Exemplos de distúrbios associados a defeitos de neurotransmissão
Distúrbio | Fisiopatologia | Tratamento |
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Desequilíbrio de neurotransmissor | ||
Depósitos extracelulares de beta-amiloide, emaranhados intracelulares neurofibrilares e placas senis, particularmente no sistema límbico (p. ex., hipocampo), na área de associação do córtex e em neurônios que sintetizam e utilizam acetilcolina (p. ex., no núcleo basal de Meynert e em suas amplas projeções no córtex) | Inibidores da colinesterase (donepezila, rivastigmina, galantamina) retardam a degradação sináptica de acetilcolina e, portanto, melhoram discretamente a função cognitiva e a memória. A memantina, antagonista de receptor NMDA, pode diminuir a progressão da doença e aumentar a autonomia. Tratamentos futuros podem envolver fármacos que aumentam os níveis de H2S no encéfalo e, assim, melhoram a memória de curto prazo ou afetam os níveis de NO no encéfalo e, portanto, melhoram a memória de longo prazo. | |
Pode refletir a atividade reduzida do GABA, talvez decorrente de desequilíbrio de inibidores endógenos, de estimuladores de receptores do GABA, ou de ambos Também pode envolver desequilíbrios em respostas de noradrenalina e 5-HT | As benzodiazepinas aumentam a probabilidade da abertura de canais de cloreto modulados por GABA, pela ativação do receptor GABA-A. Os ISRS são os fármacos de escolha para o tratamento de longo prazo porque pode se desenvolver tolerância às benzodiazepinas. | |
Possível hiperserotonemia, que ocorre em 30–50% dos autistas, sem evidências de anormalidades centrais da 5-HT | Os ISRS e a risperidona podem ser úteis. | |
Lesão (p. ex., trauma, hipóxia, convulsões prolongadas) que estimula a liberação excessiva de neurotransmissores excitatórios (p. ex., glutamato), provocando acúmulo de cálcio intracelular, que contribui para a morte neuronal | Em modelos experimentais de isquemia e lesão, os bloqueadores de canais de cálcio, glicina e antagonistas mais antigos de receptores NMDA (p. ex., dextrometorfano, cetamina) podem reduzir o grau de perda neuronal na isquemia experimental, mas não são eficazes em seres humanos. | |
Anormalidades complexas em transmissão colinérgica, catecolaminérgica (noradrenérgica, dopaminérgica) e serotoninérgica (5-HT) Possível envolvimento de outros hormônios e neuropeptídeos (p. ex., substância P, dopamina, acetilcolina, GABA) | Antidepressivos dessensibilizam (downregulate) direta ou indiretamente os receptores, inibindo a recaptação de 5-HT (como os ISRS) e noradrenalina ou dopamina ou bloqueando a MAO. O bloqueio de 5-HT2A/2C (um tipo de receptor 5-HT abundante na área pré-frontal) pode aumentar a eficácia dos ISRS (p. ex., trazodona). | |
Convulsões consistem em disparos súbitos e sincrônicos de alta frequência efetuados por grupos de neurônios localizados em áreas cerebrais específicas, talvez causadas por aumento de atividade de glutamato ou de atividade reduzida do GABA | Fenitoína, lamotrigina, carbamazepina, valproato, topiramato e outros anticonvulsivantes (p. ex., zonisamida, oxcarbazepina) estabilizam os canais de sódio dependentes de voltagem. Etossuximida e gabapentina diminuem certas correntes de cálcio. Fenitoína também reduz a liberação excessiva de neurotransmissores. Lamotrigina pode reduzir os níveis de glutamato e aspartato. O fenobarbital e benzodiazepinas aumentam a ativação de GABA afetando o complexo receptor de GABAA e canal de cloreto. Tiagabina bloqueia a captação de GABA pela glia. Valproato aumenta as concentrações de GABA. Topiramato aumenta a atividade GABA. | |
Doença de Huntington (coreia) | Dano neuronal importante no córtex e no corpo estriado decorrente da expansão na poliglutamina (codificada por repetição de CAG), produzido por um gene anormal no cromossomo 4 (o gene anormal produz a proteína huntingtina em excesso, a qual pode se combinar com moléculas que induzem a estimulação excessiva de células por neurotransmissores aminoácidos excitatórios como o glutamato) | Não existe tratamento específico, mas os fármacos que bloqueiam receptores NMDA podem impedir os efeitos tóxicos do glutamato em excesso. Fármacos miméticos de GABA são ineficazes. |
Níveis aumentados de noradrenalina e dopamina, níveis reduzidos de 5-HT e neurotransmissão anormal de glutamato | Lítio é a primeira escolha tradicional. Reduz a liberação de noradrenalina e aumenta a síntese de 5-HT. O valproato e a lamotrigina são benéficos, possivelmente por normalizarem a transmissão de glutamato. Topiramato bloqueia os canais de sódio dependentes de voltagem, aumenta a atividade de GABA em alguns subtipos de receptor GABAA, antagoniza o subtipo de receptor de glutamato AMPA/kainate e inibe a enzima anidrase carbônica, particularmente as isoenzimas II e IV. Acredita-se q ue a gabapentina se ligue à subunidade alfa-2/delta (1 e 2) dos canais de cálcio dependentes de voltagem no sistema nervoso central. Carbamazepina e oxcarbazepina estabilizam os canais de sódios dependentes de voltagem. | |
Bloqueio de receptores D2 de dopamina por fármacos (p. ex., fármacos antipsicóticos, metilfenidato) ou supressão abrupta de agonista dopaminérgico, resultando em rigidez muscular, febre, alteração do estado mental e instabilidade autonômica | O tratamento com agonista D2 (p. ex., bromocriptina) anula o distúrbio de neurotransmissão. Outros fármacos também são utilizados, se necessário (p. ex., dantroleno, um bloqueador muscular direto, é utilizado para bloquear os espasmos musculares). | |
Lesão tecidual, que causa liberação da substância P e glutamato no corno posterior da medula espinal e libera outras macromoléculas mediadoras dos sinais da dor, como CGRP (que pode dilatar os vasos sanguíneos cranianos e levar à dor da enxaqueca) e neurocinina A e bradicinina, que estão primariamente localizadas nas lâminas II e IV da medula espinal Mais modulação destes sinais pelas endorfinas (na medula espinal) e por 5-HT e noradrenalina (nas vias descendentes que se originam no cérebro) | AINEs inibem a síntese de prostaglandina seletivamente (com inibidores COX-2 — p. ex., celecoxibe, parecoxibe) ou não seletivamente (com inibidores COX-1 e COX-2 — p. ex., ibuprofeno, naproxeno) e reduzem a formação do impulso doloroso. Analgésicos opioides (p. ex., morfina) ativam os receptores de endorfina-encefalina (mu, delta, e kappa) reduzindo a transmissão do impulso doloroso. Novos tratamentos que podem bloquear os receptores de CGRP podem tratar a dor no sistema nervoso. Esses tratamentos alteram a sinalização de CGRP e, assim, aliviam a dor durante enxaquecas; pode-se considerá-los para o tratamento da dor facial, de neuropatias diabéticas e da dor após tratamentos contra o câncer. | |
Inibição do sistema dopaminérgico decorrente do bloqueio de receptores dopaminérgicos por fármacos antipsicóticos | Fármacos anticolinérgicos reduzem a atividade colinérgica e restabelecem o equilíbrio entre os sistemas colinérgico e dopaminérgico. | |
Perda de neurônios dopaminérgicos da parte compacta da substância negra e de outras áreas, com níveis reduzidos de dopamina e metencefalina, alteração do equilíbrio de dopamina/acetilcolina e resultante hiperatividade da acetilcolina estriatal | A levodopa chega à fenda sináptica, é captada pelo axônio por meio de neurônios nigrais pré-sinápticos e é descarboxilada em dopamina, que é secretada na fenda para ativar os receptores dendríticos da dopamina. A amantadina aumenta a liberação pré-sináptica de dopamina; agonistas dopaminérgicos estimulam receptores de dopamina, apesar de bromocriptina, pramipexol e ropinirol se ligarem aos subtipos de receptores de dopamina de D2, D3 e D4. Fármacos anticolinérgicos reduzem a atividade do sistema colinérgico, restabelecendo o equilíbrio de dopamina e acetilcolina. Os inibidores da MAO-B impedem a recaptação de dopamina, aumentando seus níveis. A selegilina, um inibidor da MAO-B, bloqueia a degradação de dopamina e assim prolonga a resposta à levodopa e permite a redução da dosagem de carbidopa/levodopa. Inibidores de catecol-O-metiltransferase (COMT) também inibem a degradação de dopamina. | |
O aumento de liberação pré-sináptica, de síntese de dopamina, de sensibilidade ou densidade dos receptores de dopamina pós-sinápticos ou uma combinação destes | Os fármacos antipsicóticos bloqueiam os receptores de dopamina e reduzem a hiperatividade dopaminérgica ao nível normal. O haloperidol bloqueia preferencialmente os receptores D2 e D3 (alta afinidade) e D4 (baixa afinidade) em áreas mesocorticais. A clozapina tem alta afinidade pelos receptores D4 e 5-HT2, sugerindo envolvimento do sistema 5-HT na patogênese da esquizofrenia e em sua resposta ao tratamento. A clozapina apresenta risco significativo de leucopenia. A olanzapina e a risperidona, similarmente ao haloperidol, também possuem alta afinidade por receptores 5-HT2 e D2. | |
Receptores de dopamina hipersensíveis em decorrência do bloqueio crônico por fármacos antipsicóticos | A redução das doses de antipsicóticos pode diminuir a hipersensibilidade dos receptores de dopamina; entretanto, em alguns casos, as alterações podem ser irreversíveis. | |
Neurotransmissores normais que são bloqueados ou destruídos pelo sistema imunitário | ||
Reflete a inativação de receptores de acetilcolina e alterações histoquímicas pós-sinápticas na junção neuromuscular em decorrência de reações autoimunes | Fármacos anticolinesterásicos inibem a acetilcolinesterase, aumentam os níveis de acetilcolina na junção e estimulam os receptores remanescentes, aumentando a atividade muscular. | |
Captação neuronal de neurotransmissores diminuída | ||
Possível destruição de neurônios motores superiores e inferiores, possivelmente causada em parte por toxicidade por glutamato | Riluzol, que inibe a transmissão por glutamato, aumenta discretamente a sobrevida. | |
Neurotransmissores normais e defeitos de canal iônico | ||
Ataxias episódicas | Canais de potássio controlados por voltagem defeituosos, produzindo movimentos ondulatórios distais e falta de coordenação mioquimia | O tratamento com acetazolamida é eficaz em alguns tipos de ataxia episódica. |
Paralisia periódica hiperpotassêmica | Inativação reduzida dos canais de sódio | As crises graves podem ser eliminadas por gliconato de cálcio, glicose e insulina. |
Paralisia periódica hipopotassêmica | Canais de cálcio dependentes de voltagem defeituosos | As crises agudas podem ser eliminadas por sais de potássio. A acetazolamida é eficaz na prevenção. |
Anticorpos que reduzem a liberação pré-sináptica de acetilcolina | Corticoides, 3,4-diaminopiridina (DAP), guanidina, imunoglobulinas intravenosas e plasmaférese podem ser úteis. | |
Paramiotonia congênita | Canais de sódio controlados por voltagem defeituosos, produzindo miotonia induzida por fio e fraqueza episódica | Mexiletina (um bloqueador do canal de sódio) e acetazolamida (inibidor da anidrase carônica) podem ser úteis. |
Encefalite de Rasmussen | Produção pós-viral de anticorpos contra receptores de glutamato, afetando os canais controlados por glutamato O tipo mais característico de epilepsia parcial contínua | Corticoides e fármacos antivirais geralmente são ineficazes. A hemisferectomia funcional (p. ex., cortar o corpo caloso) pode controlar as convulsões quando não ocorre remissão espontânea. |
Doença de sobressalto (hiperekplexia, síndrome do lactente enrijecido) | Mutação no gene da subunidade alfa-1 do canal controlado por glicina Caracterizada por rigidez, mioclonia noturna e um reflexo de sobressalto exagerado com hiper-reflexia e queda | Clonazepam ou certos anticonvulsivantes (p. ex., fenitoína, fenobarbital, diazepam, valproato) podem causar melhora. |
Intoxicação | ||
Inibição da liberação de acetilcolina dos neurônios motores pela toxina do Clostridium botulinum | Não existe terapia com fármaco específico. Utilizam-se quantidades muito pequenas de veneno para tratar algumas distonias ou espasticidade, dor neuropática e enxaquecas, ou reduzir as rugas cutâneas para efeito cosmético. | |
Amanita muscaria: contém ácido ibotênico (que tem efeitos similares aos do glutamato) e um metabólito similar ao muscimol (que tem efeitos similares aos do GABA) Inocibe e Clitocibe spp: estimulação dos receptores muscarínicos pela muscarina e compostos relacionados | O tratamento é de suporte, pois não há fármacos para reverter os efeitos sobre a neurotransmissão. A atropina ajuda a reverter as manifestações muscarínicas. | |
Inibição irreversível da acetilcolinesterase e aumento marcante dos níveis de acetilcolina na fenda sináptica | A pralidoxima remove a toxina da acetilcolinesterase e ajuda a reverter as manifestações nicotínicas, assim como muscarínicas. A atropina ajuda a reverter rapidamente os efeitos muscarínicos. | |
Veneno da cobra Bungarus multicinctus (cobra de Taiwan) | Bloqueia os receptores de acetilcolina na junção neuromuscular pela toxina alfa da Bungarus | Soro antiofídico parece ser eficaz e está disponível. |
*Síndrome de Eaton-Lambert é uma síndrome paraneoplásica mediada por anticorpos que tipicamente ocorre em carcinomas pulmonares de pequenas células. Pode estar presente antes de o tumor se manifestar. | ||
CGRP = peptídeo relacionado com o gene da calcitonina; CRF = fator de liberação de corticotrofina (ACTH); GABA = ácido gama-aminobutírico; H2S = sulfeto de hidrogênio; 5-HT = serotonina; IG = imunoglobulina IV; MAO = monoamina oxidase, MAO-B = MAO tipo B; NM DA =N-metil-d-aspartato; NO = óxido nítrico; AINE = anti-inflamatório não esteroide PIP2 = fosfatidilinositol 4,5-bifosfato; ISRS = inibidor seletivo de recaptação de serotonina. | ||