Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) является наиболее частым онкологическим заболеванием у детей, но поражает также и взрослых всех возрастов. Злокачественная трансформация и неконтролируемая пролиферация аномально дифференцированных, долго живущих гемопоэтических клеток-предшественниц приводит к появлению большого количества циркулирующих бластных клеток, замещению нормального костного мозга опухолевыми клетками и возможности лейкемической инфильтрации центральной нервной системы и яичках. Симптомы включают утомляемость, бледность, инфекции, боли в костях, симптомы расстройства ЦНС (например, головная боль), склонность к подкожным кровоизлияниям и кровотечениям. Диагноз в большинстве случаев можно поставить на основании изучения мазка периферической крови и костного мозга. Лечение обычно включает комбинированную химиотерапию до достижения ремиссии, интратекальную и системную химиотерапию и/или кортикостероиды для профилактики расстройств ЦНС, иногда черепно-мозговое облучение, направленное на интрацеребральной лейкозный инфильтрат, консолидирующую химиотерапию с трансплантацией стволовых клеток или без нее и поддерживающую химиотерапию в течение до 3 лет во избежание рецидива.
(См. также Обзор лейкемии).
По оценкам Американского онкологического общества, в 2023 году в Соединенных Штатах будет зарегистрировано более 6500 новых случаев острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) и почти 1400 случаев смерти. Шестьдесят процентов всех случаев ОЛЛ встречаются у детей, пик заболеваемости приходится на возраст от 2 до 5 лет; второй пик наступает после 50 лет. ОЛЛ является наиболее распространенной формой рака у детей и составляет около 75% лейкозов среди детей младше 15 лет. Риск медленно снижается до середины третьего десятка жизни, а затем начинает снова медленно возрастать после 50 лет. ОЛЛ составляет около 20% от острых лейкозов взрослых. Средний показатель пожизненного риска развития ОЛЛ для обоих полов составляет около 0,1% (1 случай из 1000 американцев). Латиноамериканские популяции имеют более высокую заболеваемость ОЛЛ, чем другие расовые/этнические популяции, отчасти из-за полиморфизма в гене ARID5B.
Патофизиология ОЛЛ
Похожий на острый миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз вызван серией приобретенных генетических аберраций. Злокачественная трансформация, как правило, происходит на уровне плюрипотентных стволовых клеток, хотя иногда и в коммитированных стволовых клетках, у которых ограниченная способность к самообновлению. Патологическая пролиферация, клональная экспансия, аберрантная дифференциация и угнетение апоптоза (программируемой клеточной гибели) приводят к замещению нормальных элементов крови опухолевыми клетками.
Классификация ОЛЛ
При остром лимфобластном лейкозе предшественники лимфоидных новообразований на основании их происхождения классифицируются следующим образом:
В-лимфобластный лейкоз/лимфобластная лимфома (B-ALL/LBL)
Т-лимфобластный лейкоз/лимфобластная лимфома (T-ALL/LBL)
Заболевание может проявляться в виде лейкоза, в случае если опухолевые клетки (лимфобласты) проникают в кровь и костный мозг (выявляемые в количестве > 20% бластных клеток в костном мозге), или в виде лимфомы при проникновении бластов преимущественно в экстрамедуллярные ткани.
Классификация лимфосарком Всемирной организации здравоохранения, classification of lymphoid neoplasms (ВОЗ) (World Health Organization [WHO]) за период 2016 года включает в себя генетические данные, клинические особенности, морфологию клеток а также иммунофенотип, которые имеют важное значение при прогнозе и контроле течения заболевания.
Симптомы и признаки ОЛЛ
Симптоматика острого лимфобластного лейкоза обычно появляется за несколько дней или недель до установки диагноза.
Наиболее распространенные симптомы связаны с нарушением гематопоэза с последующим развитием
Анемия
Тромбоцитопения
Гранулоцитопения
Анемия может проявляться утомляемостью, слабостью, бледностью, недомоганием, одышкой при физической нагрузке, тахикардией и физической болью в груди.
Тромбоцитопения может привести к кровотечению в слизистых оболочках, появлению небольших синяков, точечному кровоизлиянию/гемморагической сыпи, кровотечению из носа, кровоточивости десен и сильному менструальному кровотечению. Гематурия и желудочно-кишечные кровотечения развиваются редко. У пациентов могут возникнуть спонтанные кровотечения, включающие внутричерепные или внутрибрюшные гематомы.
Гранулоцитопения или нейтропения могут привести к высокому риску развития инфекций, в том числе бактериальной, грибковой и вирусной этиологии. У пациентов может наблюдаться лихорадка и тяжелая и/или рецидивирующая инфекция.
Инфильтрация органов лейкозными клетками приводит к увеличению печени, селезенки и лимфатических узлов. Инфильтрация костного мозга и надкостницы может вызывать боли в костях и суставах, особенно у детей с ОЛЛ. Проникновение в ЦНС и менингеальная инфильтрация – явления распространенные и могут привести к параличу черепно-мозговых нервов, головной боли, зрительным или слуховым симптомам, измененному психическому состоянию и транзиторной ишемической атаке/инсульту.
Диагностика ОЛЛ
Общий анализ крови (ОАК) и мазок периферической крови
Исследование костного мозга
Гистохимические исследования, цитогенетика и иммунофенотипирование
Диагноз острый лимфобластный лейкоз ставится тогда, когда бластные клетки лимфоидного происхождения составляют ≥ 20% ядросодержащих клеток костного мозга или ≥ 20% неэритроидных клеток, когда эритроидный компонент составляет > 50%. Если клеток костного мозга недостаточное количество или они недоступны, диагноз может быть поставлен по тем же критериям с использованием образца периферической крови.
By permission of the publisher. Из Chang K, Forman S. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Общий анализ крови и мазок периферической крови являются первыми исследованиями, которые нужно провести; панцитопения и бласты в периферической крови предполагают наличие острого лейкоза. Количество бластных клеток в мазке крови может достигать 90% от общего количества лейкоцитов. Дифференциальную диагностику тяжелой панцитопении следует проводить с апластичной анемией, вирусными инфекциями, такими как инфекционный мононуклеоз, недостаточностью витамина B12 и недостаточностью фолиевой кислоты. В отличие от ОМЛ, палочки Ауэра (напоминающие азурофильные включения в цитоплазме бластных клеток) отсутствуют при остром лимфобластном лейкозе.
Как правило, проводится исследование костного мозга (аспирационная биопсия и пункционная биопсия). Количество бластных клеток в костном мозге обычно составляет от 25 до 95% у пациентов с ОЛЛ.
Гистохимические исследования, цитогенетика и исследования в области иммунофенотипирования позволяют дифференцировать бластные клетки при ОЛЛ, ОМЛ и других заболеваниях. Гистохимические исследования включают окрашивание для выявления терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазы (ТдТ), в клетках лимфоидного происхождения окрашивание положительное. Выявление специфических иммунофенотипических маркеров, таких как CD3 (для лимфоидных клеток Т-клеточного происхождения) и CD19, CD20, а также CD22 (для лимфоидных клеток В-клеточного происхождения) является существенным для классификации острых лейкозов. Общие цитогенетические нарушения при ОЛЛ включают транслокацию (9;22) у взрослых и транслокацию (12;21) и высокую гипердиплоидию у детей (см. таблицу Распространенные цитогенетические нарушения при ОЛЛ [Common Cytogenetic Abnormalities in ALL]).
Распространенные цитогенетические нарушения при ОЛЛ
Цитогенетическая аномалия | Расчетные показатели заболеваемости (взрослые) | Расчетные показатели заболеваемости (дети) | Прогноз |
|---|---|---|---|
t(9;22)/BCR-ABL1; (анализ на филадельфийскую хромосому положительный или Ph+) | 25% | 5% | Плохой |
Высокая гипердиплоидия (51–65 хромосом в лейкозных клетках) | 2–11% | 25% | Благоприятный |
Гипоплоидия (< 46 хромосом в лейкемических клетках) | 5% | 5% | Плохой |
t(12;21)/TEL-AML1 (ETV6-RUNX1)) | < 3% | 20–25% | Благоприятный |
Data from Cytogenetic abnormalities in adult acute lymphoblastic leukemia: correlations with hematologic findings outcome. A Collaborative Study of the Group Français de Cytogénétique Hématologique [published correction appears in Blood 1996 Oct 1;88(7):2818]. Blood 1996;87(8):3135-3142, Fenaux P, Lai JL, Morel P, et al. Cytogenetics and their prognostic value in childhood and adult acute lymphoblastic leukemia (ALL) excluding L3. Hematol Oncol 1989;7(4):307-317. doi:10.1002/hon.2900070409, Pui CH, Crist WM, Look AT. Biology and clinical significance of cytogenetic abnormalities in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 1990;76(8):1449-1463, Bloomfield CD, Secker-Walker LM, Goldman AI, et al. Six-year follow-up of the clinical significance of karyotype in acute lymphoblastic leukemia. Cancer Genet Cytogenet 1989;40(2):171-185. doi:10.1016/0165-4608(89)90023-x, Walters R, Kantarjian HM, Keating MJ, et al. The importance of cytogenetic studies in adult acute lymphocytic leukemia. Am J Med 1990;89(5):579-587. doi:10.1016/0002-9343(90)90175-d, and Micallef-Eynaud PD, Eden OB, Grace E, Ellis PM. Cytogenetic abnormalities in childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Hematol Oncol 1993;10(1):25-30. doi:10.3109/08880019309016524. | |||
Менее распространенные цитогенетические аномалии включают в себя следующие:
Транслокация t(v;11q23)/MLL или KMT2A, в том числе t(4;11)/KMT2A-AF4
t(1;19)/E2A-PBX1 (TCF3-PBX1)
t(5;14)/IL3-IGH
t(8;14), t(8;22), t(2;8)/перестройка C-MYC
BCR-ABL-подобный острый лимфобластный лейкоз фенотипически перекрывается с ОЛЛ, при котором присутствует Филадельфийская хромосома (реципрокная сбалансированная транслокация между хромосомами 9 и 22, t(9; 22), (Ph+ ОЛЛ).
Другие изменения лабораторных показателей могут включать гиперурикемию, гиперфосфатемию, гиперкалиемию, гипокальциемию и повышение уровня лактатдегидрогеназа (ЛДГ) в сыворотке, что указывает на синдром лизиса опухоли. Также может наблюдаться повышение уровней сывороточных печеночных трансаминаз или креатинина, а также гипогликемия. У пациентов с Ph-позитивным ОЛЛ и пациентов с перестройкой t(v;11q23), включая перестройку MLL, часто наблюдается гиперлейкоцитоз.
У больных с симптомами поражения ЦНС выполняется КТ головы. Для обнаружения средостенных образований и лимфаденопатии следует провести КТ грудной клетки и живота; также можно обнаружить гепатоспленомегалию. Для оценки исходного уровня сердечной деятельности (перед введением антрациклинов, которые являются кардиотоксичными) обычно проводят эхокардиографию или радиоизотопную вентрикулографию (РИВГ).
Лечение ОЛЛ
Системная химиотерапия
Профилактическая химиотерапия ЦНС и иногда – облучение ЦНС
При Ph+ ОЛЛ также ингибитор тирозинкиназ
Поддерживающая терапия
В отдельных случаях – иммунотерапия, таргетная терапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток и/или лучевая терапия
Лечение недавно диагностированного острого лимфобластного лейкоза обычно состоит из 3–4 циклов химиотерапевтических блоков химиотерапии, не обладающей перекрестной резистентностью, в течение первых 9–12 месяцев с последующими 2,5–3 годами поддерживающей химиотерапии.
Химиотерапия
Протокол лечения острого лимфобластного лейкоза включает 4 фазы:
Индукция ремиссии
Постремиссионная консолидация
Промежуточная поддерживающая терапия и интенсификация
Поддерживающая терапия
Целью индукционной терапии является достижение полной ремиссии, характеризующиеся наличием < 5% бластных клеток в костном мозге, абсолютным количеством нейтрофилов > 1000/мкл (> 1 × 109/л), количеством тромбоцитов > 100 000/мкл (> 100 × 109/л), а также отсутствием необходимости переливания крови. У пациентов с полной ремиссией низкоизмеримое остаточное заболевание (также известное как минимальное остаточное заболевание или МОЗ) является наиболее важным прогностическим фактором (1). Измеряемые проявления или минимальное остаточное заболевание – микроскопическое заболевание, которое не определяется при помощи стандартных исследований, но может быть выявлено с использованием более чувствительных анализов. Легкая минимальная остаточная болезнь (МОБ-негативность) определяется изменчиво (на основании используемого анализа) от < 0,01 до 0,1% лейкозных клеток в костном мозге
Компоненты индукционной терапии включают
Высокие дозы кортикостероидов (например, дексаметазона, преднизона)
Антрациклины (например, даунорубицин, доксорубицин, идарубицин)
Винкристин
В некоторых схемах лечения перед интенсивной индукцией для снижения тяжести заболевания используются кортикостероиды. У молодых людей схема приема лекарств, включающая препараты аспарагиназу и/или циклофосфамид для индукции, подобна протоколам лечения, используемым для детей, может увеличить частоту ответа и достичь недиагностируемого минимального остаточного явления заболевания. Если после индукции полная ремиссия не достигается, при некоторых схемах лечения рекомендуется второй курс индукции, для того, чтобы у как можно большего числа пациентов ремиссия была достигнута до консолидации.
Для пациентов с Филадельфийской хромосомой (Ph +) ОЛЛ в схему лечения может быть добавлен ингибитор тирозинкиназы (например, иматиниб, дазатиниб). Пациентам с В-клеточным лимфобластным лейкозом с положительной экспрессией CD20 может быть назначен ритуксимаб.
Цель консолидации –предотвращение повторного роста лейкемический опухоли. Консолидационная терапия, как правило, длится несколько месяцев и сочетает в себе специфические схемы лечения препаратами с перекрестной резистентностью, которые обладают разными механизмами воздействия. Для пациентов с Ph+ ОЛЛ в качестве консолидационной терапии рекомендуется проведение трансплантации аллогенных стволовых клеток.
Промежуточная поддерживающая и поздняя/отсроченная интенсификационная терапия используются после консолидационной терапии. Эти виды терапии включают набор химиотерапевтических агентов с различными дозировками и схемами применения, которые менее интенсивны, чем при индукционной и консолидационной терапии.
Большинство режимов лечения включают поддерживающую терапию с использованием ежемесячно – винкристина, еженедельно – метотрексата, ежедневно – меркаптопурина и 5 дней в месяц – кортикостероидов. Продолжительность терапии обычно составляет от 2,5 до 3 лет.
Профилактика ЦНС осуществляется во время проведения индукции и продолжается на протяжении всех этапов лечения. Все схемы лечения включают профилактику заболеваний ЦНС и лечение с помощью интратекального введения метотрексата, цитарабина, а также гидрокортизона в комбинации или в качестве монотерапии, поскольку лимфобласты часто проникают в спинномозговую жидкость или оболочки головного мозга. Высокие дозы системного метотрексата и/или цитарабина проникают в ЦНС, обеспечивая дополнительную профилактику заболеваний ЦНС, если схемы лечения включают эти препараты. Облучение черепных нервов или всего головного мозга ранее часто проводились у больных с высоким риском поражения центральной нервной системы (например, высокий уровень лейкоцитов крови, высокая лактатдегидрогеназа в сыворотке, В-клеточный фенотип), но в последние годы частота применения этого метода лечения снижается.
Пациенты с ОЛЛ, плохо переносящие лечение
Около трети пациентов с острым лимфобластным лейкозом составляют пожилые люди (> 65). У пожилых пациентов с ОЛЛ чаще всего встречаются предшественники B-клеток, также они имеют более высокий риск нарушения и более сложные цитогенетические комплексы, включая положительную филадельфийскую хромосому (Ph+) или транслокацию t(v;11q23), а также нарушение при перестроенном гене недифференциированного лейкоза MLL или KMT2A.
Некоторые, однако не все, пожилые пациенты могут переносить стандартную индукционную терапию. Последующие схемы лечения (профилактика нарушений ЦНС, консолидация или интенсификация после ремиссии, а также поддерживающая терапия) зависят от сопутствующих заболеваний и состояния пациента. Например, пациенты пожилого возраста с несколькими сопутствующими заболеваниями, а также со слабыми показателями состояния здоровья могут проходить щадящую индукционную терапию без режима консолидации или поддерживающего лечения. У пожилых пациентов с Ph+ ОЛЛ применение ингибиторов тирозинкиназы (например, иматиниба, дазатиниба) в комплексе с кортикостероидами, назначаемых либо с низкой интенсивностью, либо без химиотерапии, приводило к 95–100% частоте полной ремиссии с 45–50%-ной безрецидивной выживаемостью в течение 2 лет и около 70%-ной двухлетней общей выживаемостью. Для пожилых пациентов с ОЛЛ при первой полной ремиссии вариантом является немиелоабляционная или алогенная мини- трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
Целевые иммунотерапевтические препараты, доступные для лечения рецидивирующего или рефрактерного ОЛЛ все чаще используются для лечения пожилых пациентов с ОЛЛ в клинических испытаниях или клинической практике.
Пожилые пациенты с ОЛЛ, вероятно, переносят применение аспарагиназы хуже, чем молодые пациенты.
Рецидивирующий или рефрактерный ОЛЛ
Лейкозные клетки могут повторно появиться в костном мозге, ЦНС, яичках и в других органах. Наиболее опасен костномозговой рецидив. Хотя новый курс химиотерапии приводит к второй ремиссии у большинства детей и около трети взрослых, последующие ремиссии, как правило, недолгие. При химиотерапии лишь небольшая часть больных с ранним костномозговым рецидивом достигает длительной безрецидивной вторичной ремиссии или излечения.
Новые подходы к иммунотерапии показывают впечатляющие результаты при рецидивирующем/рефрактерном ОЛЛ. Антитела, такие как блинатумомаб, которые приносят Т клетки к лейкозным бластам, показывают эффективность при рецидивирующем ОЛЛ. Химерный антигенный рецептор Т-клеток (CAR-T), созданный и полученный от Т-клеток пациента, успешно вызывает ремиссию у пациента с рецидивом ОЛЛ, хотя и обладает существенной токсичностью (2).
Доступные сеансы иммунотерапии для рецидивирующего или рефрактерного ОЛЛ включают
Блинатумомаб
Инотузумаб озогамицин
Тисагенлеклейсел
Блинатумомаб, биоспецифический CD19-направленный активатор CD3 T-клеток, продлевает общую выживаемость у детей и взрослых с рецидивирующим или рефрактерным пре-B-клеточным ОЛЛ, будь то Ph+ или Ph-. Опасные для жизни токсические эффекты могут включать синдром высвобождения цитокинов и симптомы токсического поражения нервной системы (например, судороги, энцефалопатию с нарушением сознания и нарушением речи, координации и/или равновесия). Может потребоваться прерывание или прекращение использования блинатумомаба с применением высокой дозы дексаметазона или без него. Наиболее распространенными неврологическими симптомами после применения блинатумомаба являются головная боль и тремор (3).
Инотузумаб озогамицин, CD22-направленное, нагруженное лекарством антитело с калихеамицином, также доступен для применения у взрослых с рецидивирующим или рефрактерным про-B-клеточным ОЛЛ. Одно из исследований показало, что частота ремиссии значительно выше после 1–2 циклов терапии инотузумаба озогамицином в сравнении со стандартной химиотерапией (4). Инотузумаб может вызывать гепатотоксичность, в том числе смертельные и угрожающие жизни веноокклюзионные заболевания, и его применение связано с более высокой смертностью после трансплантации, не зависящей от рецидива заболевания.
Тисагенлеклейсел, препарат CD19-направленной генетически модифицированной аутологичной Т-клеточной иммунотерапии, доступен для лечения пациентов в возрасте до 25 лет с ОЛЛ из В-клеточных предшественников в невосприимчивой форме, либо со вторым или с последующим рецидивами. Опасные для жизни токсические эффекты могут включать синдром высвобождения цитокинов и симптомы токсического поражения нервной системы (5).
Брексукабтаген аутолейцель, CD19-направленная генетически модифицированная аутологическая Т-клеточная иммунотерапия, может использоваться для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным В-клеточным предшественником острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ). Осложнения, в том числе синдром высвобождения цитокинов и токсическое влияние на нервную систему, могут быть опасными для жизни.
Доступны другие агенты, но для них не было продемонстрировано убедительных клинически значимых результатов (т.е. одобрения были основаны на частоте ответа, но не было исследований, подтверждающих улучшение симптомов, связанных с заболеванием, или увеличение выживаемости). К ним относятся:
Липосомный винкристин (алкалоид барвинка): для взрослых с Ph-негативным ОЛЛ, по крайней мере, во время 2-го рецидива или прогрессирования, несмотря на ≥ 2 курса противолейкозной терапии - продажа остановлена
Клофарабин (аналог пуринового нуклеозида): для пациентов в возрасте от 1 до 21 года с рецидивирующим или рефрактерным ОЛЛ после ≥ 2 предыдущих схем
Аналог пролекарственного препарата с использованием арабинозида гуанозида препарат неларабин (пуриновый нуклеозид): для Т-клеток ОЛЛ, которые не дают ответа, или рецидив которых произошел после ≥ 2 предыдущих схем лечения.
Трансплантация стволовых клеток при наличии HLA-идентичных сиблингов после индукционной химиотерапии или иммунотерапии дает самую большую вероятность достижения долгосрочной ремиссии или излечения. Иногда используются клетки от других родственных доноров или от совместимых с реципиентом доноров, несовместимых с реципиентом доноров. Трансплантация редко используется для пациентов > 65 лет, потому что вероятность успешного исхода очень мала, а побочные эффекты, скорее всего, будут смертельными.
При рецидивах с поражением ЦНС применяется интратекальное введение метотрексата (с или без цитарабина или кортикостероидов) дважды в неделю до исчезновения всех симптомов. Роль продолжительного применения интратекальных препаратов и облучения ЦНС остается неясной.
Рецидив в яичках может клинически проявляться безболезненным плотным увеличением тестикул или может быть выявлен при биопсии. При клинических признаках одностороннего поражения необходимо проведение биопсии непораженного яичка. Лечение включает лучевую терапию пораженного яичка и системную реиндукцию.
Поддерживающая терапия
Поддерживающее лечение при острых лейкозах сходно и может включать:
Переливание крови
Антибактериальные препараты
Гидратацию и ощелачивание мочи
Психологическую поддержку
Трансфузии эритроцитов, а иногда тромбоцитов выполняются по показаниям больным с кровотечениями или анемией. Профилактическое переливание тромбоцитарной массы проводится при условии, если уровень тромбоцитов снижается до < 10 000/мкл (< 10 × 109/л). При анемии (уровень гемоглобина < 7 или 8 г/дл [< 70-80 г/л]) применяется трансфузия эритроцитарной массы. Трансфузия гранулоцитов обычно не используется.
Для профилактики и лечения часто необходимо использование антибиотиков в связи с тем, что у больных развивается иммуносупрессия, что может приводить к быстрому развитию инфекций без проявления обычной клинической картины. После проведения необходимых обследований и посева культур пациентам с лихорадкой и уровнем нейтрофилов < 500/мкл (< 0,5 × 109/л) следует начинать лечение антибактериальными препаратами широкого спектра действия, воздействующими и на грамположительные и на грамотрицательные микроорганизмы (например, цефтазидим, пиперациллин/тазобактам, меропенем). Грибковые инфекции, особенно пневмонии, могут развиваться и их трудно диагностировать, поэтому КТ органов грудной клетки для выявления грибковой пневмонии следует проводить на ранней стадии (т.е., в течение 72 часов после появления нейтропенической лихорадки в зависимости от степени подозрения). При неэффективности антибактериальной терапии в течение 72 часов необходимо назначение эмпирического противогрибкового лечения. Возникает выраженное лекарственное взаимодействие между винкристином, который обычно используется во всех схемах лечения ОЛЛ и противогрибковыми азолами. У больных с рефрактерным пневмонитом необходимо учитывать возможность развития инфицирования Pneumocystis jirovecii или вирусной инфекции, для чего необходимо выполнить бронхоскопию и бронхоальвеолярный лаваж и назначить соответствующее лечение.
Позаконазол, противогрибковый препарат 2-го поколения, показан для первичной профилактики пациентам > 13 лет, которые из-за иммуносупрессии имеют высокий риск развития инвазивных инфекций, вызванных Aspergillus и Candida (например, реципиенты гематопоэтических стволовых клеток с реакцией «трансплантат против хозяина»). Для пациентов с лекарственной иммуносупрессией (например, при продолжительном применении кортикостероидов при лечении ОЛЛ) для профилактики P. jirovecii пневмонии назначаются триметоприм/сульфаметоксазол (TMP/SMX), дапсон, атовахон или пентамидин. Профилактика с применением препарата ацикловира или валацикловира, как правило, рекомендуется для всех пациентов.
Гидратация, ощелачивание мочи бикарбонатом натрия IV, использование аллопуринола или расбуриказы могут предотвратить, а также лечить развитие гиперурикемии, гиперфосфатемии, гипокальциемии и гиперкалиемии (т.е., синдром лизиса опухоли), которые вызваны быстрым лизисом опухолевых клеток при проведении начальной терапии при ОЛЛ. Гиперурикемия минимизируется при помощи назначения до начала химиотерапии аллопуринола (ингибитора ксантиноксидазы) или расбуриказы - в РФ не зарегистрирована (рекомбинантной уратоксидазы), которые уменьшают трансформацию ксантина в мочевую кислоту. У пациентов с дефицитом Г6ФД может развиться тяжелый гемолиз при приеме расбуриказы, которая противопоказана этим пациентам.
Психологическая поддержка может помочь больным и их семьям преодолеть шок от болезни и трудности лечения этого потенциально опасного для жизни заболевания.
Справочные материалы по лечению
1. Berry DA, Zhou S, Higley H, et al: Association of minimal residual disease with clinical outcome in pediatric and adult acute lymphoblastic leukemia: A meta-analysis. JAMA Oncol 3(7): e170580, 2017. doi:10.1001/jamaoncol.2017.0580
2. Lee DW, Kochenderfer JN, Stetler-Stevenson M, et al: T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute lymphoblastic leukaemia in children and young adults: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet 385(9967) :517–528, 2015.
3. Kantarjian H, Stein A, Gökbuget N, et al: Blinatumomab versus chemotherapy for advanced acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 376(9):836–847, 2017.
4. Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Stelljes M, et al: Inotuzumab ozogamicin versus standard therapy for acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 375(8):740–753, 2016.
5. Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al: Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 378(5):439–448, 2018.
Прогноз при ОЛЛ
Прогностические факторы позволяют более точно определить протокол лечения и его интенсивность.
Благоприятные прогностические факторы:
Возраст 3–9 лет
Лейкоциты < 25 000/мкл (< 25 × 109/л) или < 50 000/мкл (< 50 × 109/л) у детей
Кариотип лейкозных клеток с высокой гипердиплоидией (от 51 до 65 хромосом), t (1; 19) и t (12; 21)
Отсутствие поражения ЦНС
Неблагоприятные прогностические факторы:
При кариотипе лейкемической клетки в количестве 23 хромосом (гаплоидия), в количестве < 46 хромосом (гиподиплоидия) или в количестве 66-68 хромосом (приближенный к триплоидии)
Кариотип лейкемической клетки с транслокацией хромосом t(v;11q23) MLL (KMT2A), в том числе t(4;11)/KMT2A-AF4
Лейкемическая клетка кариотипа t(5;14)/IL3-IG
Кариотип лейкемической клетки: транслокация хромосом t (8; 14), t (8; 22), t (2; 8) C-MYC
Наличие филадельфийской (Ph) хромосомы t (9; 22) BCR-ABL1
Пожилой возраст
BCR/ABL1 -подобная молекулярная сигнатура
Вне зависимости от прогностических факторов вероятность достижения ремиссии после индукционного лечения ≥ 95% у детей и 70–90% у взрослых. Среди детей > 80% имеют длительную безрецидивную выживаемость в течение 5 лет и, по-видимому, излечиваются. Среди взрослых < 50% имеют длительную выживаемость. Ухудшению клинических результатов у взрослых по сравнению с детьми способствуют следующие факторы:
Меньшая способность переносить нтенсивную химиотерапию
Более частые и тяжелые сопутствующие заболевания
Более высокие риски возникают при генетической форме ОЛЛ, устойчивой к химиотерапии
Плохое соблюдение схем лечения ОЛЛ, которые включают частую (часто ежедневную или еженедельную) амбулаторную химиотерапию и посещения врача
Менее частое использование педиатрических схем лечения
Большинство исследовательских протоколов отбирают пациентов с плохими прогностическими факторами для проведения более интенсивной терапии, потому что повышенный риск и токсичность лечения компенсируют большой риск проведения неудачного лечения, приводящего к смерти.
Основные положения
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) является наиболее распространенным типом злокачественного заболевания среди детей, но также встречается среди взрослых.
Часто вовлекается центральная нервная система (ЦНС); большинство пациентов получают интратекальную химиотерапию и кортикостероиды, а иногда лучевую терапию ЦНС.
Дети имеют хорошую ответную реакцию на лечение, излечение возможно у > 80% детей, но у < 50% взрослых.
Для предотвращения рецидива могут быть полезны повторная индукционная химиотерапия, иммунотерапия и трансплантация стволовых клеток.
Дополнительная информация
Следующий англоязычный ресурс может оказаться информативным. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этого ресурса.
Leukemia and Lymphoma Society: Resources for Healthcare Professionals: Provides information on education programs and conferences and resources for referrals to specialty care
