, Pi Y, et al: Variants of candidate genes associated with the risk of obstructive sleep apnea. Eur J Clin Invest 52(1):e13673, 2022. doi: 10.1111/eci.13673

1. 1. Lee JJ, Sundar KM: Evaluation and management of adults with obstructive sleep apnea syndrome. Lung 199(2):87-101, 2021. doi: 10.1007/s00408-021-00426-w

2. 2. Strohl KP, Redline S. Recognition of obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 154(2 Pt 1):279-89, 1996. doi: 10.1164/ajrccm.154.2.8756795. PMID: 8756795.

Изучение сна включает:

• Традиционную полисомнографию, которая проводится в лаборатории сна

• Портативные диагностические инструменты, которые могут использоваться пациентами дома в собственной постели

Полисомнография позволяет идентифицировать фазы сна и установить длительность периодов апноэ-гипопноэ. Она идеально подходит для подтверждения диагноза ОАС и количественной оценки тяжести ОАС. Однако, она требует ночного пребывания в лаборатории сна и, таким образом, является сложным и дорогостоящим. Полисомнография обычно включает

• Непрерывное измерение архитектуры сна с помощью ЭЭГ (электроэнцефалографии)

• Электромиография подбородка для выявления гипотонии

• Электроокулография для наблюдения за появлением быстрых движений глаз.

• Датчики воздушного потока в носу и рту для обнаружения апноэ и гипопноэ

• Грудные и/или брюшные датчики для определения дыхательного усилия

• Насыщение кислородом методом пульсоксиметрии

• Мониторинг ЭКГ для выявления аритмий, связанных с эпизодами апноэ

За пациентом также ведется видеонаблюдение.

Другие оцениваемые переменные включают активность мышц конечностей (для оценки нереспираторных причин пробуждения во сне, таких как синдром беспокойных ног и синдром периодических движений конечностей) и положение тела, поскольку апноэ может возникать преимущественно в положении лежа.

Индекс апноэ-гипопноэ (ИАГ) представляет собой общее количество эпизодов апноэ и гипопноэ, происходящих во время сна, деленное на часы сна. Это распространенная мера респираторных нарушений во время сна и используется для классификации тяжести ОАС. Обратите внимание, что один только ИАГ не определяет необходимость лечения.

ОАС классифицируется следующим образом:

• Легкое: ИАГ ≥ 5 и < 15 в час

• Умеренное: ИАГ ≥ 15 и ≤ 30 в час

• Тяжелое: ИАГ > 30 в час

Некоторые пациенты могут иметь очень высокий ИАГ (> 60).

Индекс дыхательной недостаточности (ИДН) является соответствующим показателем, который включает количество пробуждений, связанных с дыхательными усилиями (так называемые пробуждения, связанные с дыхательными усилиями, или RERA), а также количество эпизодов апноэ и гипопноэ в один час сна.

Индекс пробуждений, то есть количество пробуждений за один час сна, можно вычислить, используя мониторинг ЭЭГ. Индекс возбуждения слабо коррелирует с индексом апноэ-гипопноэ и индексом респираторных нарушений; около 20% эпизодов апноэ и десатурации не сопровождаются возбуждением или присутствуют другие причины возбуждения.

Однако индекс апноэ-гипопноэ, индекс возбуждения и индекс респираторных нарушений лишь умеренно связаны с симптомами пациента. Некоторые пациенты с высоким или очень высоким ИАГ (например, > 60) имеют мало симптомов или не имеют их вовсе. Дополнительные показатели и комбинации показателей могут оказаться полезными при диагностике (6). Кроме того, сейчас исследования показывают, что это совокупность клинических и полисомнографических данных (не только ИАГ), которые связаны с исходом, сердечно-сосудистым риском и смертностью, например, сонливость независимо от ИАГ связана с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний.

Тестирование сна в домашних условиях с использованием портативных диагностических инструментов использует ограниченный набор полисомнографических показателей, обычно только частоту сердечных сокращений, пульсоксиметрию, респираторное усилие, положение и носовой воздушный поток для обнаружения апноэ и оценки его тяжести. Их роль расширяется (7) из-за их удобства и снижения стоимости, а также их способности обеспечивать достаточно точную оценку респираторных нарушений во время сна.

Однако портативные устройства имеют некоторые ограничения. На самом деле они не обнаруживают наличие сна и вместо этого зависят от того, сообщают ли пациенты о сне, что может быть неточным; если пациенты не спали в течение части исследования и не сообщили об этом, нарушения дыхания во сне будут недооценены. Кроме того, не обнаруживаются сопутствующие нарушения сна (например, синдром беспокойных ног, судороги, нарушение поведения во время сна с быстрыми движениями глаз, спутанность сознания). Для характеристики этих расстройств, а также для точного определения значений ИАГ и ИДН на различных стадиях сна и при изменении положения тела, особенно когда рассматривается возможность хирургического вмешательства или терапии, отличной от создания положительного давления в дыхательных путях, все еще может быть необходима последующая полисомнография.

Портативные инструменты часто используются в комбинации с опросниками (например, STOP-Bang, Берлинский опросник). Если результаты опросника указывают на более высокую предтестовую вероятность заболевания, то чувствительность и специфичность портативных инструментов выше.

1. 1. Gupta A, Quan SF, Oldenburg O, et al: Sleep-disordered breathing in hospitalized patients with congestive heart failure: a concise review and proposed algorithm. Heart Fail Rev 23(5):701-709, 2018. doi:10.1007/s10741-018-9715-y

2. 2. Gamaldo C, Buenaver L, Chernyshev O, et al: Evaluation of clinical tools to screen and assess for obstructive sleep apnea. J Clin Sleep Med 14(7):1239-1244, 2018. doi:10.5664/jcsm.7232

3. 3. Keenan BT, Kirchner HL, Veatch OJ, et al: Multisite validation of a simple electronic health record algorithm for identifying diagnosed obstructive sleep apnea. J Clin Sleep Med 16(2):175–183, 2020. doi: 10.5664/jcsm.8160

4. 4. Keenan BT, Kim J, Singh B, et al: Recognizable clinical subtypes of obstructive sleep apnea across international sleep centers: a cluster analysis. Sleep 41(3):zsx214, 2018. doi: 10.1093/sleep/zsx214

5. 5. Lovejoy CA, Abbas AR, Ratneswaran D: An introduction to artificial intelligence in sleep medicine. J Thorac Dis 13(10):6095-6098, 2021. doi:10.21037/jtd-21-1569

6. 6. Malhotra A, Ayappa I, Ayas N, et al: Metrics of sleep apnea severity: beyond the apnea-hypopnea index. Sleep 44(7):zsab030, 2021. doi: 10.1093/sleep/zsab030

7. 7. Collop NA, Anderson WM, Boehlecke B, et al: Clinical guidelines for the use of unattended portable monitors in the diagnosis of obstructive sleep apnea in adult patients. J Clin Sleep Med 3(7):737-47, 2007.

1. 1. Bratton DJ, Gaisl T, Wons AM, et al: CPAP vs mandibular advancement devices and blood pressure in patients with obstructive sleep apnea: a systematic review and meta-analysis. JAMA 314(21):2280-2293, 2015. doi:10.1001/jama.2015.16303

Первоначальное лечение направлено на контроль факторов риска, таких как ожирение, гипертония, употребление алкоголя и седативных препаратов. Физические упражнения снижают ИАГ и повышают концентрацию внимания, независимо от влияния на индекс массы тела (ИМТ).

Дневную сонливость можно уменьшить с помощью надлежащих мер по гигиене сна, включая более продолжительный сон и прекращение приема седативных препаратов, особенно антигистаминных или антидепрессантов.

Умеренная потеря веса (≥ 15%) может привести к клинически значимому улучшению (2, 3), но не должна рассматриваться как излечение ОАС. Однако потеря веса чрезвычайно трудна для большинства людей, особенно для тех, кто чувствует утомляемость или сонливость. Бариатрическая хирургия, которая тем не менее выполняется, является вариантом лечения, который часто обращает вспять симптомы и улучшает ИАГ у 85% пациентов с ОАС на фоне тяжелого ожирения (ИМТ ≥ 40); однако степень улучшения может быть не такой значительной, как степень улучшения при потере веса.

CPAP является методом выбора для большинства пациентов с ОАС и субъективной дневной сонливостью, включая тех, у кого оно вызывает когнитивные нарушения (4, 5). Существуют сообщения о расовой и социально-экономической предвзятости при предоставлении этого лечения.

Доступно множество различных устройств CPAP, в том числе те, которые закрывают нос, нос и рот или все лицо. Все они оснащены подушками для обеспечения герметичности, что необходимо для поддержания градиента давления. Подушки могут быть надувными или изготовленными из силикона, пены или геля. Надлежащая подгонка и комфорт сильно различаются у разных пациентов, но должны быть оптимизированы как для эффективности, так и для соблюдения режима лечения.

СРАР-терапия улучшает проходимость верхних дыхательных путей за счет создания положительного давления. Эффективное давление обычно находится в диапазоне от 3 до 15 см водного столбика. Требования к давлению не коррелируют с тяжестью заболевания. Многие устройства CPAP контролируют эффективность CPAP и титруют давление автоматически, в соответствии с внутренним алгоритмом. При необходимости можно использовать полисомнографический мониторинг для контроля ручного титрования давления.

Хотя снижение ИАГ является одной из целей лечения, СРАР уменьшит когнитивные нарушения и улучшит качество жизни независимо от улучшения ИАГ. CPAP также может снизить артериальное давление. После прекращения СРАР-терапии симптомы рецидивируют через несколько дней, хотя короткие перерывы при острых состояниях пациенты, как правило, переносят хорошо. Продолжительность терапии не ограничена

Если не происходит явного клинического улучшения, должна быть проведена переоценка приверженности CPAP, а пациенты должны быть повторно обследованы на наличие вторичной причины расстройства сна (например, обструкции верхних дыхательных путей) или сопутствующего расстройства. Если пациенты имеют искривление носовой перегородки или полипы, более результативным лечение с помощью CPAP может сделать хирургическое вмешательство на носу, но оно не на постоянной основе «излечивает» ОАС.

Побочные эффекты назального CPAP включают дискомфорт, возникающий из-за плохо подогнанной маски, а также сухость и раздражение носа, которые в некоторых случаях можно облегчить с помощью теплого увлажненного воздуха. Тем не менее более новые конструкции маски имеют повышенный комфорт и простоту использования.

Соблюдение режима лечения является трудным для многих лиц и ниже у пациентов, не испытывающих сонливости. В целом, около 50% пациентов придерживаются режима СРАР в течение длительного времени. Соблюдение режима можно улучшить, если приложить усилия для формирования положительного отношения к использованию устройств в сочетании с ранним вниманием к любым проблемам, особенно с неправильным прилеганием маски, и тщательным последующим наблюдением со стороны ответственного лица, осуществляющего уход, с поддержкой со стороны лечащего врача. Необходимо также признать и решить проблему снижения долгосрочной приверженности терапии положительным постоянным давлением в дыхательных путях (СРАР) среди пациентов без ожирения, имеющих низкий порог пробуждения (т.е., которые легко пробуждаются) и, таким образом, склонность к частым пробуждениям и нерегулярному дыханию.

Даже при адекватном соблюдении режима лечения результаты могут стать неудовлетворительными, если изменятся факторы со стороны пациента (например, увеличение массы тела, развитие заложенности носа).

CPAP может быть усилено вспомогательным дыханием (двухуровневое положительное давление в дыхательных путях) для увеличения дыхательного объема у пациентов с коморбидным синдромом ожирения и гиповентиляции.

Ротовые аппараты предназначены для выдвижения нижней челюсти или, по крайней мере, предотвращения ретрузии и пролапса языка во время сна (6, 7, 8). Некоторые устройства предназначены для вытягивания языка вперед. Эти устройства в настоящее время считаются основными средствами лечения как храпа, так и ОАС легкой и средней степени тяжести. Сравнение аппаратов с CPAP показывает эквивалентную эффективность при ОАС легкой и средней степени тяжести, но исследования экономической эффективности сосредоточены на фиксированных первоначальных затратах на изготовление, а не на замене и последующих затратах.

Должны быть рассмотрены хирургические процедуры для коррекции анатомических факторов, таких как увеличение миндалин и носовых полипов, способствующих обструкции верхних дыхательных путей (так называемые анатомические процедуры) (8, 9). Кроме того, хирургическое лечение используется при макроглоссии и микрогнатии. Хирургическое вмешательство является терапией первой линии при выявлении специфического анатомического нарушения. Однако при отсутствии анатомических нарушений нет доказательств, подтверждающие необходимость операции в качестве приоритетной терапии.

Наиболее распространенной процедурой ранее была увулопалатофарингопластика (УППП). Она включает в себя резекцию тканей глотки. УППП была в значительной степени заменена менее агрессивными подходами, направленными на стабилизацию боковых стенок глотки и/или увеличение нёбно-глоточного пространства без риска нарушения речи или глотания. Эквивалентность CPAP была показана в одном исследовании с использованием CPAP в качестве переходного лечения перед хирургическим вмешательством, но непосредственное сравнение этих вмешательств не проводилось. У пациентов с тяжелым ожирением или анатомическим сужением дыхательных путей результаты менее предсказуемы. Процедура может уменьшить навязчивый храп, хотя эпизоды апноэ могут оставаться такими же тяжелыми (хотя и беззвучными), как до хирургического вмешательства.

Другие хирургические процедуры включают срединную глоссэктомию, фиксацию подъязычной кости и мандибуломаксиллярное смещение. Мандибуломаксиллярное смещение иногда предлагается в качестве процедуры 2-го этапа, если вмешательства на мягких тканях не эффективны. Оптимальный многоступенчатый подход еще не известен.

Наиболее эффективным методом хирургического лечения ОАС является трахеостомия, но ее используют в последнюю очередь. Она позволяет обойти участок обструкции и показана тяжелым пациентам (например, пациентам с легочным сердцем).

Стимуляция верхних дыхательных путей с использованием имплантированного устройства для стимуляции ветви подъязычного нерва (10, 11) может активировать мышцы, высовывающие язык, и другие мышцы, помогающие открывать дыхательные пути. Эта терапия является в настоящее время основной, будучи эффективной у отдельных пациентов с умеренной и тяжелой формой заболевания. Она используется в основном у тех, кто не может переносить CPAP-терапию и у кого пероральные приспособления неэффективны. Процедуру также можно попробовать тем, кому планируется мандибуломаксиллярное продвижение. Улучшения при ИАГ до < 10 в час происходят примерно у 65% этих отобранных пациентов, но улучшение симптоматики может наступить и без достижения эффективности при ИАГ < 20 в час.

Иногда используются различные дополнительные методы лечения, но они не имеют доказанной пользы при ОАС.

Кислородная терапия улучшает оксигенацию крови и может снизить ИАГ и индекс возбуждения у пациентов, которые не ответили на операцию на верхних дыхательных путях (12), но благоприятный клинический эффект наблюдается в основном у пациентов с высоким усилением (тенденцией к повторным апноэ или гипопноэ после начального эпизода), и последствия трудно предсказать. Кроме того, кислород может провоцировать респираторный ацидоз и утреннюю головную боль.

Стимулирующие препараты (например, модафинил, солриамфетол) могутъ использовать для борьбы с чрезмерной сонливостью, возникающей при ОАС, или у 20% пролеченных пациентов с остаточной сонливостью (13, 14, 15).

Опробован ряд других препаратов, включая трициклические антидепрессанты, теофиллин, дронабинол, комбинированный атомоксетин плюс оксибутинин (16), но они не могут быть рекомендованы из-за факторов, включающих ограниченный опыт применения, низкий терапевтический индекс, отсутствие репликации результатов и адекватных исследований. Более эффективные методы распознавания подтипов апноэ сна позволяют более эффективно подобрать пациентов для данной линии лечения.

Упражнения для мышц верхних дыхательных путей (миофункциональная терапия) были предложены на основании теории о том, что улучшение мышечной силы и тонуса может способствовать улучшению проходимости дыхательных путей во время сна (17). Существует ряд упражнений, которые, по-видимому, уменьшают ИАГ и симптомы, делая этот метод интересным, особенно потому, что он неинвазивный и не имеет побочных эффектов. Однако этот подход еще не является общепринятой рекомендацией из-за большого разнообразия предлагаемых методов и неопределенности в отношении их механизма действия и эффективности в сочетании с большими практическими трудностями с соблюдением режима лечения.

Устройства для расширения носа и спреи для горла, продаваемые без рецепта для лечения храпа, недостаточно изучены, чтобы можно было считать их эффективными при ОАС.

Для лечения храпа у пациентов без ОАС использовались лазерная увулопластика, увулярные шины и радиочастотная абляция тканей. Хотя они могут временно снижать громкость храпа, эффективность лечения ОАС не является ни предсказуемой, ни долгосрочной.

Информированный пациент и его семья лучше справляются со стратегией лечения ОАС, включая трахеостомию. Группы поддержки пациентов предоставляют полезную информацию и эффективно поддерживают своевременно начатое лечение с последующим наблюдением в динамике. В настоящее время проводится организованное исследование роли групп поддержки пациентов и инструментов цифровой поддержки для лечения (18).

1. 1. Strohl KP, Cherniack NS, Gothe B: Physiologic basis of therapy for sleep apnea. Am Rev Respir Dis 134(4):791-802, 1986. doi: 10.1164/arrd.1986.134.4.791

2. 2. Joosten SA, Hamilton GS, Naughton MT: Impact of weight loss management in OSA. Chest 152(1):194-203, 2017. doi: 10.1016/j.chest.2017.01.027

3. 3. Kuna ST, Reboussin DM, Strotmeyer ES, et al: Effects of weight loss on obstructive sleep apnea severity. Ten-year results of the Sleep AHEAD study. Am J Respir Crit Care Med 203(2):221-229, 2021. doi: 10.1164/rccm.201912-2511OC

4. 4. Labarca G, Saavedra D, Dreyse J, et al: Efficacy of CPAP for improvements in sleepiness, cognition, mood, and quality of life in elderly patients with OSA: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Chest 158(2):751-764, 2020. doi: 10.1016/j.chest.2020.03.049

5. 5. Wang G, Goebel JR, Li C, et al: Therapeutic effects of CPAP on cognitive impairments associated with OSA. J Neurol 267(10):2823-2828, 2020. doi: 10.1007/s00415-019-09381-2

6. 6. Ng JH, Yow M: Oral appliances in the management of obstructive sleep apnea. Sleep Med Clin 14(1):109-118, 2019. doi: 10.1016/j.jsmc.2018.10.012

7. 7. Ramar K, Dort LC, Katz SG, et al: Clinical practice guideline for the treatment of obstructive sleep apnea and snoring with oral appliance therapy: an update for 2015. J Clin Sleep Med 11(7):773-827, 2015. doi: 10.5664/jcsm.4858

8. 8. Randerath W, Verbraecken J, de Raaff CAL, et al: European Respiratory Society guideline on non-CPAP therapies for obstructive sleep apnoea. Eur Respir Rev 30(162):210200, 2021. doi: 10.1183/16000617.0200-2021

9. 9. Halle TR, Oh MS, Collop NA, et al: Surgical treatment of OSA on cardiovascular outcomes: a systematic review. Chest 152(6):1214-1229, 2017. doi: 10.1016/j.chest.2017.09.004

10. 10. Woodson BT, Strohl KP, Soose RJ, et al: Upper airway stimulation for obstructive sleep apnea: 5-year outcomes. Otolaryngol Head Neck Surg 159(1):194-202, 2018. doi:10.1177/0194599818762383

11. 11. Baptista PM, Costantino A, Moffa A, et al: Hypoglossal nerve stimulation in the treatment of obstructive sleep apnea: Patient selection and new perspectives. Nat Sci Sleep 12:151–159, 2020. doi: 10.2147/NSS.S221542

12. 12. Joosten SA, Tan M, Wong AM, et al: A randomized controlled trial of oxygen therapy for patients who do not respond to upper airway surgery for obstructive sleep apnea. J Clin Sleep Med 17(3):445-452, 2021. doi: 10.5664/jcsm.8920

13. 13. Lal C, Weaver TE, Bae CJ, et al: Excessive daytime sleepiness in obstructive sleep apnea. Mechanisms and clinical management. Ann Am Thorac Soc 18(5):757-768, 2021. doi: 10.1513/AnnalsATS.202006-696FR

14. 14. Black JE, Hirshkowitz M: Modafinil for treatment of residual excessive sleepiness in nasal continuous positive airway pressure-treated obstructive sleep apnea/hypopnea syndrome. Sleep 28(4):464-471, 2005. doi:10.1093/sleep/28.4.464

15. 15. Hirshkowitz M, Black JE, Wesnes K, et al: Adjunct armodafinil improves wakefulness and memory in obstructive sleep apnea/hypopnea syndrome. Respir Med 101(3):616-627, 2007. doi:10.1016/j.rmed.2006.06.007

16. 16. Taranto-Montemurro L, Messineo L, Wellman A: Targeting endotypic traits with medications for the pharmacological treatment of obstructive sleep apnea. A review of the current literature. J Clin Med 8(11):1846, 2019. doi: 10.3390/jcm8111846

17. 17. Camacho M, Certal V, Abdullatif J, et al: Myofunctional therapy to treat obstructive sleep apnea: a systematic review and meta-analysis. Sleep 38(5):669-75, 2015. doi: 10.5665/sleep.4652

18. 18. Aardoom JJ, Loheide-Niesmann L, Ossebaard HC, et al: Effectiveness of eHealth interventions in improving treatment adherence for adults with obstructive sleep apnea: meta-analytic review. J Med Internet Res 22(2):e16972, 2020. doi: 10.2196/16972