Семейная средиземноморская лихорадка является аутосомно-рецессивным заболеванием, характеризующимся периодически повторяющимися приступами лихорадки и перитонита, иногда плевритом, рожеподобной эритемой, артритом и редко перикардитом. Может развиться амилоидоз, иногда приводя к почечной недостаточности. Люди с генетическим происхождением из бассейна Средиземного моря чаще страдают этим заболеванием, чем другие этнические группы. Диагноз ставится на основании клинического подозрения и генетического тестирования. Почти у всех пациентов лечение с профилактическим применением колхицина предотвращает острые приступы, а также развитие амилоидоза. Пациентов с резистентностью к колхицину или непереносимостью к нему можно лечить ингибиторами интерлейкина-1 (анакинра, канакинумаб, рилонацепт). Прогноз при лечении отличный.
Семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ) – заболевание людей с генетическим происхождением из стран средиземноморского бассейна, преимущественно евреев-сефардов, североафриканских арабов, армян, турков, греков или итальянцев. Тем не менее случаи этого заболевания регистрировались среди достаточного количества других групп (например, евреев-ашкенази, кубинцев или японцев), поэтому диагноз не следует исключать только на основании происхождения.
Этиология семейной средиземноморской лихорадки
ССЛ вызывается
Мутации гена MEFV на коротком плече хромосомы 16
Мутация классически наследуется по аутосомно-рецессивному паттерну, но у гетерозигот заболевание может проявляться клинически. Мутации, ассоциированные с ССР (FMF), являются мутациями усиления функции, то есть они придают белку новую или повышенную активность с эффектом дозы гена (т.е., увеличение количества копий аномального гена дает больший эффект). Ген MEFVMEFV в норме кодирует белок (так называемый, пирин), который экспрессируется в циркулирующих нейтрофилах.
Пирин играет роль во врожденном иммунитете. Он воспринимает изменения в активности малой ГТФазы RhoA, молекулярного переключателя, который регулирует различные сигнальные пути передачи, включая организацию цитоскелета. Вирулентные токсины патогенов (такие как у Clostridioides difficile, Burkholderia cenocepacia, и Vibrio cholera) подавляют активность RhoA и вызывают сборку пирина вместе с другими белками в пириновые инфламмасомы, что в конечном итоге приводит к продукции провоспалительного цитокина интерлейкина-1 бета (ИЛ-1 бета). Патогенные варианты гена MEFV благоприятствуют активному состоянию пирина и вызывают разрыв клеточной мембраны (пироптоз) и высвобождение провоспалительных цитокинов (1).
Существуют убедительные доказательства того, что Yersinia pestis, причина бубонной чумы, привела к положительному отбору FMF-ассоциированных MEFV-мутаций. Эти мутации дают преимущество при выживании людям, которые являются носителями Yersinia pestis (2).
Справочные материалы по этиологии
1. Ben-Chetrit E: Old paradigms and new concepts in familial Mediterranean fever (FMF) - an update 2023. Rheumatology (Oxford) kead439, 2023. doi: 10.1093/rheumatology/kead439
2. Park YH, Remmers EF, Lee W, et al: Ancient familial Mediterranean fever mutations in human pyrin and resistance to Yersinia pestis. Nat Immunol 21(8):857–867, 2020. doi: 10.1038/s41590-020-0705-6
Симптомы и признаки семейной средиземноморской лихорадки
Начало семейной средиземноморской лихорадки обычно наблюдается в возрасте 5–15 лет, однако заболевание может возникнуть гораздо позже или раньше, даже в младенческом возрасте. Приступы повторяются без какой-либо закономерности. Они обычно длятся 12–72 часа, но могут длится дольше. Частота варьируется от 2 приступов в неделю, до 1 в год (чаще всего один раз каждые 2–6 недель). Приступы могут провоцировать физические и эмоциональные стрессы (например, физическая травма, инфекция, менструация) (1). Тяжесть и частота заболевания имеют тенденцию к снижению в период беременности и у больных амилоидозом. Спонтанная ремиссия может длиться годы.
Одним из основных проявлений является лихорадка до 40 °С, как правило, сопровождающаяся перитонитом. Боли в животе (обычно начинающиеся в одном квадранте и распространяющиеся на весь живот) встречаются примерно у 95% пациентов, и их тяжесть может варьироваться между приступами. Уменьшение кишечных звуков, вздутие живота, спазм и возобновление болезненности могут возникнуть на пике приступа, и их невозможно дифференцировать от перфорации внутренних органов без объективного обследования. Следовательно, некоторым пациентам приходится срочно проводить лапаротомию до установления правильного диагноза. Из-за плевритической боли при поражении плевры может появиться одышка.
Другие проявления ССЛ включают артрит (в 25%), как правило, с вовлечением коленных, голеностопных и тазобедренных суставов; рожеподобную сыпь на голенях; а также отек и болезненность мошонки, вызванные воспалением влагалищной оболочки яичек. Перикардит встречается редко. Частота плевральных, синовиальных и кожных проявлений ССЛ варьируется среди различных групп населения (2).
Несмотря на тяжесть симптомов во время острых приступов, большинство пациентов быстро выздоравливают и пребывают в состоянии ремиссии до следующего приступа.
Аутовоспалительные периодические лихорадки
CAPS = криопирин-ассоциированные периодические синдромы; ССЛ (FMF) = семейная средиземноморская лихорадка; NOMID = мультисистемное воспалительное заболевание с неонатальным началом; ПФАПА = периодические лихорадки с афтозным стоматитом, фарингитом и аденитом; TRAPS = периодический синдром, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухоли. Adapted from Sag E, Bilginer Y, Ozen S: Autoinflammatory diseases with periodic fevers. Curr Rheumatol Rep 19(7):41, 2017. doi: 10.1007/s11926-017-0670-8 |
Осложнения cемейной средиземноморской лихорадки
Наиболее существенным продолжительным осложнением ССЛ является
Хроническая почечная недостаточность, вызванная отложением амилоидного белка в почках
Амилоид также может откладываться в желудочно-кишечном тракте, печени, селезенке, сердце, семенниках и щитовидной железе.
ССЛ может быть причиной бесплодия или спонтанных абортов приблизительно у 1/3 нелеченных женщин из-за формирования перитонеальных спаек в малом тазу, препятствующих зачатию.
ССЛ увеличивает риск других воспалительных заболеваний, таких как анкилозирующий спондилит, иммуноглобулин А (IgA)-ассоциированный васкулит, узелковый полиартериит и болезнь Бехчета (3).
Справочные материалы по симптоматике
1. Yenokyan G, Armenian HK: Triggers for attacks in familial Mediterranean fever: application of the case-crossover design. Am J Epidemiol 175(10):1054-1061, 2012. doi: 10.1093/aje/kwr460
2. Ben-Chetrit E, Yazici H: Familial Mediterranean fever: different faces around the world. Clin Exp Rheumatol 37 Suppl 121(6):18-22, 2019. PMID: 31694745
3. Balcı-Peynircioğlu B, Kaya-Akça Ü, Arıcı ZS, et al: Comorbidities in familial Mediterranean fever: Analysis of 2000 genetically confirmed patients. Rheumatology (Oxford) 59(6):1372–1380, 2020. doi: 10.1093/rheumatology/kez410
Диагностика семейной средиземноморской лихорадки
Клиническая оценка
Генетические тесты
Постановку диагноза семейной средиземноморской лихорадки осуществляют преимущественно на основе клинических данных, отталкиваясь от критериев Тель Ха-Шомера (см. таблицу Критерии Тель-Ха-Шомера для диагностики семейной средиземноморской лихорадки) (1), но также доступно генетическое тестирование, которое особенно информативно при оценке атипичных случаев. Тем не менее, в настоящее время генетическое тестирование не является безошибочным; у некоторых пациентов с очевидными фенотипическими признаками ССЛ есть только один мутантный ген, а иногда отсутствуют явные мутации в гене MEFV. Приблизительно у 10–20% пациентов, которые отвечают диагностическим критериям для FMF, нет мутаций MEFV, что предполагает наличие эпигенетических факторов и факторов внешней среды, способствующих патогенезу заболевания (2).
Неспецифические признаки включают повышение уровня лейкоцитов с преобладанием нейтрофилов, скорости оседания эритроцитов, С-реактивного белка и фибриногена. Экскреция с мочой > 0,5 г белка/сутки может указывать на амилоидоз почек.
Дифференциальная диагностика включает острую перемежающуюся порфирию, наследственный ангионевротический отек с приступами боли в животе, рецидивирующий панкреатит и другие наследственные рецидивирующующие лихорадки.
Критерии Тель-ха-Шомера для диагностики семейной средиземноморской лихорадки*
Основные критерии |
Типичные приступы †
|
Неполные приступы ‡ с вовлечением области живота |
Дополнительные критерии |
Неполные приступы ‡ с вовлечением грудной клетки, суставов или их обоих |
Боль в ногах при физической нагрузке |
Благоприятный ответ на лечение колхицином |
* Для постановки диагноза требуется ≥ 1 основного критерия или ≥ 2 второстепенных критериев. |
† Типичные приступы - рецидивирующие (по крайней мере 3 эпизода одного и того же типа), лихорадочные (ректальная температура ≥ 38° C) и короткие по продолжительности (от 12-72 часов). |
‡ Неполные приступы являются болезненными и рецидивирующими. Они отличаются от типичных приступов одним или двумя признаками:
|
Data from Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al: Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 40(10):1879–1885, 1997. doi: 10.1002/art.1780401023 |
Справочные материалы по диагностике
1. Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al: Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum 40(10):1879–1885, 1997. doi: 10.1002/art.1780401023
2. Booty MG, Chae JJ, Masters SL, et al: Familial Mediterranean fever with a single MEFV mutation: Where is the second hit? Arthritis Rheum 60(6):1851–1861, 2009. doi: 10.1002/art.24569
Лечение семейной средиземноморской лихорадки
Колхицин ежедневно
У пациентов, которые страдают резистентностью к колхицину или его непереносимостью, применяются ингибиторы интерлейкина-1 (ИЛ-1)
Для предотвращения приступов, а также амилоидоза, как только будет поставлен диагноз, должна быть начата ежедневная профилактическая терапия колхицином (1). Колхицин обеспечивает полную ремиссию или явное улучшение почти у 95% пациентов. Если приступы или субклиническое воспаление сохраняется, доза колхицина должна быть увеличена. Начало приема колхицина на пике приступа неэффективно. Детям требуется коррекция дозы колхицина которая, как правило, основана на возрасте, массе тела и тяжести фенотипа и генотипа (2). Коррекция дозы также должна быть сделана для пациентов с дисфункцией печени или почек. Широкое применение колхицина для профилактики привело к резкому снижению заболеваемости амилоидозом и последующему развитию почечной недостаточности.
Колхицин не повышает риск бесплодия или спонтанных абортов у пострадавших женщин; при приеме во время беременности колхицин не увеличивает риск тератогенных изменений. Отсутствие ответа на колхицин часто вызвано плохим соблюдением режима лечения.
Пациентов с резистентностью или непереносимостью к колхицину можно лечить ингибиторами ИЛ-1 (анакинра один раз в день, рилонацепт еженедельно или канакинумаб каждые 4 недели) (3, 4). Тем не менее роль ингибиторов ИЛ-1 в профилактике амилоидоза остается неизвестной и пациенты, принимающие ингибиторы ИЛ, должны продолжать принимать колхицин, если он переносится.
Для обезболивания иногда необходимы нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и ацетаминофен.
Справочные материалы по лечению
1. Ter Haar N, Lachmann H, Özen S, et al: Treatment of autoinflammatory diseases: results from the Eurofever Registry and a literature review. Ann Rheum Dis 72(5):678-685, 2013. doi: 10.1136/annrheumdis-2011-201268
2. Goldberg O, Levinsky Y, Peled O, et al: Age dependent safety and efficacy of colchicine treatment for familial mediterranean fever in children. Semin Arthritis Rheum 49(3):459-463, 2019. doi: 10.1016/j.semarthrit.2019.05.011
2. Ozen S, Demirkaya E, Erer B, et al: EULAR recommendations for the management of familial Mediterranean fever. Ann Rheum Dis 75(4):644–651, 2016. doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208690
3. De Benedetti F, Gattorno M, Anton J, et al: Canakinumab for the treatment of autoinflammatory recurrent fever syndromes. N Engl J Med 378(20):1908–1919, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1706314
Основные положения
Семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ) вызвана аутосомно-рецессивной мутацией в гене MEFV, кодирующем белок пирин, который помогает модулировать воспалительный ответ в нейтрофилах.
Чаще всего (но не исключительно) страдают люди с генетическим происхождением из бассейна Средиземного моря.
Пациенты имеют краткие эпизоды лихорадки, боли в животе, а иногда и другие симптомы, такие как плеврит, артрит и сыпь.
Амилоидоз почек, иногда вызывает почечную недостаточность, является наиболее частым осложнением, но профилактический прием колхицина обеспечивает защиту от амилоидоза.
Диагностика клиническая; генетическое тестирование доступно и может подтвердить диагноз.
Ежедневный прием колхицина обеспечивает значительную защиту от приступов у большинства пациентов, но пациентам с резистентностью или непереносимостью к колхицину может быть назначен ингибитор ИЛ-1 (анакинра, рилонацепт или канакинумаб).
