Системная терапия рака включает химиотерапию (т.е., обычную или цитотоксическую химиотерапию), гормональную терапию, таргетную терапию и иммунотерапию (см. также Обзор методов лечения рака. Число одобренных методов лечения рака быстро растет. The National Cancer Institute ведет актуальный список лекарств, используемых для лечения рака. В списке приводится краткая информация об использовании каждого препарата и ссылки на дополнительную информацию.
Идеальное лекарственное средство должно быть направлено только на раковые клетки и не оказывать неблагоприятного воздействия на нормальные клетки. Хотя более старые химиотерапевтические препараты часто токсичны для нормальных клеток, достижения в области генетики, клеточной и молекулярной биологии привели к разработке более селективных лекарственных средств.
Большинство противораковых препаратов назначаются системно, обычно внутривенно или подкожно, но некоторые вводятся перорально. При частом внутривенном введении лекарств в течение длительных периодов может потребоваться постановка устройств для внутривенного доступа.
Резистентность к противоопухолевым препаратам встречается часто. Механизмы развития включают:
Сверхэкспрессия генов-мишеней
Мутация генов-мишеней
Разработка альтернативных путей метаболизма лекарств
Инактивация лекарственного препарата раковыми клетками
Дефективный апоптоз в раковых клетках
Потеря рецепторов гормонов
Для химиотерапевтических препаратов одним из наиболее характерных механизмов резистентности является сверхэкспрессия MDR1, транспортера клеточной мембраны, который вызывает эффлюкс некоторых препаратов (например, алкалоидов барвинка, таксанов, антрациклинов). Попытки ингибировать действие MDR-1 и, таким образом, предотвратить лекарственную устойчивость пока безуспешны.
Химиотерапия
Цитотоксические препараты повреждают ДНК и уничтожают многие нормальные клетки, а также раковые клетки. Антиметаболиты, такие как фторурацил и метотрексат, действуют в зависимости от клеточного цикла и имеют нелинейное соотношение доза – ответ. Напротив, другие препараты (например, агенты, образующие поперечные связи ДНК, также известные как алкилирующие препараты) имеют линейное соотношение доза – ответ, уничтожая больше раковых клеток в большей дозировке. В высоких дозах кросс-линкеры для ДНК повреждают костный мозг.
Монотерапия может излечить отдельные виды рака (например, хориокарциному, лейкоз ворсистых клеток). Чаще всего схемы с несколькими лекарственными препаратами, включающими средства с различными механизмами действия и различной токсичностью, используются для повышения эффективности, снижения дозозависимой токсичности, уменьшения вероятности развития устойчивости к лекарственному препарату. Эти схемы лечения приводят к существенному излечению (например, при остром лейкозе, раке яичек, лимфомах и, реже, солидном раке, таком как рак легкого и рак носоглотки). Многокомпонентные режимы обычно назначаются в виде повторяющихся циклов фиксированной комбинации препаратов. Интервалы между циклами должны быть настолько короткими, насколько это необходимо для восстановления нормальных тканей. Продолжительная инфузия некоторых препаратов, специфичных к клеточному циклу (например, фторурацила), может способствовать усилению клеточной гибели.
Для каждого пациента необходимо соотносить вероятную эффективность и возможность возникновения побочных эффектов. Функция конечного органа должна быть оценена перед введением препаратов с органоспецифической токсичностью. Дозовая модификация или исключение некоторых препаратов может быть необходимо у пациентов с заболеваниями легких (например, блеомицин), почечной недостаточностью (например, метотрексат), дисфункцией печени (например, таксаны) или заболеваниями сердца (даунорубицин, циклофосфамид).
Несмотря на меры предосторожности, нежелательные эффекты являются обычным результатом цитотоксической химиотерапии. Наиболее сильно обычно поражаются ткани, имеющие короткий клеточный цикл: костный мозг, волосяные фолликулы и эпителий желудочно-кишечного тракта.
Визуализирующие исследования (КТ, МРТ, ПЭТ) обычно выполняются после 2–3 циклов лечения для оценки эффективности. Терапию продолжают у пациентов, которые отвечают на лечение, или у пациентов со стабильным течением заболевания. У пациентов с прогрессирующим раком режим часто меняют или прекращают.
Эндокринная терапия
Для влияния на течение онкологического заболевания во время проведения эндокринной терапии используются агонисты или антагонисты. Его можно использовать отдельно или в сочетании с другими методами лечения.
Эндокринная терапия особенно эффективна при раке предстательной железы, рост которого обусловлен воздействием андрогенов. Другие виды рака с гормональными рецепторами, такие как рак молочной железы и эндометрия, можно контролировать с помощью эндокринной терапии, такой как связывание эстрогеновых рецепторов (тамоксифен). Другие виды эндокринной терапии подавляют превращение андрогенов в эстрогены с помощью ароматазы (летрозол) или ингибируют синтез надпочечниковых андрогенов (абиратерон). Наиболее часто эндокринная терапия применяется при раке молочной железы. Тамоксифен и ралоксифен, как правило, назначаются в течение нескольких лет после хирургического лечения рака молочной железы (адъювантная терапия) и существенно снижают риск рецидива рака.
Все блокаторы гормонов вызывают симптомы, связанные с гормональным дефицитом, включающие приливы, а антагонисты андрогенов также способны провоцировать развитие метаболического синдрома, который увеличивает риски развития диабета и сердечных заболеваний.
Иммунотерапия
Иммунотерапия является новейшей системной терапией рака (см. также "Иммунотерапия рака"). Иммунотерапия подразделяется на две формы:
Активная: лечение опосредовано активным иммунитетом и направлено на провоцирование или усиление противоопухолевого иммунного ответа пациента
Адоптивная: лечение опосредовано пассивным иммунитетом и включает введение противоопухолевых антител или клеток
Активная иммунотерапия может включать вакцины, модифицированные Т-клетки от пациента (например, химерный рецептор антигена (CAR)-Т-клеток), или определенные типы моноклональных антител, которые активируют иммунную систему пациента против рака (например, ингибиторы контрольных точек). Другим примером активной иммунотерапии является инстилляция бацилл Кальметта – Герена (БЦЖ) в мочевой пузырь пациентов с раком мочевого пузыря.
Адоптивная иммунотерапия часто включает в себя введение моноклональных антител, произведенных в лаборатории, или введение онкологическому пациенту модифицированных Т-клеток или натуральных клеток-киллеров (ЕК) от здорового человека. Иногда эти клетки генетически модифицируются путем введения противоопухолевого химерного антигенного рецептора (ХАР). Другие формы адоптивной иммунотерапии включают лимфокины и цитокины, такие как интерфероны и интерлейкины. Эти формы менее широко используются в терапии рака.
Вакцины
Вакцинам, призванным запускать или усиливать ответ иммунной системы организма, посвящено много исследований, однако, как правило, их использование было малоэффективно. Однако для лечения рака предстательной железы существует вакцина Сипулейцел-Т, созданная на основе аутологичных дендритных клеток.
Более важным является применение вакцин, предназначенных для предотвращения рака, связанного с вирусом. Примеры включают: вакцины против вируса папилломы человека (ВПЧ), который может предотвратить рак шейки матки и анального рака (и, возможно, рак головы и шеи и миндалин) и вакцины против вируса гепатита В (ВГB), который может предотвратить рак печени.
Модифицированные Т-клетки
В этом методе Т-клетки удаляются из крови онкологического пациента, генетически модифицируются для распознавания связанного с раком антигена и возвращаются пациенту. Наиболее распространенным примером этой стратегии называют химерные антигенные рецепторы (CAR) -Т-клеток. CAR-T-клетки являются эффективной терапией у пациентов с острым лимфобластным лейкозом, В-клеточными лимфомами и множественной миеломой. В последнее время стали доступны два вида терапии CAR-Т-клетками: тисагенлеклейсел для молодых пациентов с прогрессирующим острым лимфобластным лейкозом и аксикабтаген cилолейcел для прогрессирующих лимфом. Другие препараты CAR-T-клеток включают брексукабтаген аутолейцель, идекабтаген-виклецел и лизокабтаген маралейцел. Они еще не доказали свою эффективность при солидном раке.
Схожие методы включают выращивание выделенных Т-клеток на культурной среде и активацию их путем воздействия лимфокина интерлейкина-2 (ИЛ-2). Как вариант, Т-клетки могут быть выделены из опухоли пациента, культивированы для создания большего количества, а затем реинфузированы.
Моноклональные антитела
Моноклональные антитела широко используются для лечения некоторых видов рака. Моноклональные антитела могут быть направлены против антигенов, которые специфичны для рака или избыточно экспрессируются на раковых клетках. Они также могут быть направлены на линиеспецифические антигены, также присутствующие на нормальных клетках. Некоторые моноклональные антитела вводятся напрямую; другие связаны с радионуклидом или токсином. Эти связанные антитела называются конъюгатами антитело-лекарственное средство (ADC). Некоторые антитела являются биспецифичными: один рецептор направлен на связанный с раком антиген, а другой - на Т-клетки. Цель состоит в том, чтобы доставить Т-клетки к раковой опухоли и уничтожить ее.
Трастузумаб, антитело, направленное против белка ERBB2, активен при раке молочной железы, который экспрессирует этот антиген. Антитела к CD19 и CD20, которые присутствуют на нормальных В-клетках, предназначены для лечения лимфомы (ритуксимаб), антитела к CD30 предназначены для лечения лимфомы Ходжкина (брентуксимаб ведотин), а антитела к CD33 – для лечения острого миелоидного лейкоза (гемтузумаб озогамицин).
Несколько моноклональных антител активируют спящий или заблокированный противораковый иммунитет (активная иммунная терапия) путем связывания ингибиторов иммунных контрольных точек - молекул, участвующих в естественном ингибировании иммунных реакций. Блокирование этого ингибирования высвобождает иммунный ответ пациента, подавленный опухолью. Молекулы-мишени включают цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный белок 4 (CTLA4), белок программируемой клеточной смерти 1 (PD1) и лиганды программируемой клеточной смерти 1 (PD-L1) и 2 (PD-L2). Ингибиторами CTLA4 являются ипилимумаб и тремелимумаб. PD1-блокаторы включают в себя цемиплимаб, достарлимаб, ниволумаб и пембролизумаб, а PD-1L-блокаторы включают атезолизумаб, авелумаб и дурвалумаб. Эти препараты широко используются для лечения различных солидных злокачественных новообразований, самостоятельно или в сочетании с химиотерапией; они неэффективны против онкологических заболеваний крови и костного мозга.
Совсем недавно были разработаны противораковые моноклональные антитела, которые нацелены на два или на три антигена. Эти моноклональные антитела обычно нацелены на связанные с раком антигены и Т-клеточные антигены для усиления Т-клеточного уничтожения раковых клеток. Примером является блинатумомаб, который связывается с антигеном CD19 при остром лимфобластном лейкозе и с антигеном CD3 на поверхности Т-клеток.
Дифференцирующие препараты
Эти препараты индуцируют дифференцировку опухолевых клеток. Все-транс-ретиновая кислота и мышьяк способны излечить острый промиелоцитарный лейкоз. Другие препараты этого класса включают гипометилирующие препараты, такие как азацитидин и децитабин, и препараты, целью действия которых являются мутации, что приводит к блокированию дифференцировки клеток. Примерами являются энасидениб и ивосидениб, которые противодействуют мутациям в: IDH2 и IDH1. При другом подходе используется венетоклакс, который устраняет блок дифференцировки, вызванный BCL2. Препараты, индуцирующие дифференциацию неэффективны в большинстве случаев рака.
Ингибиторы ангиогенеза
Солидные раковые опухоли продуцируют факторы роста, которые формируют новые кровеносные сосуды, необходимые для поддержания роста раковой опухоли. В настоящее время доступно несколько препаратов, ингибирующих этот процесс. Бевацизумаб, моноклональное антитело против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), эффективен при почечно-клеточном раке и раке толстой кишки. Ингибиторы VEGF-рецепторов, такие как сорафениб и сунитиниб, также эффективны при раке почки и печени.
Таргетная терапия
Большинство методов таргетной терапии направлено против сигнальных путей клеток, опосредованных тирозинкиназой. Лучшим примером являются ингибиторы тирозинкиназы, в том числе иматиниб, дазатиниб и нилотиниб, которые чрезвычайно эффективны при лечении хронического миелолейкоза. Многие эпителиальные злокачественные опухоли имеют мутации, которые активируют сигнальные пути без необходимости взаимодействия рецептор-лиганд, что приводит к непрерывной пролиферации раковых клеток. Эти мутировавшие гены включают в себя гены рецепторов факторов роста и последующих белков, которые передают сообщения в ядро. Примеры такой таргетной терапии включают эрлотиниб, гефитиниб и осимертиниб, которые ингибируют сигнальный путь рецептора эпидермального фактора роста (ЭФР). Эти препараты особенно полезны при раке легких. Ингибиторы поли-аденозин дифосфат (АДФ)-рибоза-полимеразы (PARP) используются для лечения рака яичников и наследственного рака молочной железы, включая также олапариб, рукапариб, нирапариб и талапариб. Другие примеры включают неспецифические ингибиторы JAK1/2 руксолитиниб и федратиниб, которые используются для лечения миелопролиферативных новообразований, и селинексор, который ингибирует транспорт белков из ядра в цитоплазму, уменьшает пролиферацию клеток и эффективен при множественной миеломе.
Новым направлением в таргетной терапии рака является использование препаратов, ингибирующих генный продукт мутации, вне зависимости от типа рака. Примерами являются такие препараты, как вемурафениб, дабрафениб и кодерафениб, которые ингибируют белок, продуцируемый мутацией BRAF. Эта мутация характерна для меланомы, но также встречается при некоторых лейкозах. Другим примером являются препараты, которые ингибируют аномальные белки, возникающие в результате: MEK мутаций, включая траметиниб, кобиметиниб и биниметиниб.
Генная терапия
До сих пор генная терапия рака не была успешной, за исключением разработки химерных антигенных рецепторов (CAR)-Т-клеток.
Редактирование гена
Существует надежда на то, что редактирование гена CRISPR (кластеризованный регулярно повторяющийся короткий палиндромный повтор)/Cas9 (CRISPR-ассоциированный белок 9) может быть полезным при некоторых видах рака в качестве монотерапии или в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Примером использования синтетической биологии является изменение экспрессии антигена в нормальных клетках таким образом, что они не уничтожаются CAR-T-клетками или би-специфическими моноклональными антителами.
Таргетная генотерапия
Таргетная генная терапия - это терапия, направленная против конкретного гена или генного продукта, который считается важным в возникновении или прогрессировании рака, а не против анатомического участка (например, молочной железы) или даже типа клеток. Например, пациенты с мутацией BRAF могут получать ингибитор BRAF независимо от того, есть ли у них меланома или лейкоз. Терапевтические мишени обычно определяются генетическим анализом раковой опухоли пациента. Примером таргетной терапии при хроническом миелоидном лейкозе, раке, вызванном мутацией одного гена (BCRABL1), является назначение ингибиторов тирозинкиназы (например, иматиниба, дазатиниба, нилотиниба). Тем не менее, большинство онкозаболеваний вызваны 10-ю или даже 100 мутациями, что делает этот подход значительно более сложным.
В последнее время препараты, используемые против FLT3 мутации (мидостаурин) и мутация изоцитратдегидрогеназы-2 (IDH2)(энасидениб), а также IDH1 (ивозидениб) стали доступными для лечения некоторых форм острого миелоидного лейкоза и системного мастоцитоза (мидостаурин). К числу других лекарств, которые нацелены на рецепторы VEGF, а также EGFR, как правило, относятся низкомолекулярные ингибиторы киназы (например, сорафениб, эрлотиниб, гефитиниб, осимертиниб, сунитиниб, регорафениб).
При некоторых гематологических заболеваниях, таких как истинная полицитемия и миелопролиферативный миелофиброз, ассоциированный с неоплазией, используются ингибиторы JAK2 (руксолитиниб, федратиниб, пакритиниб).
Препараты, направленные против поли аденозин дифосфат (АДФ) рибоза полимеразы (PARP), доступны для лечения рака яичников с мутацией в BRCA-гене, рака фаллопиевых труб и рака брюшины. Эти препараты включают олапариб, рукапариб и нирапариб. Побочные эффекты включают токсичность для костного мозга (например, инфекция, кровотечение), утомляемость, диарею, головные боли, головокружение, а также нарушения функции печени и почек.
Онколитические вирусы
Некоторые вирусы, называемые онколитическими вирусами, по-видимому, избирательно или относительно избирательно уничтожают раковые клетки и/или стимулируют иммунную систему на уничтожение раковых клеток. Единственным доступным онколитическим вирусом является талимоген лахерпарепвек, который вводится в очаги рака у пациентов с меланомой. Этот вирус, который является модифицированным герпесвирусом, разработан для выработки белка, стимулирующего иммуноопосредованный противоопухолевый ответ, и для экспрессии белка, обладающего подобными эффектами. Так как вирус является продуктом генной инженерии, то он может рассматриваться в качестве непрямой формы генной терапии.
Адъювантная и неоадъювантная терапия
При некоторых видах рака с высокой вероятностью рецидива после операции и/или лучевой терапии назначают химиотерапевтические препараты, гормоны и/или препараты таргетной терапии для снижения риска рецидива, даже при отсутствии признаков остаточного рака. Такая стратегия эффективна при многих видах рака и носит название адъювантной терапии. В качестве адъювантной терапии после хирургической операции или химиотерапии может быть использована лучевая терапия.
Иногда перед проведением определенной операции или лучевой терапии проводится лечение химиотерапией, гормонами и/или препаратами таргетной терапии, в этом случае оно называется неоадъювантной терапией. Существует несколько целей неоадъювантной терапии. Одной из них является уменьшение размеров злокачественных опухолей, что позволяет проводить менее обширные хирургические вмешательства и/или уменьшить поле лучевой терапии. Другой целью может быть оценка ответа на неоадъювантную терапию и/или оценка рака при его хирургическом удалении, что позволяет более точно прогнозировать потенциальную ценность адъювантной терапии. Неоадъювантная терапия все чаще используется при раке молочной железы, яичников, колоректальном раке, раке легких, желудка и других онкологических заболеваниях. Иногда неоперабельный рак можно удалить хирургически после курса неоадъювантной терапии.
Дополнительная информация
Следующий англоязычный ресурс может оказаться информативным. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этого ресурса.
National Cancer Institute's up-to-date list of drugs used to treat cancer
