Тяжелый комбинированный иммунодефицит характеризуется низким содержанием или отсутствием Т-лимфоцитов и низким, высоким или нормальным количеством В-лимфоцитов и натуральных клеток-киллеров (NK). У большинства младенцев развиваются оппортунистические инфекции в течение 1–3 месяцев жизни. При постановке диагноза важна лимфопения, отсутствие или очень низкое количество Т-лимфоцитов, нарушение пролиферации лимфоцитов при воздействии митогена. Пациенты должны находиться в защищенной среде; единственный способ лечения – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
(См. также Обзор иммунодефицитных нарушений (Overview of Immunodeficiency Disorders), а также Подходы к лечению пациентов с нарушением иммунодефицита (Approach to the Patient With an Immunodeficiency Disorder)).
Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) представляет собой первичное иммунодефицитное нарушение, которое включает в себя комбинированные нарушения гуморального и клеточного иммунитетов. Он вызван мутациями одного из многих различных генов (например, для аутосомно-рецессивных форм, янус-киназы 3 (Janus kinase 3) [JAK3], протеинтирозинфосфатазы, рецепторов С-типа (protein tyrosine phosphatase, receptor type, C) [PTPRC или CD45], активирующих рекомбинацию генов 1 (recombination activating genes 1) [RAG1] и 2 [RAG2]). Существуют различные формы ТКИД, являющиеся аутосомно-рецессивными дефектами, поэтому для того, чтобы у младенцев наблюдались проявления ТКИД, один и тот же ген должен иметь мутации на обеих хромосомах.
Существует 4 различных фенотипа аномальных лимфоцитов:
T-B+NK+
T-B+NK-
T-B-NK+
T-B-NK-
При большинстве форм ТКИД Т-лимфоциты отсутствуют (Т-); количество В-клеток и/или естественных клеток-киллеров может быть низким или отсутствовать (В-; НК-) или высоким или нормальным (В+; НК+), в зависимости от формы ТКИД. Но даже если уровень В-лимфоцитов нормальный, то из-за отсутствия Т-лимфоцитов они не могут нормально функционировать. Функция естественных клеток-киллеров обычно ухудшается.
Наиболее часто встречается сцепленный с X- хромосомой тип наследования ТКИД. При этой форме повреждается gamma-цепь, общая субъединица рецепторов интерлейкина (ИЛ)-2 (данная цепь является компонентом по крайней мере 6 цитокиновых рецепторов) и это наиболее тяжелая форма; фенотип этой формы Т-, В+, НК-. Это происходит по причине мутаций гена гамма рецептора IL-2 (IL-2RG).
Две наиболее распространенные формы являются результатом недостаточности аденозиндезаминазы (АДА), что ведет к апоптозу предшественников В-, Т-лимфоцитов и естественных клеток-киллеров; фенотип этой формы Т-, В-, NK-.
Еще одна часто встречающаяся форма возникает вследствие недостаточности альфа -цепи в рецепторе ИЛ-7; фенотип Т- В+ NК+.
Мутации гена 1-2, активирующего рекомбинацию (RAG1 или RAG2) представляют собой фенотип T-B-NK + SCID.
Синдром Оменна является еще одним фенотипом T-B-NK + SCID. Он, как правило, является результатом дефекта аллели RAG и, следовательно, его обычно относят к атипичным ТКИД. Это аутосомно-рецессивная форма тяжёлого комбинированного иммунодефицита (SCID). Часто уровни IgA, IgG и IgM низкие, в то время как уровни IgE и эозинофилов повышены. Эти пациенты, обычно, имеют различную степень лимфопении с низким количеством Т- и В-клеток, а также воспаление и лимфаденопатию.
ТКИД с дефицитом белка Artemis является редким типом заболевания, который встречается в основном у детей народностей Апачи или Навахо. Это происходит в результате мутации в DCLRE1C. Клинически он напоминает ТКИД с фенотипом T-B-NK+.
Без ранней диагностики и правильного лечения все формы ТКИД заканчиваются смертью в младенческом возрасте.
Симптомы и признаки ТКИД
У большинства детей с ТКИД к 6 месяцам развиваются системный кандидоз, персистирующие вирусные инфекции, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii и диарея, приводящие к задержке развития. У многих после введения материнских лимфоцитов или гемотрансфузии развивается болезнь «трасплантат против хозяина». Другие пациенты доживают до 6–12 месяцев.
В большинстве форм тимус чрезвычайно мал, а лимфоидная ткань уменьшена или отсутствует.
Недостаточность АДА может привести к аномалиям костей.
У пациентов с синдромом Оменна, может возникнуть эксфолиативный дерматит, эритродермия, десквамация, алопеция, хроническая диарея, задержка в развитии, лимфаденопатия, эозинофилия, гепатоспленомегалия и повышение уровня IgE в сыворотке крови.
Диагностика ТКИД
Профилактический неонатальный скрининг с использованием теста Т-рецепторных эксцизионных колец (TREC)
Наличие персистирующих инфекций
Уровень лейкоцитов в крови
Тесты на пролиферацию лимфоцитов в ответ на стимуляцию митогеном
Скрининг всех новорожденных с использованием теста TREC часто рекомендуется и рутинно проводится во многих штатах США.
Наличие тяжелого комбинированного иммунодефицита предполагается у младенцев, имеющих в анамнезе персистирующие инфекции или другие характерные проявления. Проводится общий и дифференцированный анализ крови, включая лейкоцитарную формулу, измеряются уровни иммуноглобулина. Определяется пролиферация лимфоцитов в ответ на стимуляцию митогенами и функция антител.
Диагноз ставится на основании наличия (1):
Лимфопении
Низкого количества или отсутствия Т-лимфоцитов
Отсутствия пролиферативного ответа имфоцитов в ответ на митогены
Возможно приведение других исследований с целью определения типа ТКИД; в том числе, проточной цитометрии для определения количества T-, B-клеток и естественных клеток-киллеров. Измеряются уровни АДА и пурин нуклеозид фосорилазы в эритроцитах и лейкоцитах, а также в фибробластах. Могут быть проведены исследования инактивации Х-хромосомы с целью определения, является ли ТКИД сцепленным с Х-хромосомой.
Для определения тяжести и прогноза заболевания, врачи часто проводят исследования пациентов на наличие общих мутаций, характерных для ТКИД (таких, как IL-2RG, RAG1 и RAG2, JAK3, Artemis [DCLRE1C]).
Генетическое тестирование родственников не рекомендуется.
Справочные материалы по диагностике
1. Bonilla FA, Khan DA, Ballas ZK, et al: Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 136(5):1186–205.e2078, 2015. doi:10.1016/j.jaci.2015.04.049
Лечение ТКИД
Обратная изоляция
Поддерживающее лечение, включающее заместительную терапию иммуноглобулинами, антибиотики и противогрибковые препараты
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
Заместительная ферментная терапия при дефиците аденозин дезаминазы (AДA)
Генная терапия при ТКИД, вызванном дефицитом ADA и другими специфическими мутациями
Больные с тяжелой формой комбинированного иммунодефицита должны быть изолированы.
Заместительная терапия с применением иммуноглобулина, назначение антибиотиков (в том числе для профилактики P. jirovecii) и противогрибковых препаратов могут помочь предотвратить инфекции, но не являются терапевтическими методами.
90–100% пациентов с ТКИД и его формами трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от HLA-идентичного, подобранного по смешанной лейкоцитарной культуре сибса, восстанавливает иммунитет. Когда HLA-идентичный брат или сестра недоступны, можно использовать трансплантацию от родителя с гаплоидентичными гемопоэтическими стволовыми клетками, которые были строго очищены от Т-клеток. Если ТКИД диагностируется в возрасте 3 месяцев, выживаемость после трансплантации с любым типом гемопоэтических стволовых клеток составляет 96% (1). Предимплантационная химиотерапия не обязательна, т.к. у реципиента отсутствуют Т-лимфоциты, и поэтому невозможно развитие реакции отторжения трансплантата.
Пациентам с АДА-недостаточностью, которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, вводят инъекции полиэтиленгликоль- модифицированного бычего АДА, один или два раза в неделю.
При ТКИД с дефицитом AДA было успешным применение генотерапии; о последующих случаях возникновения лейкозов или лимфом не сообщалось. В одной из публикаций были показаны очень благоприятные результаты генной терапии при 50 АДА-ТКИД (2). Генная терапия также успешна при Х-сцепленной форме ТКИД, но она может вызвать Т-клеточную лейкемию, что ограничивает использование этого метода. В настоящее время изучается генная терапия других форм ТКИД, в том числе открыт набор в клинические испытания для АДА-ТКИД и Х-сцепленного ТКИД. Небольшое исследование показало благоприятные результаты генной терапии при Artemis-дефицитном ТКИД (3).
Справочные материалы по лечению
1. Heimall J, Logan BR, Cowan MJ, et al: Immune reconstitution and survival of 100 SCID patients post-hematopoietic cell transplant: a PIDTC natural history study. Blood 130(25):2718–2727, 2017. doi:10.1182/blood-2017-05-781849
2. Kohn DB, Booth C, Shaw KL, et al: Autologous ex vivo lentiviral gene therapy for adenosine deaminase deficiency. N Engl J Med 384(21):2002–2013, 2021. doi:10.1056/NEJMoa2027675
3. Cowan MJ, Yu J, Facchino J, et al: Lentiviral gene therapy for Artemis-deficient SCID. N Engl J Med 387(25):2344–2355, 2022. doi:10.1056/NEJMoa2206575
Основные положения
Тяжёлый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) подозревают в случаях, если у детей развиваются рецидивирующие инфекции, реакция «трансплантат против хозяина» или эксфолиативный дерматит.
Подтверждение диагноза осуществляется при наличии у пациента лимфопении, низком количестве Т-лимфоцитов и отсутствии пролиферации лимфоцитов в ответ на митогены.
Для идентификации типа ТКИД проводят определение количества T-, B-клеток и естественных клеток-киллеров.
В профилактических целях назначают иммунный глобулин и противомикробные препараты.
Трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток проводят как можно раньше.
Если пациенты с ADA-дефицитным СКИД не получают трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, применяют замену ADA, а иногда и генную терапию.
