Иммунная система различает «свое» и «чужое» и удаляет потенциально опасные чужеродные молекулы и клетки из организма. Иммунная система также обладает способностью распознавать и разрушать патологически измененные клетки собственных тканей. Любая молекула, распознаваемая иммунной системой, рассматривается как антиген (АГ).
Кожа, роговица и слизистая оболочка дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы образуют физический барьер, который является первой линией защиты организма. Некоторые из этих барьеров обладают активными иммунными функциями:
Внешний, ороговевший эпидермис: Кератиноциты кожи секретируют антимикробные пептиды (дефензины), а сальные и потовые железы секретируют субстанции, подавляющие рост микробов (например, молочная кислота, жирные кислоты). Также в коже присутствуют многие другие иммунные клетки (например, тучные клетки, интраэпителиальные лимфоциты, антиген-презентирующие клетки Лангерганса).
Роговицы: слезы содержат дефензины. Во время инфекции макрофаги и дендритные клетки находятся в роговице, а другие иммунные клетки, включая Т-клетки и фагоцитарные нейтрофилы, вовлекаются через сосудистую сеть лимбальной области.
Слизистая оболочка дыхательных путей, желудочно-кишечного и мочеполового трактов: слизистая оболочка содержит антимикробные вещества, такие как лизоцим, лактоферины и секреторный иммуноглобулин (Ig) А (SIgA).
При нарушении иммунных барьеров реализуются два типа иммунитета:
Врожденные
Приобретенные
Многие молекулярные составляющие (например, система комплемента, цитокины, реактанты острой фазы) участвуют и во врожденном, и в приобретенном иммунитете.
Врожденный иммунитет
Чтобы быть полностью эффективным, врожденному (естественному) иммунитету не требуется предварительного контакта с антигеном (т.е., иммунологической памяти). Таким образом, он немедленно отвечает на чужеродный агент. Врожденный иммунитет использует паттерн-распознающие рецепторы (PRR) для обнаружения чужеродных патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMP) и молекулярных фрагментов, ассоциированных с повреждениями (DAMP).
Его компонентами являются:
Фагоцитарные клетки (например, нейтрофилы, моноциты, макрофаги)
Полиморфноядерные лейкоциты (в дополнение к фагоцитирующим нейтрофилам, включая эозинофилы и базофилы)
Врожденные лимфоидные клетки (например, натуральные клетки-киллеры [ЕКК])
Фагоцитирующие клетки (нейтрофилы в крови и тканях, моноциты крови, макрофаги в тканях) поглощают и разрушают вторгающиеся АГ. Атака фагоцитирующих клеток облегчается, если антигены покрыты антителами (АТ), вырабатываемыми в рамках приобретенного иммунитета, или когда белки комплемента опсонизируют АГ.
Полиморфно-ядерные лейкоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы) и клетки-мононуклеары (моноциты, макрофаги, тучные клетки) выделяют медиаторы воспаления.
Естественные клетки-киллеры уничтожают клетки, зараженные вирусом и клетки некоторых опухолей.
Приобретенный иммунитет
Приобретенному же (адаптивному) иммунитету, для того, чтобы быть полностью эффективным, требуется предварительный контакт с антигеном, потому что ему необходимо время для развития реакции после первичной встречи с новым возбудителем заболевания. Далее следует быстрый ответ. Система запоминает предшествующие контакты и является АГ-специфичной.
Его компонентами являются:
В-клетки
Т-клетки
Приобретенный иммунитет включает:
Гуморальный иммунитет: обеспечивается В-клеточным ответом (В-клетки превращаются в плазматические клетки, которые секретируют растворимые антиген-специфические антитела)
Клеточный иммунитет: обеспечивается рядом Т-клеточных реакций
В-клетки и Т-клетки достигают зрелости в первичных лимфоидных тканях. В-клетки созревают в костном мозге, а Т-клетки – в тимусе. Зрелые В-лимфоциты и Т-лимфоциты в дальнейшем сотрудничают вместе для уничтожения инфекционных агентов. Тканевые антигенпрезентирующие клетки необходимы для экспонирования АГ большинству типов Т-клеток.
Иммунный ответ
Успешная иммунная защита требует активации, регуляции и реализации иммунного ответа.
Активация
Клетки иммунной системы активируются чужеродным антигеном (АГ), который распознается клеточными рецепторами. Эти рецепторы клеточной поверхности могут быть специфичными для:
Структур (PAMP), которые связаны с рядом различных патогенов (например, распознавание PRR, таких как Toll-подобные рецепторы, рецепторы маннозы и фагоцитарные рецепторы на дендритных и других клетках)
Структур, которые специфически связанны с конкретными патогенами (распознавание трансмембранными антителами, экспрессируемыми на В-клетках, или рецепторами Т-клеток, экспрессируемыми на Т-клетках)
PRR распознают распространенные микробные PAMP, такие как грамотрицательные липополисахариды, грамположительные пептидогликаны, бактериальный флагеллин, неметилированные цитозин-гуанозиндинуклеотиды (мотивы CpG) и вирусную двухцепочечную РНК. Эти рецепторы также могут распознавать молекулы (DAMPs), которые производятся стрессированными или инфицированными клетками человека.
Активация также возникает, если комплекс АТ-АГ и комплекс комплемент-микроорганизм связываются с поверхностными клеточными рецепторами для области кристаллизующегося фрагмента (Fc-фрагмента) IgG (Fc-гамма R) и для фрагментов C3b и iC3b.
После распознавания антиген, комплекс антиген-антитело или комплекс комплемент-микроорганизм подвергаются фагоцитозу. Большинство микроорганизмов после фагоцитирования погибают, а другие подавляют внутриклеточные механизмы уничтожения внутри фагоцитов (например, микобактерии после поглощения макрофагом ингибируют способность этой клетки к разрушению чужеродных агентов). В таких случаях цитокины, продуцируемые Т-лимфоцитами, в частности интерферон-гамма (ИФН-гамма), стимулируют выработку фагоцитами большего количества литических ферментов и других микробицидных веществ и тем самым усиливают их способность к разрушению или поглощению микроорганизмов.
Пока АГ подвергается быстрому фагоцитозу и полностью разрушается (нечастый случай), работает приобретенный иммунный ответ посредством распознавания антигена высокоспецифичными рецепторами на поверхности В- и Т-клеток. Этот ответ начинается во вторичных лимфоидных тканях:
Селезенке для циркулирующих антигенов
Региональных лимфатических узлах для антигена в ткани
Слизистая оболочка-лимфоидные ткани (например, миндалин, аденоидов, пейеровых бляшек) для АГ в слизистой
Например, дендритные клетки Лангерганса в коже фагоцитируют антиген и мигрируют в местные лимфатические узлы. В лимфатических узлах пептиды, полученные из антигена, экспрессируются на поверхности дендритных клеток в молекулах главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) класса II, которые представляют пептид CD4 Т-хелперам (Th). Когда Th-клетка связывается с комплексом МНС-пептид и получает различные костимулирующие сигналы (которые могут подавляться некоторыми иммуносупрессорами), она активируется, экспрессируя рецепторы для интерлейкина (ИЛ)-2, и секретирует некоторые цитокины. Каждый набор TH-клеток секретирует различные комбинации веществ и таким образом влияет на природу иммунного ответа.
Некоторые из Th-клеток становятся специализированными в виде фолликулярных T-хелперных клеток (Tfh), которые мигрируют в области В-клеток вторичных лимфоидных тканей. Во время активного иммунного ответа в пределах вторичных лимфоидных тканей развиваются структуры, называемые герминальными центрами, где Tfh-клетки участвуют в активации В-клеток, пролиферации, переключении классов антител, аффинного созревания антител и дифференцировке В-клеток в В-клетки памяти и в предшественники плазматических клеток, секретирующих антитела. Также внутри герминальных центров находятся фолликулярные дендритные клетки (тип клеток, совершенно отличающийся от обычных дендритных клеток), которые презентируют интактный антиген (в комплексах антиген-антитело) В-клеткам.
Молекулы МНС класса II, как правило, представляют (презентируют) производные от внеклеточных (экзогенных) антигенов (например, от многих бактерий) пептиды Т-хелперным клеткам; напротив, молекулы МНС класса I, как правило, представляют пептиды, производные от внутриклеточных (эндогенных) антигенов (например, от вирусов), цитотоксическим Т-клеткам, несущим CD8. Далее активированная цитотоксическая Т-клетка уничтожает инфицированную клетку.
Регуляциян
Для предотвращения подавляющего повреждения хозяина иммунный ответ должен регулироваться (например, при анафилаксии, цитокиновом шторме, синдроме высвобождения цитокинов и массивной деструкции тканей). Регуляторные Т-клетки (большинство из которых экспрессирует фактор транскрипции Foxp3) способствуют контролю иммунного ответа посредством секреции цитокинов-иммуносупрессоров, таких как ИЛ-10 и трансформирующий фактор роста-бета (ТФР-бета) или же посредством механизма клеточного контакта.
Данные регуляторные клетки предотвращают возникновение аутоиммунного ответа, и по-видимому, способствуют реализации ответов на несобственные (чужеродные) АГ.
Завершение
Завершение иммунного ответа происходит тогда, когда АГ отделен или удален из организма. Без антигенной стимуляции прекращается секреция цитокинов и активированные цитотоксические клетки подвергаются апоптозу. Апоптоз маркирует клетку для незамедлительно следующего фагоцитоза, препятствующего потере клеточного содержимого и развитию воспаления. Т-клетки и В-клетки, дифференцированные в клетки памяти, избегают данной участи.
Основы гериатрии: иммунная система
С возрастом иммунная система становится менее эффективной, а именно:
Иммунная система становится менее способной отличать свое от чужого, что приводит к более частому формированию аутоантител и аутоиммунным заболеваниям.
Макрофаги уничтожают бактерии, раковые клетки и другие антигены менее интенсивно, что, вероятно, объясняет увеличение случаев онкологических заболеваний среди пожилых людей.
Т-клетки не способны быстро реагировать на антиген.
Уменьшается количество лимфоцитов, способных реагировать на новые антигены.
Стареющее тело вырабатывает меньшее количество комплемента в ответ на бактериальные инфекции.
Несмотря на то, что общая концентрация антител не снижается значительно, аффинность связывания АТ с АГ уменьшается, что объясняет повышение частоты случаев пневмонии, гриппа, инфекционного эндокардита и столбняка, а также повышение риска смертельного исхода из-за данных патологий у пожилых людей. Эти изменения могут также отчасти объяснять неэффективность вакцинаций среди пожилых людей.
