Так как осложнения, связанные с болезнью, могут возникнуть у нелеченных больных с высоким числом CD4, были разработаны менее токсичные лекарственные средства, и в настоящее время антиретровирусная терапия (АРТ) рекомендуется всем пациентам. Преимущества АРТ перевешивают риски в каждой группе пациентов, по этому вопросу были проведены тщательные изучения.
АРТ направлена на
Снижение в плазме уровня РНК ВИЧ до неопределенного значения (т.е., < 20-50 копий/мл)
Восстановление уровня числа CD4-клеток до нормального (восстановление или реконструкция иммунитета)
АРТ обычно эффективна, если пациенты принимают свои лекарства > 95% времени.
Если лечение неудачное, то анализы восприимчивости препарата (резистентность) проводятся ко всем доступным препаратам. Также помогают в диагностике анализы генотипа.
Многие пациенты, живущие с ВИЧ-инфекцией, лечатся по комбинированной схеме, которая включает прием нескольких таблеток. Благодаря наличию новых комбинированных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции, многие пациенты могли бы воспользоваться упрощением своего режима АРТ, руководствуясь Тестированием на генотип архива ДНК (HIV DNA archive genotype testing).
(См. также Лечение инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ]).
Классы антиретровирусных препаратов
Многие классы антиретровирусных препаратов используются в рамках AРT. 2 класса ингибируют проникновение ВИЧ, другие ингибируют один из трех ферментов ВИЧ, необходимых для репликации внутри клетки человека; все 3 класса ингибируют обратную транскриптазу, блокируя его РНК-зависимую и ДНК-зависимую ДНК-полимеразную активность.
Ингибиторы обратной транскриптазы нуклеозида являются фосфорилированными активными метаболитами, которые борются за проникновение в вирусную ДНК. Они подавляют фермент обратной транскриптазы ВИЧ на принципах конкуренции и останавливают синтез цепей ДНК.
Ингибиторы обратной транскриптазы нуклеотида на принципах конкуренции подавляют фермент обратной транскриптазы ВИЧ, также, как и ингибиторы обратной транскриптазы нуклеозида, но не требуют начального фосфорилирования.
Ингибиторы обратной транскриптазы ненуклеозида связываются непосредственно с ферментом обратной транскриптазы.
Ингибиторы протеазы подавляют фермент вирусной протеазы, который крайне важен для созревания незрелых вирионов ВИЧ после того, как они отпочковываются от клеток-хозяев.
Ингибиторы входа, иногда называемые ингибиторами синтеза, вмешиваются в прикрепление ВИЧ к рецепторам CD4+ и параллельных-рецепторов хемокина; это прикрепление требуется для ВИЧ, чтобы попасть в клетки. Например, ингибиторы CCR-5 блокируют рецептор CCR-5.
Ингибиторы постсоединения связываются с рецептором клетки CD4 и предотвращают проникновение ВИЧ (который также связывается с рецептором CD4) внутрь клетки.
Ингибиторы переноса цепи интегразы предотвращают интеграцию ДНК ВИЧ в ДНК человека.
Ингибиторы прикрепления связываются непосредственно с гликопротеином вирусной оболочки 120 (gp120) возле CD4+ связывающего участка, что препятствует конформационным изменениям, необходимым для начального взаимодействия между вирусом и поверхностными рецепторами на клетках CD4, тем самым предотвращая прикрепление и последующее проникновение вируса в Т-клетки хозяина и другие иммунные клетки.
Ингибиторы капсида взаимодействуют с белковой оболочкой (капсид ВИЧ), которая защищает генетический материал ВИЧ и ферменты, необходимые для репликации.
Антиретровирусные схемы лечения
Чтобы полностью подавить репликацию ВИЧ дикого типа, обычно необходимы комбинации 2, 3 или 4 препаратов различных классов. Конкретные препараты выбирают на основе следующих факторов:
Ожидаемые побочные эффекты
Простота схемы
Сопутствующие заболевания (например, печеночная или почечная дисфункция)
Другие назначенные препараты (чтобы избежать лекарственного взаимодействия)
Для обеспечения максимальной адгезии, клиницисты должны выбрать доступную, хорошо переносимую схему лечения, в которой используются дозировки один раз в день (предпочтительнее) или два раза в день. Рекомендации команды экспертов по вопросам начала, выбора, переключения и прерывания терапии и определенные положения, касающиеся лечения женщин и детей в США, регулярно меняются и обновляются на веб-сайте Министерства здравоохранения и социальных служб США HIVinfo.NIH.gov.
Таблетки, содержащие фиксированные комбинации ≥2 препаратов, в настоящее время широко используется для упрощения схемы лечения и улучшения соблюдения указаний.
Могут быть использованы таблетки, содержащие фиксированные комбинации препарата в сочетании с кобицистатом, который является фармакокинетическим усилителем без анти-ВИЧ-активности, что позволит увеличить количество самого лекарственного препарата с анти-ВИЧ-активностью в крови.
Побочные эффекты при комбинированной терапии включают побочные эффекты каждого препарата.
Инъекционные препараты длительного действия для внутримышечного применения
Эта схема состоит из двух антиретровирусных препаратов в виде суспензии с рецептурой длительного действия: рилпивирина, ННИОТ (ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы), и ингибитора интегразы каботегравира. Схему можно назначить в виде внутримышечных инъекций каждые 2 месяца. Пациенты, желающие получать такую инъекционную схему, должны быть взрослыми ВИЧ-инфицированными лицами, находящимися на стабильной схеме лечения, имеющие вирусологическую супрессию (1 вирусная нагрузка ВИЧ < 50 копий на миллилитр) с отсутствием терапевтических неудач в анамнезе и без выявленной или предполагаемой резистентности к рилпивирину или каботегравиру. Пациенты с активной формой инфекции гепатита В часто исключаются, поскольку данная схема лечения не имеет терапевтического эффекта при гепатите В. Пациенты часто начинают свое лечение с перорального приема каботегравира и рилпивирина в течение 4 недель, чтобы понять, насколько хорошо они переносят медикамент. Распространенными побочными эффектами являются боль в месте инъекции, субфебрильная температура и головные боли. Аллергические послеиньекционные реакции встречаются редко. Эта инъекционная схема длительного действия все еще имеет ограниченное применение в регионах мира с самым высоким бременем ВИЧ.
Лекарственное взаимодействие
Взаимодействие между антиретровирусными препаратами может как увеличивать, так и уменьшать эффективность терапии.
Например, эффективность может быть повышена при комбинации подтерапевтической дозы ритонавира (по 100 мг 1 раз/день) с другим ингибитором протеазы (ИП) (например, дарунавиром, атазанавиром). Ритонавир ингибирует печеночный фермент, который метаболизирует другой PI. Замедляя клиренс терапевтически дозированной PI, ритонавир повышает уровень другого препарата, поддерживает повышенные уровни дольше, уменьшает интервал дозирования и повышает эффективность. Другой пример – ламивудин (3TC) плюс зидовудин (ZDV). Использование любого препарата как монотерапия быстро приводит к резистенции, но мутация, которая продуцирует резистентность в ответ на 3TC, увеличивает восприимчивость ВИЧ к ZDV. Таким образом, при совместном использовании они являются синергичными.
И наоборот, сочетание некоторых антиретровирусных препаратов (например, ZDV и ставудина [d4T]) может снизить эффективность каждого лекарства. Однако эти комбинации больше не используются в клинической практике.
Комбинирование препаратов часто увеличивает риск того, что у препаратов окажется отрицательное воздействие. Возможные механизмы включают следующее:
Метаболизм ингибитора протеазы в печени цитохромом P-450: результат – уменьшенный метаболизм (и увеличенные уровни) других препаратов.
Совокупная токсичность: например, комбинация НИОТ первого поколения, таких как ставудин (d4T) и диданозин (ddI), увеличивает шанс неблагоприятного метаболического воздействия и периферической невропатии. Кроме того, использование тенофовира дизопроксила фумарата (TDF) в режиме, усиленном ритонавиром, повышает уровень тенофовира дизопроксила в плазме и у восприимчивых пациентов с определенными сопутствующими заболеваниями вызывает нарушение функции почек.
Многие препараты могут влиять на антиретровирусные препараты. Назначение коформированного биктегравира противопоказано при лечении туберкулеза рифампином или рифабутином. Уровень биктегравира падает слишком сильно из-за наличия индуцирующего эффекта рифампицина/рифабутина и предрасполагают к риску вирусологической неудачи лечения ВИЧ. Также могут иметь место взаимодействия с травами или добавками, например, зверобой может усиливать метаболизм ИП и ННИОТ и, таким образом, снижать уровни ИП и ННИОТ в плазме. Таким образом, перед началом приема любого нового препарата всегда следует проверять взаимодействие (см. Руководство по использованию антиретровирусных препаратов у взрослых и подростков, инфицированных ВИЧ-1: лекарственные взаимодействия).
Побочные эффекты антиретровирусных препаратов
У антиретровирусных средств могут быть серьезные побочные явления. Некоторые из этих состояний, особенно анемия, гепатит, почечная недостаточность, панкреатит и непереносимость глюкозы, могут быть диагностированы по анализам крови до появления симптомов. Пациентам следует регулярно проходить скрининг, как клинически, так и при помощи соответствующих лабораторных анализов (общий анализ крови, анализы крови на гипергликемию, гиперлипидемию, поражение печени и поджелудочной железы и функцию почек, анализ мочи), особенно после назначения новых препаратов или появления непонятных симптомов.
Метаболические воздействия характеризуются взаимосвязанными синдромами перераспределения жира, гиперлипидемией и резистентностью к инсулину. Подкожный жир обычно перераспределяется с лица и конечностей на туловище, шею, грудь и живот - косметический эффект (так называемая липодистрофия), который может стигматизировать и расстраивать пациентов. Глубокие лицевые бороздки можно лечить введением коллагена или полимолочной кислоты.
Увеличение веса, центральное ожирение, гиперлипидемия и резистентность к инсулину, которые вместе составляют метаболический синдром, повышают риск инфаркта миокарда, инсульта и деменции.
Противовирусные препараты всех классов, по-видимому, причастны к этим метаболическим эффектам, но участие PIs более заметно. Некоторые старые препараты АРТ, такие как ритонавир и d4T, обычно имеют метаболические эффекты. Другие, такие как тенофовир дизопроксил фумарат, этравирин, атазанавир или дарунавир (даже в сочетании с низкой дозой ритонавира), ралтегравир и маравирок, вероятно, минимально воздействуют на уровни липидов.
Механизмы метаболических воздействий являются многочисленными; один из них это митохондриальная токсичность. Риск метаболического воздействия (самый высокий при ингибиторах протеазы) и митохондриальная токсичность (самая высокая при ингибиторах обратной транскриптазы нуклеозида) изменяется в зависимости от класса препарата и в пределах классов препаратов (например, среди ингибиторов обратной транскриптазы нуклеозида – самая высокая у d4T).
Метаболические эффекты зависят от дозы и часто появляются в первые 1–2 года лечения. Молочный ацидоз нехарактерен, но может быть смертельным.
Неалкогольная жировая болезнь печени все чаще диганостируется среди пациентов, живущих с ВИЧ. Некоторые лекарственные препараты раннего поколения АРТ вызывали стеатоз и, поскольку частота их назначения снизилась, частота случаев стеатоза также снизилась. Тем не менее, по-видимому, риск стеатоза существует даже с лекарственными препаратами нового поколения АРТ.
Однако схемы длительного использования средств метаболического воздействия и оптимального контроля их эффективности не разработаны. Препараты, понижающие липиды, (статины) и инсулин-сенсибилизирующие препараты (глитазоны), вероятно, могут помочь. Пациентов следует проконсультировать о необходимости соблюдения здорового питания и регулярной физической активности как о методах поддержания здоровья. (См. также Руководство по оценке и лечению дислипидемии у ВИЧ-инфицированных взрослых, получающих антиретровирусную терапию, медицинской ассоциации ВИЧ Американского общества инфекционных заболеваний [IDSA] и Группы клинических исследований СПИДа у взрослых).
Костные осложнения при AРT включают бессимптомную остеопению и остеопороз, которые встречаются часто. Иногда остеонекроз больших суставов, таких как бедро и плечо, вызывает сильную боль в суставах и дисфункцию. Механизмы осложнений на кости плохо изучены.
На этих изображениях показаны клинические признаки липодистрофии и липоатрофии. На левой панели показано скопление жировой ткани в задних отделах шейки матки, известное как «горб бизона» (красная стрелка). На правой панели показано увеличение количества жира в брюшной полости. Жир в области живота, который есть у людей с ВИЧ, находится глубоко внутри полости органа (висцеральный жир). На правой панели также показана потеря жира под кожей на руках и ногах, известная как липоатрофия.
Image courtesy of Dr. Edward R. Cachay.
При использовании антиретровирусных препаратов жировые отложения могут быть перераспределены с лица и конечностей (левая панель) на туловище, шею, грудь и живот (центральная панель) и шею (правая панель).
© Springer Science+Business Media
На этих изображениях показаны клинические признаки липодистрофии и липоатрофии. На левой панели показано скопление жировой ткани в задних отделах шейки матки, известное как «горб бизона» (красная стрелка). На правой панели показано увеличение количества жира в брюшной полости. Жир в области живота, который есть у людей с ВИЧ, находится глубоко внутри полости органа (висцеральный жир). На правой панели также показана потеря жира под кожей на руках и ногах, известная как липоатрофия.
Image courtesy of Dr. Edward R. Cachay.
При использовании антиретровирусных препаратов жировые отложения могут быть перераспределены с лица и конечностей (левая панель) на туловище, шею, грудь и живот (центральная панель) и шею (правая панель).
© Springer Science+Business Media
Воспалительный синдром восстановления иммунной системы (ВСВИС)
Состояние пациентов, начинающих AРT-терапию, иногда клинически ухудшается, несмотря на уменьшение уровня ВИЧ и увеличение количества CD4 в крови, вследствие иммунной реакции на латентные оппортунистические инфекции или на остаточные бактериальные антигены после успешного лечения оппортунистических инфекций (см. более подробную информацию в разделе Воспалительный синдром восстановления иммунитета).
Прерывание антиретровирусной терапии
Прерывание АРТ обычно безопасно, если все препараты будут остановлены одновременно, но уровни препаратов, которые медленно метаболизируются (например, невирапин), могут оставаться высокими и, таким образом, увеличивается риск резистентности. Прерывание может быть необходимым, если прошлые болезни требуют лечения или если токсичность препарата непереносима. После перерыва с целью определить, на какой из препаратов пациент имеет непереносимость, врачи через несколько дней могут безопасно возобновить лечение большинством препаратов в качестве монотерапии.
Здравый смысл и предостережения
|
ПРИМЕЧАНИЕ: Наиболее важным исключением является абакавир; у пациентов, имевших в анамнезе лихорадку или сыпь во время предыдущего применения абакавира, при повторном его приеме могут развиться серьезные, потенциально опасные для жизни реакции гиперчувствительности. Риск побочной реакции на абакавир в 100 раз выше у пациентов с HLA-B*57:01, что может быть обнаружено с помощью генетического тестирования.
Дополнительная информация
Ниже следуют англоязычные ресурсы, которые могут быть информативными. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этих ресурсов.
Primary Care Guidelines for the Management of Persons Infected with Human Immunodeficiency Virus: 2020 Update by the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America: Evidence-based guidelines for the management of people infected with HIV
