Аутоиммунная гемолитическая анемия обусловлена аутоантителами, которые реагируют с эритроцитами при температуре ≥ 37° С (гемолитическая анемия с тепловыми антителами) или < 37° С (болезнь холодовых антител). Гемолиз преимущественно внесосудистый. Прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса) позволяет установить диагноз и предположить причину. Лечение зависит от причины и может включать применение кортикостероидов, внутривенных иммуноглобулинов, иммуносупрессантов, спленэктомию, избегания триггеров (например, простуды) и отмены препаратов.
(См. также Обзор гемолитической анемии (Overview of Hemolytic Anemia)).
Этиология аутоиммунной гемолитической анемии
Аутоиммунная гемолитическая анемия вызвана патологиями, которые не относятся к эритроцитам.
Гемолитическая анемия, обусловленная тепловыми антителами
Гемолитическая анемия с тепловыми антителами является наиболее распространенной формой аутоиммунной гемолитической анемии (АИГА); она чаще встречается среди женщин. Тепловые антитела вступают в реакцию при температуре ≥ 37° С. Аутоиммунную гемолитичемкую анемию можно классифицировать как:
Первичные (идиопатические)
Вторичные (возникают в связи с основным заболеванием, таким как системная красная волчанка (СКВ), лимфомаили хроническая лимфоцитарная лейкемия, или после приема определенных лекарственных средств)
Некоторые лекарства (например, метилдопа, леводопа — см. таблицу Лекарства, вызывающие гемолитическую анемию с тепловыми антителами) стимулируют выработку аутоантител против резус-антигенов (метилдопа-тип аутоиммунной гемолитической анемии). Другие препараты стимулируют продукцию аутоантител к мембранному комплексу антибиотик – эритроцит как часть транзиторного гаптенового механизма; гаптен может быть стабильным (высокие дозы пенициллина, цефалоспорины) или нестабильным (хинидин, сульфаниламиды).
При гемолитической анемии тепловых агглютининов, гемолиз происходит в основном в селезенке и не связан с непосредственным лизисом эритроцитов. Он может иметь тяжелое течение и привести к смерти. Большая часть тепловых аутоантител относится к IgG. Большинство из них являются панагглютининами и обладают ограниченной Rh-специфичностью.
Болезнь холодовых агглютининов
Болезнь холодовых агглютининов (болезнь холодовых антител) вызывается аутоантителами, которые реагируют при температурах < 37° C, но некоторые аутоантитела имеют более высокую тепловую амплитуду (так, температура > 30° C наиболее вероятно вызывает клинические проявления). Температурная амплитуда антител более важна, чем их титр; повышение температуры (приближение к нормальной температуре тела), при которой данные антитела реагируют с эритроцитами, усиливает гемолиз.
Причины включают:
Идиопатические (как правило, связаны с моноклональной популяцией В-клеток)
Инфекции, особенно микоплазменные пневмонии или инфекционный мононуклеоз (с антителами, направлеными против I [микоплазма] или i [вирус Епштейна-Барр] антигенов)
Лимфопролиферативные нарушения (антитела, как правило, направлены против антигена I)
Инфекции, как правило, вызывают острое заболевание, в то время как идиопатическое заболевание (распространенная форма у пожилых людей), зачастую, носит хронический характер. Наблюдается преимущественно хронический внесосудистый гемолиз, осуществляемый системой мононуклеарных фагоцитов печени и селезенки, но если присутствует комплемент-амплифицирующее состояние, такое как инфекция, может развиться внутрисосудистый гемолиз. Анемия, как правило, не достигает тяжелой степени (гемаглобин > 7,5 г/дл [70,5 г/л]). Аутоантитела при болезни холодовых агглютининов почти всегда представляют собой IgM.
Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия
Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия (ПХГ, синдром Доната – Ландштейнера) относится к редкому типу болезни холодовых агглютининов. ПХГ чаще встречается у детей. Гемолиз возникает при воздействии холода, даже локальном (употребление холодных напитков, мытье рук в холодной воде). При низкой температуре антитело IgG связывается с Р-антигеном на поверхности эритроцитов и вызывает внутрисосудистый гемолиз и гемоглобинурию при последующем нагревании. Данное заболевание чаще всего развивается после перенесенной неспецифической вирусной инфекции, однако может возникать и на фоне полного здоровья, а также у некоторых пациентов с врожденным или приобретенным сифилисом. Тяжесть анемии и скорость ее развития варьирует, может наблюдаться фульминантное течение. У детей это заболевание часто разрешается самостоятельно.
Лекарственные средства, которые вызывают гемолитическую анемию тепловых агглютининов
Механизм | Медицинские препараты |
|---|---|
Аутоантитела к Rh-антигенам | Цефалоспорины Диклофенак Ибупрофен. Ацетаминофен, как правило, предпочтительнее, т.к. Альфа-интерферон Леводопа Мефенамовая кислота Метилдопа Прокаинамид Тенипозид Тиоридазин Толметин |
Стабильный гаптен | Цефалоспорины Флуоресцин натрия Пенициллины Тетрациклин Толбутамид (не доступен в США) |
Нестабильный гаптен, или неизвестный механизм | Аминосалициловая кислота Амфотерицин В Антазолин Цефалоспорины Хлорпропамид (в РФ не зарегистрирован) Диэтилстильбэстрол Доксепин (в РФ не зарегистрирован) Гидрохлоротиазид Изониазид Пробенецид Хинидин Хинин Рифампин Сульфаниламиды Тиопентал |
Симптомы и признаки аутоиммунной гемолитической анемии
Симптомы гемолитической анемии с тепловыми антителами обусловлены анемией. При тяжелом течении могут наблюдаться лихорадка, боль в груди, обмороки, печеночная или сердечная недостаточность. Характерна легкая спленомегалия. Венозные тромбоэмболические осложнения часто встречаются у пациентов с аутоиммунной гемолитической анемией с тепловыми антителами (1).
Болезнь холодовых агглютининов манифестирует как острая или хроническая гемолитическая анемия. Другие симптомы или признаки включают акроцианозы, Синдром Рейно, окклюзионные изменения, связанные с холодом. Болезнь холодовых агглютининов также связана с повышенным риском тромбообразования (2).
Может присутствовать гепатоспленомегалия. К симптомам ПХГ относятся следующие проявления: сильная боль в спине и ногах, головная боль, рвота, диарея, выделение мочи темно-коричневого цвета.
Справочные материалы по симптоматике
1. Audia S, Bach B, Samson M, et al. Venous thromboembolic events during warm autoimmune hemolytic anemia. PLoS One 2018;13(11):e0207218. Опубликовано 8 ноября 2018 г. doi:10.1371/journal.pone.0207218
2. Broome CM, Cunningham JM, Mullins M, et al. Increased risk of thrombotic events in cold agglutinin disease: A 10-year retrospective analysis. Res Pract Thromb Haemost 2020;4(4):628-635. Опубликовано 9 апреля 2020 г. doi:10.1002/rth2.12333
Диагностика аутоиммунной гемолитической анемии
Мазок периферической крови, количество ретикулоцитов, лактатдегидрогеназа (ЛДГ), гаптоглобин, непрямой билирубин
Прямой антиглобулиновый тест
Тест на тепловую амплитуду при болезни холодовых агглютининов
Аутоиммунную гемолитическую анемию следует подозревать у любого пациента с гемолитической анемией (о чем может свидетельствовать наличие анемии и ретикулоцитоза). При теплой аутоиммунной гемолитической анемии в периферическом мазке обычно обнаруживаются микросфероциты (см. фото Сфероциты) и высокое количество ретикулоцитов с небольшим количеством или отсутствием шистоцитов, что указывает на внесосудистый гемолиз. Лабораторные исследования обычно указывают на гемолиз (например, повышение уровня ЛДГ и непрямого билирубина, а также снижение уровня гаптоглобина). Высокий показатель среднего объема эритроцитов (MCV) может быть обусловлен сильным ретикулоцитозом или агглютинацией при болезни холодовых агглютининов. Гемолитическая анемия при низком количестве ретикулоцитов встречается редко, но может возникать вследствие таких факторов, как почечная недостаточность, инфекция или недостаточность костного мозга, и представляет собой неотложное состояние, требующее незамедлительного переливания крови.
Аутоиммунная гемолитическая анемия диагностируется путем обнаружения аутоантител с помощью прямого антиглобулинового теста (прямая проба Кумбса) (см. Рисунок Прямой антиглобулиновый тест). Антиглобулиновую сыворотку добавляют к отмытым эритроцитам пациента; агглютинация свидетельствует о наличии иммуноглобулинов или комплемента (С), связанного с эритроцитами. При гемолитической анемии с синдромом тепловых агглютининов IgG присутствует почти всегда, а также могут присутствовать C3 (C3b и C3d). При болезни холодовых антител присутствует С3, а IgG обычно отсутствует. Тест высокочувствителен в отношении аутоиммунной гемолитической анемии: в ~ 5% случаев АИГА прямой антиглобулиновый тест отрицателен (1); ложноотрицательные результаты могут быть получены, если плотность антител очень низкая или, в редких случаях, если аутоантитела относятся к классу IgA.
В большинстве случаев аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми антителами антитело представляет собой IgG, который идентифицируют только как панагглютинин, это означает, что антигенную специфичность антитела определить не возможно. При болезни холодовых агглютининов антитело, как правило, является IgM и направлено против углеводов I/i на поверхности эритроцитов. Обычно можно определить титр антител, но он не всегда коррелирует со степенью активности заболевания. Прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса) может быть положительным при отсутствии аутоиммунной гемолитической анемии, поэтому его следует проводить только в надлежащих клинических условиях. Ложноположительный прямой антиглобулиновый тест может быть результатом присутствия клинически незначимых антител или повышенного содержания парапротеинов вследствие терапии ВВИГ, иммуноглобулином RhD или даратумумабом. Прямой антиглобулиновый тест также может быть положительным из-за аллоантител после недавнего переливания крови и отсроченной гемолитической реакции.
Непрямой антиглобулиновый тест (непрямая проба Кумбса) является дополнительным тестом, который заключается в смешивании плазмы пациента с нормальными эритроцитами, чтобы определить, находятся ли такие антитела в свободном состоянии в плазме (см. рисунок Непрямой антиглобулиновый тест). Положительный результат непрямого антиглобулинового теста и отрицательный результат прямого теста обычно указывают на наличие аллоантител, вызванных беременностью, предшествующими переливаниями крови или перекрестной реактивностью лектинов, а не иммунным гемолизом. Необходимо учитывать, что даже обнаружение тепловых антител не свидетельствует о наличии гемолиза, поскольку положительная проба Кумбса наблюдается у 1/10000 здоровых доноров крови.
После того, как аутоиммунная гемолитическая анемия была идентифицирована с помощью антиглобулинового теста, следует провести дифференциальный анализ между гемолитической анемией, вызванной тепловыми антителами, и заболеванием с холодовыми агглютининами, а также для выявления механизма, ответственного за гемолитическую анемию, вызываемую тепловыми антителами. Часто это можно сделать путем наблюдения за прямой антиглобулиновой реакцией. Возможны три варианта
Реакция положительна для анти-IgG и отрицательна для анти-С3. Данный вариант встречается при идиопатической АИГА, а также при лекарственной или ассоциированной с применением метилдопы АИГА, как правило, гемолитической анемии тепловых агглютининов.
Реакция положительна для анти-IgG и анти-С3. Данный вариант встречается при системной красной волчанке (СКВ) и идиопатической АИГА, также он обычно характерен для гемолитической анемии, обусловленной наличием тепловых антител, но при лекарственно-индуцированной анемии встречается редко.
Реакция положительна для анти-С3 и отрицательна для анти-IgG. Данный вариант наблюдается при болезни холодовых агглютининов (когда антитело обычно относится к классу IgM). Возможен также при гемолитической анемии, обусловленной наличием тепловых антител (IgG с низкой афинностью), некоторых лекарственно-индуцированных случаях заболевания и ПХГ.
Существуют другие исследования, которые позволяют предположить причину АИГА, однако они не являются диагностически значимыми. При холодовой агглютининовой болезни, когда используется не согретая кровь, эритроциты в периферическом мазке слипаются, и автоматический подсчет клеток часто показывает повышенный средний корпускулярный объем и ложно низкий гемоглобин из-за такого слипания; ручное согревание пробирки и повторный подсчет приводят к значениям, значительно более близким к нормальным. Гемолитическую анемию с тепловыми антителами часто можно отдифференцировать от анемии с холодовыми антителами по температуре, при которой становится положительным прямой антиглобулиновый тест; положительная реакция при температуре ≥ 37° С означает наличие гемолитической анемии с тепловыми антителами, в то время как положительная реакция при более низкой температуре свидетельствует о болезни холодовых агглютининов.
При тесте на тепловую амплитуду при болезни холодовых агглютининов измеряется температурный диапазон, в котором холодовое аутоантитело связывается со своим антигеном. Холодовые антитела, которые могут связываться с антигеном при температуре выше 30° С, считаются потенциально клинически значимыми, и чем ближе к внутренней температуре тела, тем больше вероятность того, что антитело вызовет симптомы и более значительный гемолиз.
By permission of the publisher. From Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Если есть подозрение на наличие пароксизмальной холодовой гемоглобинурии (ПХГ), выполняется тест Доната – Ландштейнера, который является специфичным для ПХГ (2). При проведении этого теста сыворотку пациента инкубируют с нормальными эритроцитами при температуре 4° C в течение 30 минут, чтобы обеспечить фиксацию компонентов системы комплемента, а затем нагревают до температуры тела. Гемолиз эритроцитов при проведении этого теста является показателем ПХГ. Так как антитела при ПХГ фиксируют компоненты системы комплемента при низких температурах, прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбс) является положительным для компонента C3 и отрицательным для антител класса IgG. Однако антитело при ПХГ представляет собой IgG против P-антигена.
Справочные материалы по диагностике
1. Sachs UJ, Röder L, Santoso S, Bein G. Does a negative direct antiglobulin test exclude warm autoimmune haemolytic anaemia? A prospective study of 504 cases. Br J Haematol 2006;132(5):655-656. doi:10.1111/j.1365-2141.2005.05955.x
2. Tiwari AK, Aggarwal G, Mitra S, et al. Applying Donath-Landsteiner test for the diagnosis of paroxysmal cold hemoglobinuria. Asian J Transfus Sci 2020;14(1):57-59. doi:10.4103/ajts.AJTS_132_17
Лечение аутоиммунной гемолитической анемии
Переливание крови при тяжелой анемии (обычно с неадекватной выработкой ретикулоцитов)
Отмена лекарственного препарата при медикаментозно-индуцированной гемолитической анемии тепловых агглютининов, а иногда внутривенный иммунный глобулин
При идиопатической аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми антителами — кортикостероиды, а в рефрактерных случаях — ритуксимаб, в/в иммунноглобулин, иммуносупрессия (например, азатиоприном, микофенолата мофетилом или циклофосфамидом), или спленэктомия
При болезни холодовых агглютининов необходимо избегать переохлаждения и провести лечение основного заболевания
При ПХГ следует избегать переохлаждения и провести лечение сифилиса, если таковой присутствует. У детей это заболевание часто разрешается самостоятельно.
Гемотрансфузия является наиболее важным методом лечения пациентов с наличием симптомов, у которых быстро развивается тяжелая, жизнеугрожающая анемия. В такой ситуации, никогда нельзя воздерживаться от трансфузии в связи с отсутствием «совместимых» единиц. В целом, пациенты, которым не проводились гемотрансфузии ранее или которые были беременны, имеют низкий риск развития гемолиза по системе АВО. Даже если перелитые клетки гемолизированы, переливание крови может спасти жизнь до тех пор, пока не будет проведена более специфическая терапия. Если реакция ретикулоцитов неадекватна, можно ввести эритропоэтин.
Более специфическое лечение зависит от механизма гемолиза.
Гемолитические анемии, обусловленные тепловыми антителами
При лекарственно-индуцированной гемолитической анемии, обусловленной тепловыми антителами, отмена лекарственного препарата снижает скорость гемолиза. При AИГА, индуцированной метилдопой, гемолиз обычно прекращается в течение 3 недель; однако, положительная реакция антиглобулинового теста может сохраняться в течение > 1 г. При гаптенопосредованной АИГА гемолиз прекращается после элиминации препарата из плазмы крови. В качестве терапии второй линии могут быть использованы кортикостероиды и/или инфузии иммуноглобулина.
При идиопатической АИГА тепловых агглютининов кортикостероиды (например, преднизон 1 мг/кг перорально 1 раз/день) являются стандартной терапией первой линии. При достижении стабильных показателей эритроцитов кортикостероиды постепенно отменяют параллельно с проведением лабораторного контроля гемолиза (например, контроль уровня гемоглобина и количества ретикулоцитов). Цель состоит в том, чтобы полностью отлучить пациента от кортикостероидов или для того, чтобы поддерживать ремиссию с помощью минимально возможных доз кортикостероидов. Примерно от двух третей до 80% пациентов положительно реагируют на начальную терапию кортикостероидами, однако часто наблюдаются рецидивы или зависимость от кортикостероидов (1, 2, 3). У пациентов, у которых после прекращения терапии кортикостероидами возникает рецидив или у пациентов, резистентных к костикостероидам, как препарат второй линии обычно используют ритуксимаб. Многие эксперты также добавляют ритуксимаб в терапию первой линии, особенно в тяжелых случаях.
Другие методы лечения включают дополнительное применение иммуносупрессоров, фолиевой кислоты и/или спленэктомию. От одной трети до половины пациентов имеют устойчивый результат после спленэктомии (4).
В случаях фульминантного гемолиза назначают иммуносупрессивную терапию с пульс-терапией высокими дозами кортикостероидов или циклофосфамид. При менее тяжелом, но неконтролируемом гемолизе временное улучшение могут обеспечить инфузии иммуноглобулинов.
В случае если кортикостероидная терапия и спленэктомия оказались неэффективны, требуется долгосрочное применение иммуносупрессантов (в т.ч. циклоспорина).
Наличие панагглютинирующих тепловых антител при гемолитической анемии затрудняет подбор донорской крови. Кроме того, при гемотрансфузиях могут образовываться аллоантитела, которые потенциируют действие уже существующих аутоантител, усиливая гемолиз. Таким образом, если анемия не является тяжелой, необходимость трансфузии нужно тщательно взвешивать, однако у пациентов с тяжелой или прогрессирующей аутоиммунной гемолитической анемией проведение трансфузии является целесообразным, особенно если количество ретикулоцитов недостаточно для компенсации.
Поскольку частота венозных тромбоэмболий повышена у пациентов с аутоиммунной гемолитической анемией с тепловыми антителами, пациенты должны находиться на фармакологической профилактике во время госпитализации.
Болезнь холодовых агглютининов
Во многих случаях, избегание пребывания в холодной окружающей среде и других триггеров гемолиза может быть тем, что необходимо для предотвращения развития симптоматической анемии.
В случаях, которые возникают у пациента с лимфопролиферативным заболеванием, лечение направлено на основное заболевание. Обычно используется ритуксимаб, иногда в сочетании с бендамустином; также могут быть эффективны схемы химиотерапии, используемые для лечения лимфопролиферативных заболеваний. В небольшом рандомизированном клиническом исследовании показано, что сутимлимаб, ингибитор классического пути комплемента, повышает уровень гемоглобина и снижает потребность в трансфузии примерно у половины пациентов с болезнью холодовой агглютинации (5). Это один из вариантов лечения пациентов с тяжелой анемией, но сначала рекомендуется провести вакцинацию против инфекционных агентов или одновременно провести антимикробную профилактику.
В тяжелых случаях плазмаферез является эффективным временным лечением. При тяжелой анемии следует проводить переливание крови, подогревая кровь с помощью встроеного подогревателя.
В большинстве случаев спленэктомия неэффективна. а иммуносупрессанты имеют лишь умеренную эффективность.
Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия
Обязательным условием терапии пароксизмальной холодовой гемоглобинурии (ПХГ) явлется строгое избегание воздействия холода. Иммуносупрессанты могут быть эффективны, однако их применение должно быть ограничено у пациентов с прогрессирующими или идиопатическими случаями заболевания.
Спленэктомия неэффективна.
Одновременное противосифилитическое лечение может способствовать излечению ПХГ.
Справочные материалы по лечению
1. Abdallah GEM, Abbas WA, Elbeih EAS, Abdelmenam E, Mohammed Saleh MF. Systemic corticosteroids in the treatment of warm autoimmune hemolytic anemia: A clinical setting perspective. Blood Cells Mol Dis 2021;92:102621. doi:10.1016/j.bcmd.2021.102621
2. Birgens H, Frederiksen H, Hasselbalch HC, et al. A phase III randomized trial comparing glucocorticoid monotherapy versus glucocorticoid and rituximab in patients with autoimmune haemolytic anaemia. Br J Haematol 2013;163(3):393-399. doi:10.1111/bjh.12541
3. Zupańska B, Sylwestrowicz T, Pawelski S. The results of prolonged treatment of autoimmune haemolytic anaemia. Haematologia (Budap) 1981;14(4):425-433.
4. Maskal S, Al Marzooqi R, Fafaj A, et al. Clinical and surgical outcomes of splenectomy for autoimmune hemolytic anemia. Surg Endosc 2022;36(8):5863-5872. doi:10.1007/s00464-022-09116-x
5. Roth A, Barcellini W, D'Sa S, et al: Sutimlimab in cold agglutinin disease. N Engl J Med 384(14):1323–1334, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2027760
Основные положения
Аутоиммунную гемолитическую анемию (АИГА) подразделяют на гемолитическую анемию с тепловыми антителами и болезни холодовых агглютининов, на основе температуры, при которой аутоантитела реагируют с эритроцитами (ККТ).
Гемолиз обычно более тяжелый при гемолитической анемии, вызванной тепловыми антителами, и может быть смертельно опасным если ткже присутствует ретикулоцитопения.
Выявление иммуноглобулина и/или комплемента, связанного с эритроцитами пациента, проводят по возникновению агглютинации после добавления антиглобулиновой сыворотки к промытым эритроцитам (положительная реакция при прямом антиглобулиновом тесте).
Характер проявления прямого антиглобулинового теста помогает отличить гемолитическую анемию с тепловыми антителами от болезни, вызванной холодовыми агглютининами.
Лечение имеет этиотропный характер (включая прекращение приема препаратов, избегание холода, лечение исходного заболевания).
Кортикостероиды остаются терапией первой линии для лечения идиопатической гемолитической анемии с синдромом тепловых агглютининов.
