É um distúrbio maligno dos plasmócitos em que as células B produzem quantidades excessivas de M-proteínas IgM. As manifestações podem incluir hiperviscosidade, sangramento, infecções recorrentes, adenopatia generalizada e hepatosplenomegalia. O diagnóstico requer exame da medula óssea e demonstração de M-proteína. O tratamento é feito por troca plasmática, se necessário para o controle da hiperviscosidade, e terapia sistêmica com agentes alquilantes, corticoides, análogos de nucleosídeos, inibidores da tirosina quinase de Bruton (BTK), venetoclax ou anticorpos monoclonais.
(Ver também Visão geral dos doenças plasmocitárias.)
A macroglobulinemia, uma neoplasia incomum de células B, é clinicamente mais similar à doença linfomatosa do que ao mieloma múltiplo e outros doenças plasmocitárias. A causa é desconhecida, embora certas mutações gênicas tenham sido associadas com a doença. Os homens são mais comprometidos que as mulheres. A idade mediana dos pacientes é de 70 anos (1).
Depois do mieloma, a macroglobulinemia é o 2º distúrbio mais comum associado à gamopatia monoclonal. Quantidades excessivas de proteínas M IgM (proteína imunoglobulina monoclonal, que pode consistir tanto em cadeias pesadas como leves ou incomumente em 1 único tipo de cadeia) também podem se acumular em outras doenças, causando manifestações similares à macroglobulinemia. Pacientes com mieloma raramente apresentam proteína monoclonal IgM, mas apresentam características patológicas e clínicas típicas do mieloma. É importante ressaltar que esses pacientes não têm o marcador MYD88 que é a marca da macroglobulinemia. Os componentes IgM monoclonais pequenos estão presentes em cerca de 5% dos pacientes com linfoma não Hodgkin de célula B; essa circunstância é chamada de linfoma macroglobulinêmico. Além disso, as M-proteínas IgM estão, por vezes, presentes em pacientes com leucemia linfocítica crônica ou outros distúrbios linfoproliferativos.
As manifestações clínicas da macroglobulinemia incluem sangramento, infecções recorrentes, adenopatia generalizada, anemia, sintomas neurológicos e hepatoesplenomegalia. Menos comumente, os pacientes desenvolvem hiperviscosidade decorrente das grandes quantidades de proteínas IgM monoclonais de alto peso molecular que circulam no plasma, mas a maioria dos pacientes não desenvolve problemas relacionados aos altos níveis de IgM. Algumas dessas proteínas são anticorpos direcionados à IgG autóloga (fatores reumatoides) ou antígenos I (aglutininas frias). Cerca de 10% são crioglobulinas. Amiloidose ocorre em 5% dos pacientes.
Referência geral
1. Castillo JJ, Olszewski AJ, Kanan S, Meid K, Hunter ZR, Treon SP. Overall survival and competing risks of death in patients with Waldenström macroglobulinaemia: an analysis of the Surveillance, Epidemiology and End Results database. Br J Haematol 2015;169(1):81-89. doi:10.1111/bjh.13264
Sinais e sintomas de macroglobulinemia
A maioria dos pacientes é assintomática, porém, alguns apresentam anemia ou manifestações da síndrome de hiperviscosidade (p. ex., fadiga, fraqueza e depósitos cutâneos, sangramento cutâneo e mucoso, vertigem, cefaleia, sintomas de neuropatia periférica e outras manifestações lábeis de alterações neurológicas). Aumento do volume do plasma pode precipitar a insuficiência cardíaca. Sensibilidade ao frio, síndrome de Raynaud ou infecções bacterianas recorrentes podem ocorrer.
Exames podem eliminar linfadenopatia generalizada, hepatosplenomegalia e púrpura (que raramente pode ser a primeira manifestação). Ingurgitamento acentuado e estreitamento localizado das veias retinianas, que parecem cadeias de salsichas, sugerem a síndrome de hiperviscosidade. Hemorragias na retina, exsudatos, microaneurismas e papiledema ocorrem em estágios tardios.
Dicas e conselhos
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Diagnóstico da macroglobulinemia
Hemograma completo (HC) com plaquetas, contagem de eritrócitos e esfregaço sanguíneo periférico
Eletroforese da proteína sérica seguida de imunofixação sérica e urinária, níveis quantitativos de imunoglobulina e níveis séricos de cadeia leve livre
Ensaio de viscosidade plasmática
O exame da medula óssea, incluindo testes para mutações específicas como MYD88 e CXCR4
Às vezes, biópsia dos linfonodos
Suspeita-se de macroglobulinemia em pacientes com sintomas de hiperviscosidade ou outros sintomas típicos, em particular se houver anemia. Contudo, é frequentemente diagnosticada incidentalmente quando a eletroforese de proteínas revela uma proteína M que a imunofixação prova ser IgM.
As avaliações laboratoriais incluem exames utilizados para avaliar doenças plasmocitárias (ver Mieloma múltiplo), bem como medição das crioglobulinas, fator reumatoide e aglutininas frias; exames de coagulação e teste direto (Coombs) de antiglobulina.
Pode ocorrer anemia normocítica normocrômica moderada, notável formação de rouleaux (aglomerados de 3 a 12 glóbulos vermelhos dispostos em pilhas) e uma velocidade de hemossedimentação (VHS) muito elevada. Ocasionalmente, encontra-se leucopenia, linfocitose relativa e trombocitopenia. Crioglobulinas, fator reumatoide ou aglutininas frias podem estar presentes. Se há aglutininas frias, o teste direto de Coombs é normalmente positivo. Várias anormalidades das funções das plaquetas e distúrbios da coagulação podem acontecer. Os resultados dos estudos sanguíneos de rotina podem ser artificiais se aglutininas frias, crioglobulinemia ou hiperviscosidade marcante estiverem presentes. As imunoglobulinas normais diminuem em metade dos pacientes
A eletroforese de imunofixação da urina concentrada frequentemente mostra uma cadeia monoclonal leve (com mais frequência, a cadeia capa [κ]), mas a proteinúria macroscópica de Bence Jones é incomum.
Os estudos da medula óssea mostram elevação variável em plasmócitos, linfócitos, linfócitos plasmacitoides e mastócitos. Material positivo de ácido periódico de Schiff pode estar presente nas células linfoides. A biópsia dos linfonodos, realizada se o exame da medula for normal, é muitas vezes interpretada como linfoma linfocítico plasmocítico ou difuso bem diferenciado.
Mede-se a viscosidade plasmática para confirmar a suspeita de hiperviscosidade. Quando há hiperviscosidade, a viscosidade plasmática geralmente é > 4,0 miliPascal-segundo (normal, 1,4 a 1,8 miliPascal-segundo) (1). A angiografia com fluoresceína da retina também pode ser utilizada para demonstrar hiperviscosidade.
Referência sobre diagnóstico
1 Gertz MA: Waldenstrom macroglobulinemia: 2023 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol98:348-358, 2023. doi:10.1002/ajh.26796
Tratamento da macroglobulinemia
Troca plasmática (apenas quando ocorre hiperviscosidade ou antes do rituximabe em pacientes com níveis altos de IgM)
Corticoides, fármacos alquilantes, análogos de nucleosídeos, anticorpos monoclonais (especialmente rituximabe)
Terapia combinada de fármacos, sobretudo o agente alquilante bendamustina em combinação com rituximabe
Outros medicamentos, como inibidores de proteassoma (bortezomibe ou carfilzomibe), agentes imunomoduladores (talidomida, pomalidomida ou lenalidomida), inibidores da tirosina quinase de Bruton (BTK) (p. ex., iIbrutinibe, acalabrutinibe, zanubrutinibe) e o inibidor do linfoma de células B-2 (BCL-2) venetoclax, isoladamente ou em combinação com rituximabe, fosfoinositida, inibidores da 3-quinase (PI3) (p. ex., idelasibe), ou um inibidor alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) (p. ex., everolimo)
A evolução é variável, com sobrevida média de 7 a 10 anos. Idade > 60 anos, anemia e crioglobulinemia indicam sobrevida mais curta (para revisão, ver [1]).
Os pacientes, com frequência, não necessitam de tratamento por muitos anos (1).
Se há hiperviscosidade, o tratamento inicial é troca plasmática, que rapidamente reverte sangramento e anormalidades neurológicas. A troca plasmática quase sempre precisa ser repetida.
Corticoides podem ser eficazes para reduzir a carga tumoral. O tratamento de longo prazo com fármacos alquilantes orais pode ser indicado como paliativo, mas pode ocorrer toxicidade na medula óssea. Os nucleosídeos análogos (fludarabina e 2-clorodesoxiadenosina) produzem resposta em grande número de pacientes recém-diagnosticados, mas foram associados a maior risco de mielodisplasia e leucemia mieloide.
Rituximabe pode reduzir a carga tumoral sem suprimir a hematopoese normal. No entanto, durante os primeiros meses, os níveis de IgM podem aumentar, exigindo troca plasmática. A combinação desse anticorpo monoclonal com a bendamustina é altamente eficaz.
Os inibidores de proteassoma bortezomibe e carfilzomibe e os agentes imunomoduladores talidomida, lenalidomida e pomalidomida também são eficazes na macroglobulinemia, sobretudo quando utilizados em combinação com outros agentes.
Os inibidores da BTK, incluindo ibrutinibe, acalabrutinibe e zanubrutinibe, mostraram altos níveis de atividade. Acalabrutinibe e zanubrutinibe causam menos toxicidade que o ibrutinibe. O estado mutacional de MYD88 e CXCR4 pode prever a probabilidade de resposta a esses medicamentos.
O inibidor BCL2 (regulador da apoptose BCL2) venetoclax mostrou atividade clínica significativa (2).
Duas outras classes de fármacos, os inibidores da PI3 quinase, como o idelalisibe, e os inibidores da mTOR, incluindo o everolimo, foram utilizados de maneira eficaz para pacientes previamente tratados.
Referências sobre tratamento
1. Oza A, Rajkumar SV: Waldenstrom macroglobulinemia: Prognosis and management. Blood Cancer J 5(3):e296, 2015. doi: 10.1038/bcj.2015.28
2. Castillo JJ, Allan JN, Siddiqi T, et al: Venetoclax in Previously Treated Waldenström Macroglobulinemia. J Clin Oncol 40(1):63–71, 2022. doi:10.1200/JCO.21.01194
Pontos-chave
É um distúrbio maligno dos plasmócitos em que as células B produzem quantidades excessivas de M-proteínas IgM.
A maioria dos pacientes é inicialmente assintomática, porém muitos manifestam anemia ou síndrome de hiperviscosidade (fadiga, fraqueza, sangramento cutâneo e na mucosa, vertigem, cefaleia, neuropatia periférica e outras manifestações neurológicas).
Fazer eletroforese da proteína sérica seguida de imunofixação no soro e na urina e níveis quantitativos de imunoglobulina.
Tratar a hiperviscosidade utilizando troca plasmática, que reverte rapidamente sangramento e anormalidades neurológicas.
Corticoides, fludarabina, rituximabe, inibidores de proteassoma (bortezomibe e carfilzomibe), imunomoduladores (talidomida, lenalidomida e pomalidomida), inibidores de tirosina quinase de Bruton (ibrutinibe, acalabrutinibe, zanubrutinibe), o venetoclax, um inibidor de BCL-2, ibrutinibe, idelalisibe, everolimo, ou a combinação de ibrutinibe e rituximabe podem ser úteis; outros alquilantes podem ser utilizados como tratamento paliativo.
