O câncer de ovário é geralmente fatal por que muitas vezes está avançado quando é diagnosticado. Em razão das características clínicas compartilhadas, considera-se a histologia mais comum — câncer de ovário epitelial seroso de alto grau — uma entidade clínica única com cânceres de tuba uterina e peritoneal. Os sintomas geralmente estão ausentes ou são inespecíficos. A avaliação é feita quase sempre por ultrassonografia, TC ou RM, e dosagem dos marcadores tumorais (p. ex., CA 125). O diagnóstico é feito por análise histológica. O estadiamento é cirúrgico. O tratamento requer histerectomia, salpingo-ooforectomia bilateral, remoção da maior parte possível do tecido afetado (citorredução) e geralmente quimioterapia.
Nos Estados Unidos, o câncer de ovário é o segundo câncer ginecológico mais comum (afetando aproximadamente 1/70 mulheres). É a quinta causa principal de mortes relacionadas ao câncer em mulheres e, nos Estados Unidos, estima-se que causará 19.710 novos casos e 13.270 mortes em 2023 (1). A incidência é maior em países de alta renda.
Referência geral
1. National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program: Cancer Stat Facts: Ovarian Cancer. Acessado em 14 de julho de 2023
Etiologia do câncer de ovário
O câncer de ovário afeta principalmente as mulheres em perimenopausa e pós-menopausa. A mediana da idade no momento do diagnóstico é de 63 anos (variação entre 55 e 64 anos) (1).
O risco de câncer de ovário aumenta por
História de câncer de ovário em um parente de 1º grau
Nuliparidade
Idade fértil atrasada
Menarca precoce
Menopausa atrasada
História pessoal ou familiar de câncer endometrial, de mama ou de colo
O risco diminui por
Uso de contraceptivos orais
Alterações germinativas nos genes de câncer de mama 1 (BRCA1) e câncer de mama 2 (BRCA2) são identificadas em 14 a 18% das pacientes com câncer de ovário seroso de alto grau; 3% têm mutações BRCA (BRCAm) somáticas ou inativação devido à metilação (2). A deficiência na recombinação homóloga (que está envolvida no reparo de danos ao DNA e na replicação) é detectada em cerca de metade das pacientes com câncer ovariano seroso de alto grau (3).
Mutações no gene autossômico dominante BRCA estão associadas a um risco de 50 a 85% de desenvolver câncer de mama ao longo da vida. Mulheres com mutações no gene BRCA1 têm risco de vida de 20 a 40% de desenvolvimento de câncer de ovário; o risco entre as mulheres com mutações no BRCA2 é de 11 a 20%. A incidência dessas mutações é mais alta em pessoas de ascendência judaica asquenaze do que na população em geral. As mutações em vários outros genes, incluindo TP53, PTEN, STK11/LKB1, CDH1, CHEK2, ATM, MLH1 e MSH2, foram associadas a câncer de mama e/ou ovário hereditário.
Células germinativas cancerosas geralmente ocorrem em mulheres com < 30 anos. A disgenesia gonádica XY predispõe ao câncer de ovário de células germinativas.
Referências sobre etiologia
1. National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program: Cancer Stat Facts: Ovarian Cancer. Acessado em 14 de julho de 2023
2. Cancer Genome Atlas Research Network: Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma. Nature 474 (7353):609–615, 2011. doi: 10.1038/nature10166
3. Li X, Heyer WD: Homologous recombination in DNA repair and DNA damage tolerance. Cell Res 18 (1):99–113, 2008. doi: 10.1038/cr.2008.1
Patologia do câncer de ovário
Os cânceres de ovário são histologicamente diversificados (ver tabela Tipos de cânceres de ovário).
A maioria (90%) dos cânceres de ovário se desenvolve a partir de células epiteliais; o restante (tumores de células germinativas, tumores do cordão sexual/estroma) se desenvolve a partir de outros tipos de células do ovário.
O carcinoma epitelial ovariano pode ser dividido em cinco subtipos:
Seroso de alto grau
Seroso de baixo grau
Endometrioide
Células claras
Mucinoso
Carcinoma ovariano seroso de alto grau é o subtipo mais comum (> 70%) dos carcinomas epiteliais e geralmente se manifesta em um estágio avançado. Carcinoma ovariano epitelial seroso de alto grau, carcinomas de tuba uterina e carcinomas peritoneais compartilham comportamento e tratamento clínicos. A maioria dos carcinomas serosos de alto grau que se manifesta como uma massa ovariana ou como doença peritoneal se origina nas tubas uterinas, com base em estudos de mulheres com mutações BRCA após salpingo-ooforectomia bilateral de redução de risco.
É mais provável que cânceres ovarianos mucinosos se manifestem no estágio I do que outras histologias; estes cânceres são responsáveis por quase 27% das pacientes com carcinoma epitelial do ovário em estágio I.
Tipos de cânceres ovarianos
Origem | Tipos |
|---|---|
Epitélio | Tumor de Brenner Carcinomas de células claras Carcinomas endometrioides Carcinomas mucinosos Cistadenomas serosos (em geral, o mais comum) Carcinomas de células transicionais Carcinomas não classificados |
Células germinativas primárias | Coriocarcinomas Disgerminomas Carcinomas embrionários Tumores do seio endodérmico Teratomas imaturos Poliembrioma |
Cordões sexuais e células estromais | Tumores da granulosa-teca Tumor de células de Sertoli-Leydig |
Metástases | Câncer de mama Câncer do trato gastrointestinal |
Câncer de ovário se dissemina por
Extensão direta
Esfoliação das células na cavidade peritoneal (semeadura peritoneal)
Disseminação linfática para a pelve e em torno da aorta
Menos frequentemente, por via hematológica ao fígado ou pulmões
Sinais e sintomas do câncer de ovário
O câncer ovariano pode ser assintomático. Quando há sintomas, eles são inespecíficos (p. ex., dispepsia, distensão abdominal, saciedade precoce, alteração dos hábitos intestinais, aumento na frequência urinária). Posteriormente, geralmente ocorrem dor pélvica, anemia, caquexia e distensão abdominal por aumento do ovário ou ascite.
Uma massa anexial, com frequência sólida, irregular, fixa, e pode ser descoberta casualmente. Os exames pélvico e retovaginal normalmente detectam nodularidade difusa. Poucas mulheres apresentam forte dor abdominal secundária à torção da massa ovariana.
Tumores de células germinativas ou estromais que produzem hormônios podem apresentar efeitos funcionais (p. ex., hipertireoidismo, feminização, virilização).
Diagnóstico do câncer de ovário
Ultrassonografia (para suspeita de cânceres em estádios iniciais) ou TC ou RM (para suspeita de cânceres em estádios avançados)
Marcadores tumorais (p. ex., antígeno do câncer [CA] 125)
Suspeita-se de câncer de ovário em mulheres com o seguinte:
Massas anexiais inexplicáveis
Distensão abdominal inexplicável
Mudanças em hábitos intestinais
Perda ponderal não intencional
Inexplicável dor abdominal
É mais provável que uma massa ovariana seja câncer em mulheres na pós-menopausa. Cistos benignos funcionais podem simular células germinativas funcionais ou tumores estromais em mulheres em idade reprodutiva.
Uma massa pélvica e ascite frequentemente indicam câncer de ovário, mas, por vezes, indicam síndrome de Meigs (um fibroma benigno com ascite no hidrotórax direito).
Exames de imagem
Se existe a suspeita de câncer em estádio inicial, a ultrassonografia é feita em primeiro lugar; os seguintes achados sugerem presença de câncer:
Um componente sólido
Excrescências superficiais
Tamanho > 6 cm
Formato irregular
Baixa resistência vascular detectada por estudos de fluxo transvaginal com Doppler
Se existe a suspeita de câncer em estágio avançado (p. ex., baseada em ascite, distensão abdominal ou nodularidade, ou fixação detectada durante o exame físico), TC ou RM é feita geralmente antes da cirurgia para determinar a extensão de câncer.
Marcadores tumorais
Marcadores tumorais para tumores não epiteliais (p. ex., tumores de células germinativas, tumores estromais) consistem na subunidade beta da gonadotropina coriônica humana (beta-hCG), lactato desidrogenase (LDH), alfa-fetoproteína e inibina; são tipicamente medidos em pacientes jovens, que têm maior risco desses cânceres. O CA 125 também é medido. Em pacientes na perimenopausa e pós-menopausa, somente o CA 125 é medido, porque na maioria das vezes os cânceres de ovário nessa faixa etária são tumores epiteliais. O CA 125 está elevado em 80% dos cânceres epiteliais do ovário avançados, mas pode estar dentro do intervalo normal nos estágios iniciais. Também pode estar levemente elevado na endometriose, doença inflamatória pélvica, gestação, miomas, inflamação peritoneal ou câncer peritoneal não ovariano.
Uma massa pélvica e cística mista sólida em mulheres na pós-menopausa, especialmente se o CA 125 estiver elevado, levanta suspeita de câncer de ovário.
Histologia
Não se recomenda biópsia rotineiramente, a menos que a paciente não seja candidata à intervenção cirúrgica, porque pode causar extravasamento das células e agravamento do câncer. Raramente, quando a biópsia é realizada, as amostras são obtidas por biópsia com agulha para massas ou por aspiração com agulha para líquido ascítico.
No caso de massas de aparência benigna na ultrassonografia, repete-se este exame em 6 semanas e então a cada 3 a 6 meses até confirmar que nenhuma característica maligna está se desenvolvendo. Entre as massas benignas que aparecem, incluem-se teratomas císticos benignos (cistos dermoides), cistos foliculares e endometriomas. Massas indeterminadas podem exigir cirurgia exploratória e salpingo-ooforectomia unilateral para confirmar a histologia.
Estadiamento
Câncer de ovário é estadiado cirurgicamente (ver tabela Estadiamento cirúrgico da FIGO para câncer de ovário, tuba uterina e peritôneo).
Estadiamento cirúrgico da FIGO para câncer de ovário, tuba uterina e peritôneo
Estágio | Descrição |
|---|---|
I | Tumor limitado aos ovários ou às tubas uterinas |
| Tumor limitado a um dos ovários (cápsula intacta) ou tuba uterina; ausência de tumor na superfície ovariana ou da tuba uterina; ausência de células malignas no líquido ascítico ou em lavados peritoneais |
| Tumor limitado a um ou ambos os ovários (cápsula intacta) ou tubas uterinas; nenhum tumor na superfície do ovário ou tuba uterina; nenhuma célula maligna no líquido ascítico ou nos lavados peritoneais |
| Tumor limitado a um ou ambos os ovários ou às tubas uterinas, mais qualquer um dos seguintes: |
|
|
|
|
|
|
II | Tumor envolvendo um ou ambos os ovários ou tubas uterinas com extensão pélvica (abaixo da borda pélvica) ou câncer peritoneal |
| Extensão e/ou implantes no útero, tubas uterinas e/ou ovários |
| Extensão e/ou implantes em outros tecidos intraperitoneais pélvicos |
III | Tumor envolvendo um ou ambos os ovários ou tubas uterinas ou câncer peritoneal com metástases peritoneais confirmadas microscopicamente fora da pelve e/ou metástase nos linfonodos retroperitoneais |
| Somente linfonodos retroperitoneais positivos (comprovados histologicamente) |
| Metástases ≤ 10 mm na maior dimensão |
| Metástase > 10 mm na maior dimensão |
| Envolvimento peritoneal microscópico extrapélvico (para além da borda pélvica), com ou sem linfonodos retroperitoneais positivos |
| Metástases peritoneais macroscópicas que se estendem para além da pelve e têm ≤ 2 cm de diâmetro na maior dimensão, com ou sem linfonodos retroperitoneais positivos |
IIIC | Metástases peritoneais macroscópicas que se estendem para além da pelve e têm > 2 cm na maior dimensão, com ou sem comprometimento dos linfonodos retroperitoneais (como extensão do tumor à cápsula hepática e à esplênica sem atingir o parênquima de nenhum dos órgãos) |
IV | Metástases distantes, exceto metástases peritoneais |
| Derrame pleural com citologia positiva |
| Metástase parenquimatosa e/ou metástases em órgãos extra-abdominais (incluindo linfonodos inguinais e linfonodos fora da cavidade abdominal) |
Adapted from staging established by the International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO): Berek JS, Renz M, Kehoe S,et al: Cancer of the ovary, fallopian tube, and peritoneum: 2021 update. Int J Gynaecol Obstet 155 Suppl 1:61–85, 2021. doi: 10.1002/ijgo.13878 | |
Se existe a suspeita de câncer em estágio inicial, o estadiamento pode ser feito por laparoscopia ou cirurgia laparoscópica auxiliada por robô. Caso contrário, uma incisão na linha média abdominal, que permite um acesso adequado à parte superior, é necessária.
O procedimento de estadiamento consistem em histerectomia e salpingo-ooforectomia bilateral. Toda a superfície peritoneal, hemidiafragmas e vísceras abdominais e pélvicas são inspecionadas e palpadas. Lavagens da pelve, biópsias dos sulcos abdominais e recessos diafragmáticos são obtidas, sendo feitas múltiplas biópsias do peritônio nas partes central e lateral da pelve e no abdome. Para câncer em estágio inicial, o omento infracólico é removido, e os linfonodos pélvicos e para-aórticos são amostrados. A biópsia do linfonodo sentinela não é realizada rotineiramente em pacientes com câncer de ovário.
Os cânceres também são classificados histologicamente, e os cânceres de ovário epitelial são classificados como de baixo grau (grau 1) ou alto grau (grau 2 ou 3).
Tratamento do câncer de ovário
Em geral, histerectomia e salpingo-ooforectomia bilateral
Cirurgia citorredutora
Em geral, quimioterapia pós-operatória com carboplatina e paclitaxel
(Ver também National Comprehensive Cancer Network (NCCN): NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Ovarian Cancer.)
O tratamento de cânceres de ovário, de tuba uterina e peritoneal depende do estágio, do grau e da histologia:
Para tumores ovarianos em estágio IA ou IB (confinados ao ovário) e/ou tumores endometrioides de grau 1, o prognóstico é excelente (sobrevida de 90%) após apenas cirurgia.
Para pacientes no estágio IC, II, grau 3 ou histologia celular clara, é recomendado tratamento quimioterápico adjuvante (p. ex., com carboplatina e paclitaxel).
Para os estádios III ou IV, a citorredução cirúrgica primária seguida de quimioterapia sistêmica é o tratamento padrão. Quimioterapia neoadjuvante seguida de cirurgia citorredutora é a opção preferível para pacientes que não são candidatas à ressecção cirúrgica (devido à localização e volume do câncer ou por causa de comorbidades).
Em geral, indicam-se histerectomia e salpingo-ooforectomia bilateral; porém, pode-se considerar a preservação da fertilidade conservando o ovário e o útero não afetados no caso de carcinomas não epiteliais do ovário em estágio I ou de carcinomas não epiteliais de baixo grau em pacientes jovens.
As potenciais indicações para quimioterapia neoadjuvante são um ou mais dos seguintes:
Múltiplas metástases hepáticas
Linfadenopatia na porta hepatis
Linfonodos suprarrenais para-aórticos
Doença mesentérica difusa
Evidências de doença pulmonar pleural ou do parênquima
Em um grande ensaio clínico randomizado, a quimioterapia neoadjuvante seguida de cirurgia teve menor morbidade perioperatória do que a cirurgia primária seguida de quimioterapia, além de taxas de sobrevida a longo prazo semelhantes (1).
Estadiamento cirúrgico e citorredução
O procedimento cirúrgico para cânceres de ovário, de tuba uterina e peritoneal inclui o estadiamento e citorredução (todo o tecido visivelmente envolvido é removido cirurgicamente, se possível). A citorredução está associada a maior tempo de sobrevida; o volume de doença residual remanescente após a citorredução correlaciona-se inversamente com o tempo de sobrevida.
A cirurgia citorredutora para câncer de ovário geralmente consiste em
Omentectomia supracólica, ás vezes com ressecção retossigmoide (normalmente com reanastomose primária)
Decapagem peritoneal radical
Ressecção do peritônio diafragmático ou esplenectomia
Citorredução pode ser
Completa: citorredução para doença não macroscopicamente visível
Ótima: citorredução com doença residual que tem ≤ 1 cm de diâmetro máximo do tumor, conforme definido pelo Gynecologic Oncology Group
Sub-ótima: citorredução com algum nódulo tumoral remanescente visível > 1 cm
Como a citorredução está associada ao aumento da sobrevida, é importante conseguir prever quando a citorredução não causa doença residual, mas isso é difícil; não há critérios uniformes.
A citorredução ótima é menos provável se as pacientes têm:
Estado de baixo desempenho
Idade > 60 anos
Estado físico 3 ou 4 da American Society of Anesthesiologists
Comorbidades médicas
Estado nutricional deficiente
Doença extra-abdominal
Tumor de grande volume
Envolvimento do intestino grosso
Metástases nos linfonodos retroperitoneais acima dos vasos renais e > 1 cm na maior dimensão
Envolvimento do fígado parenquimatoso
CA 125 > 500 U/mL pré-operatório
A classificação de Fagotti, baseada em 7 achados laparoscópicos, pode ajudar a prever a probabilidade da citorredução ideal em pacientes com câncer de ovário avançado. Esse sistema de pontuação atribui um valor de 0 ou 2, dependendo de a doença estar presente em determinados locais. Se a classificação das pacientes é ≥ 10, é muito improvável citorredução ótima. Se a classificação for < 10, são consideradas candidatas à cirurgia citorredutora (2).
Laparoscopia diagnóstica antes da laparotomia pode evitar que as pacientes passem por uma laparotomia desnecessária, resultando em citorredução abaixo do ideal. A laparoscopia permite que os médicos façam uma biópsia do tecido, produzam um diagnóstico definitivo e analisem a amostra da biópsia. Assim, pacientes que não são candidatas à citorredução podem iniciar o tratamento quimioterápico mais cedo. Achados laparoscópicos indicando que é improvável a citorredução ótima incluem
Bolo omental
Carcinomatose peritoneal ou diafragmática extensa
Retração mesentérica
Infiltração intestinal e estomacal
Metástase superficial do baço e/ou do fígado
Quimioterapia sistêmica ou intraperitoneal
Na maioria das pacientes com câncer ovariano recém-diagnosticado, a doença se disseminou amplamente por todo o peritônio; assim, o tratamento envolve um dos seguintes (ver tabela Tratamento pós-operatório do câncer de ovário por estágio e tipo)
Estadiamento e citorredução, seguidos de 6 ciclos de quimioterapia IV
3 ciclos de quimioterapia neoadjuvante, seguidos de cirurgia e mais 3 ciclos de quimioterapia
Quimioterapia padrão consiste em 6 ciclos de paclitaxel e carboplatina. Podem-se utilizar outros agentes com base nas características do tumor da paciente.
Para certas pacientes com maior risco de recorrência (p. ex., aqueles com derrames pleurais ou ascite e sem mutação BRCA), adicionar bevacizumabe à quimioterapia e continuá-la como terapia de manutenção é uma opção.
A terapia primária para pacientes recém-diagnosticadas com câncer epitelial de ovário, câncer de tuba uterina ou câncer peritoneal em estágio IIB-IV que foram submetidas a cirurgia citorredutora primária consiste em 6 ciclos de quimioterapia (paclitaxel mais carboplatina) mais bevacizumabe. A terapia com bevacizumabe por 15 meses é o padrão de tratamento, com base em um ensaio clínico randomizado e multicêntrico de fase III que não encontrou nenhuma diferença na sobrevida livre de progressão ou sobrevida global nas pacientes tratadas por 15 versus 30 meses (3).
Enzimas PARP (poliadenosina difosfato-ribose polimerase) são essenciais para a reparação de rupturas de cadeia simples no DNA. A inibição das enzimas PARP leva a rupturas persistentes de fita simples, que causam acúmulo de rupturas de fita dupla durante a replicação do DNA e, com o tempo, levam à morte das células tumorais.
Em vários ensaios clínicos, a administração de um inibidor dae PARP (PARPi) após a quimioterapia melhorou a sobrevida livre de progressão em mulheres com câncer ovariano endometrioide seroso ou de alto grau e que realizaram a quimioterapia de primeira linha, mesmo que não tivessem uma mutação nos genes BRCA1 ou BRCA2 (4, 5, 6, 7).
Dois ensaios clínicos controlados por placebo avaliaram a terapia de manutenção com um PARPi em pacientes que responderam à terapia de primeira linha contendo platina. O estudo SOLO1 avaliou olaparibe em pacientes com mutação de linhagem germinativa ou somática no BRCAm (8); o estudo PRIMA/ENGOT-Ov26 avaliou o niraparibe em pacientes com câncer ovariano avançado recém-diagnosticado [não restrito a portadores do gene BRCAm (5)].
Um ensaio clínico randomizado duplo-cego de fase III (PAOLA-1) no câncer de ovário avançado de alto grau recém-diagnosticado avaliou a adição de olaparibe de manutenção (um inibidor da PARP) após a resposta à quimioterapia de primeira linha com platina-taxano mais bevacizumabe. As pacientes foram incluídos independentemente do desfecho cirúrgico ou status da mutação BRCA. A adição do olaparibe de manutenção proporcionou um benefício significativo à sobrevida livre de progressão, que foi substancial em pacientes com tumores positivos para deficiência de recombinação homóloga (HRD), incluindo aqueles sem mutação BRCA (9).
O estudo VELIA incluiu pacientes com carcinoma seroso ovariano de alto grau em estágio III ou IV sem tratamento prévio. Esse estudo com três braços comparou a quimioterapia padrão isolada versus a quimioterapia padrão mais veliparibe versus quimioterapia padrão mais veliparibe seguido de terapia de manutenção com veliparibe (4). A sobrevida livre de progressão foi mais longa com quimioterapia com veliparibe mais manutenção com veliparibe.
Sugeriu-se quimioterapia intraperitoneal com catéter como uma alternativa à quimioterapia IV. A quimioterapia intraperitoneal entrega os agentes quimioterápicos diretamente na superfície peritoneal e, assim, elimina a doença microscópica residual. No câncer de ovário em estágio avançado, o tratamento combinado de quimioterapia intravenosa e intraperitoneal parece prolongar a sobrevida geral após a cirurgia citorredutora primária (10). Essa abordagem não é isenta de complicações; complicações relacionadas com o catéter podem limitar seu uso (11).
A administração direta de quimioterapia na cavidade abdominal sob condições hipertérmicas (HIPEC) no intraoperatório após citorredução foi utilizada em pacientes com câncer de colo e está sendo estudada para o câncer de ovário. O potencial benefício da quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC) é a maior sensibilidade à quimioterapia pelo prejuízo no reparo do DNA, indução de apoptose e ativação de proteínas de choque térmico.
Tratamento pós-operatório de câncer no ovário por estágio e tipo
Estágio e tipo | Tratamento* |
|---|---|
Adenocarcinoma epitelial em estágio IA ou B/grau 1 | Sem terapia pós-operatória |
Cânceres em estágio IA ou B/grau 2 ou 3 Câncer em estágio II | 6 sessões de quimioterapia (geralmente, paclitaxel e carboplatina) |
Câncer em estágio III | 6 sessões de quimioterapia† para estágio IA ou B/grau 2 ou 3 Considerar cisplatina e paclitaxel intraperitoneais |
Câncer em estágio IV | Raramente, radioterapia |
Tumores de células germinativas Tumores estromais em estágio II ou III | Com mais frequência, quimioterapia combinada, geralmente, bleomicina, cisplatina e etoposida |
* Administra-se terapia de manutenção com bevacizumabe ou um inibidor de PARP a alguns pacientes com mutações BRCA ou deficiência de recombinação homóloga. | |
† A quimioterapia intraperitoneal com cisplatina e paclitaxel resulta em maiores chances de sobrevida do que a quimioterapia IV mas pode ter uma taxa maior de complicações. | |
PARP = poliadenosina difosfato-ribose polimerase. | |
Mesmo que a quimioterapia resulte em uma resposta clínica completa (isto é, exame físico normal, CA 125 normal e TC negativa de abdome e pelve), aproximadamente 50% das pacientes com câncer em estádios III ou IV têm tumores residuais. Dentre as pacientes com elevação persistente de CA 125, 90 a 95% têm tumor residual.
Doença recorrente
Pode-se detectar a recorrência do câncer de ovário sorologicamente com marcadores tumorais (p. ex., CA 125) e/ou por sinais radiológicos de progressão. O tratamento da recorrência depende do tempo entre a conclusão do tratamento com platina e a detecção da recorrência [intervalo livre de platina (ILP)]:
Um ILP de ≥ 6 meses sugere doença sensível à platina.
Um ILP de < 6 meses sugere doença resistente à platina.
O principal tratamento para pacientes com câncer de ovário recorrente é a terapia sistêmica. Se o câncer recomeçar ou progredir após quimioterapia efetiva, a quimioterapia é reiniciada. Fármacos úteis para câncer de ovário podem incluir doxorrubicina lipossomal, docetaxel, paclitaxel, gencitabina, bevacizumabe e uma combinação de ciclofosfamida mais bevacizumabe ou gencitabina mais cisplatina (12). A terapia com agentes biológicos está sob estudo.
Se o câncer ovariano sensível à platina recorrer, usa-se um inibidor de PARP — olaparibe, niraparibe ou rucaparib — para terapia de manutenção (13, 14).
Em pacientes com câncer de ovário seroso ou endometrioide recorrente de alto grau com tumores sensíveis à platina e que tiveram uma mutação BRCA1 ou BRCA2, um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de fase III (SOLO2/ENGOT-Ov21) descobriu que o olaparibe, em comparação com o placebo, resultou em maior sobrevida livre de progressão. Embora a significância estatística não tenha sido alcançada em relação à sobrevida geral (SG), as pacientes tratadas com olaparibe tiveram um aumento médio de 12,9 meses na SG em comparação com o placebo, o que também pode apoiar o uso do olaparibe como terapia de manutenção nesses pacientes (15).
Ensaios clínicos randomizados da cirurgia citorredutora secundária em pacientes com câncer de ovário sensível à platina apresentaram resultados variáveis. Diversos ensaios clínicos compararam a citorredução cirúrgica seguida de quimioterapia versus apenas quimioterapia. Em um estudo (GOG-0213), o tempo de sobrevida geral não aumentou, mas em outros trabalhos houve aumento significativo no tempo de sobrevida geral (no DESKTOP III, 53,7 versus 46,0 meses) ou no tempo de sobrevida livre de progressão [no SOC-1, 17,4 versus 11,9 meses (16, 17, 18)].
Referências sobre o tratamento
1. Vergote I, Tropé CG, Amant F, et al; Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. N Engl J Med 2010;363 (10):943–953, 2010. doi:10.1056/ NEJMoa0908806
2. Petrillo M, Vizzielli G, Fanfani F, et al: Definition of a dynamic laparoscopic model for the prediction of incomplete cytoreduction in advanced epithelial ovarian cancer: Proof of a concept. Gynecol Oncol 139 (1):5–9, 2015. doi:10.1016/j.ygyno.2015.07.095 Epub 2015 Jul 18.
3. Pfisterer J, Joly F, Kristensen G, et al. Optimal Treatment Duration of Bevacizumab as Front-Line Therapy for Advanced Ovarian Cancer: AGO-OVAR 17 BOOST/GINECO OV118/ENGOT Ov-15 Open-Label Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol 41(4):893-902, 2023. doi:10.1200/JCO.22.01010
4. Coleman RL, Fleming GF, Brady MF, et al: Veliparib with first-line chemotherapy and as maintenance therapy in ovarian cancer. N Engl J Med 381 (25):2403–2415, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1909707 Epub 2019 Sep 28.
5. González-Martín A, Pothuri B, Vergote I, et al: Niraparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med 381 (25):2391–2402, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1910962 Epub 2019 Sep 28.
6. Ray-Coquard I, Pautier P, Pignata S, et al: Olaparib plus bevacizumab as first-line maintenance in ovarian cancer. N Engl J Med 381 (25):2416–2428, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1911361
7. Moore K, Colombo N, Scambia G, et al: Maintenance olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med 379 (26):2495–2505, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1810858 Epub 2018 Oct 21.
8. Banerjee S, Moore KN, Colombo N, et al: Maintenance olaparib for patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer and a BRCA mutation (SOLO1/GOG 3004): 5-year follow-up of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 22 (12):1721–1731, 2021. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00531-3 Epub 2021 Oct 26
9. Ray-Coquard I, Pautier P, Pignata S, et al: Olaparib plus Bevacizumab as First-Line Maintenance in Ovarian Cancer. N Engl J Med 381(25):2416-2428, 2019. doi:10.1056/NEJMoa1911361
10. Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L, et al: Intraperitoneal cisplatin and paclitaxelin in ovarian cancer. N Engl J Med 354:34–43, 2006. doi: 10.1056/NEJMoa052985
11. Wright AA, Cronin A, Milne DE, et al: Use and effectiveness of intraperitoneal chemotherapy for treatment of ovarian cancer. J Clin Oncol 33:2841–2847, 2015. doi: 10.1200/JCO.2015.61.4776
12. Zsiros E, Lynam S, Attwood KM, et al: Efficacy and safety of pembrolizumab in combination with bevacizumab and oral metronomic cyclophosphamide in the treatment of recurrent ovarian cancer: A phase 2 nonrandomized clinical trial. JAMA Oncol 7 (1):78–85, 2021. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.5945
13. Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al: Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J Med 366 (15):1382–1392, 2012. doi: 10.1056/NEJMoa1105535 Epub 2012 Mar 27.
14. Pujade-Lauraine E, Ledermann JA, Selle F, et al: Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): A double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 18 (9):1274–1284, 2017. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30469-2 Epub 2017 Jul 25.
15. Poveda A, Floquet A, Ledermann JA, et al: Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a final analysis of a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 22(5):620-631, 2021. doi:10.1016/S1470-2045(21)00073-5
16. Coleman RL, Spirtos NM, Enserro D, et al: Secondary surgical cytoreduction for recurrent ovarian cancer. N Engl J Med 381 (20):1929–1939, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1902626
17. Harter P, Sehouli J, Vergote I, et al: Randomized trial of cytoreductive surgery for relapsed ovarian cancer. N Engl J Med 385 (23):2123–2131, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2103294
18. Shi T, Zhu J, Feng Y, et al: Secondary cytoreduction followed by chemotherapy versus chemotherapy alone in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer (SOC-1): A multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 22 (4):439–449, 2021. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00006-1 Epub 2021 Mar 8.
Prognóstico do câncer de ovário
Em mulheres com câncer ovariano, as taxas de sobrevida em 5 anos com o tratamento são (1)
Estágio I: 85 a 95%
Estágio II: 70 a 78%
Estágio III: 40 a 60%
Estágio IV: 15 a 20%
O prognóstico é pior quando o grau do tumor é mais alto ou a cirurgia não pode remover todos os tecidos visualmente envolvidos; nesses casos, o prognóstico é melhor quando os tecidos envolvidos podem ser reduzidos a < 1 cm de diâmetro ou, idealmente, a uma quantidade residual microscópica (cirurgia citoredutora).
No câncer ovariano em estágio III ou IV, a taxa de recorrência é aproximadamente 70% (2).
Referências sobre prognóstico
1. National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program: Cancer Stat Facts: Ovarian Cancer. Acessado em 31 de agosto de 2023
2. Kurnit KC, Fleming GF, Lengyel E: Updates and new options in advanced epithelial ovarian cancer treatment. Obstet Gynecol 137(1):108-121, 2021. doi:10.1097/AOG.0000000000004173
Prevenção do câncer de ovário
O uso de contraceptivos de estrogênio- progestina está associado um risco diminuído de câncer de ovário; em pacientes de risco médio, o risco diminui em aproximadamente 50% após 5 anos de uso e 80% após ≥ 10 anos de uso (1).
Pacientes com mutações nos genes BRCA1 ou BRCA2 devem ser encaminhadas a um oncologista ginecológico para aconselhamento sobre a redução do risco de câncer de ovário. Para esses pacientes, a salpingo-ooforectomia bilateral que reduz o risco de câncer de ovário e, em menor grau, de câncer de mama (2, 3). O uso de contraceptivos de estrogênio- progestina não é recomendado como um método alternativo de prevenção contra o câncer de ovário, exceto para pacientes que não são candidatas à cirurgia ou que optam por não se submeter à cirurgia.
Para pacientes com mutações BRCA, verificou-se que o uso de contraceptivos orais está associado à redução do risco de câncer de ovário; no entanto, outras formulações como anel vaginal, dispositivo intrauterino ou adesivos não foram estudadas, e não se sabe se fornecem prevenção semelhante contra o câncer de ovário. Uma metanálise que incluiu 1.503 casos de câncer de ovário em mulheres com mutações BRCA1 ou BRCA2 mostrou uma redução de 50% no risco de câncer de ovário associado a contraceptivos orais (4); não houve aumento significativo no risco de câncer de mama com o uso das formulações contraceptivas orais atuais. Um extenso estudo incluído na metanálise (n = 798 mulheres com câncer de ovário) relatou uma redução de 5% no risco de câncer de ovário por ano de uso de contraceptivos orais (5). Um extenso estudo de coorte descobriu um benefício máximo quando utilizado por 3 a 5 anos (6).
Rastreamento
Não há teste de rstreamento de câncer de ovário. Entretanto, mulheres com um risco hereditário conhecido, como aquelas com mutações BRCA, deve ser acompanhadas atentamente.
Uma meta-análise de 51 estudos descobriu que o CA 125 tem uma sensibilidade de 79% e uma especificidade de 78% (7); portanto, o CA 125 não é recomendado como teste de triagem para mulheres assintomáticas com risco médio.
Estudou-se a triagem multimodal, mas não se determinou se é eficaz. Um grande ensaio clínico randomizado comparou a triagem anual multimodal [CA 125, ultrassonografia transvaginal (TVUS)] com a ausência de triagem. Em um seguimento médio de 16,3 anos, o rastreamento multimodal detectou mais mulheres com câncer de ovário ou de tuba uterina em estágio inicial; entretanto, não houve redução significativa nas mortes por esses cânceres (8).
A maioria dos cânceres de mama e ovário são esporádicos, em vez de causados por uma mutação genética conhecida; apenas aproximadamente 15% dos casos de câncer de ovário são causados por mutações dos genes BRCA (9). Entretanto, deve-se considerar a avaliação de síndrome de câncer hereditário em todas as mulheres diagnosticadas com câncer de ovário, de tubas uterinas ou peritoneal, e elas devem ser submetidas a uma avaliação de risco genético. Uma mutação da linha germinativa ou somática BRCA1 ou BRCA2 pode afetar o tratamento e a terapia de manutenção. Deve-se obter uma história pessoal e familiar detalhada de outros tipos de câncer para identificar mulheres com maior probabilidade de ter uma síndrome de câncer hereditário [p. ex., envolvendo mutações BRCA1 ou BRCA2, síndrome de Lynch (câncer colorretal hereditário sem polipose).
Deve-se examinar nas mulheres anormalidades do gene BRCA se a história familiar incluir qualquer um dos seguintes:
Diagnóstico de câncer de ovário, antes de 40 anos, em algum parente em 1º grau
Diagnóstico de câncer de mama e ovário em apenas um parente e 1º grau, se um dos cânceres foi diagnosticado antes da idade de 50 anos
Dois casos de câncer de ovário em parentes em 1º e 2º graus da mesma linhagem
Dois casos de câncer de mama e um caso de câncer de ovário em parentes em 1º ou 2º grau da mesma linhagem
Um caso de câncer de mama e um caso de câncer de ovário em parentes em 1º ou 2º grau da mesma linhagem, se o câncer de mama foi diagnosticado antes dos 40 anos, ou o câncer de ovário foi diagnosticado antes dos 50 anos
Dois casos de câncer de mama em parentes em 1º ou 2º grau da mesma linhagem, se ambos os casos foram diagnosticados antes dos 50 anos
Dois casos de câncer de mama em parentes em 1º ou 2º grau da mesma linhagem, se um deles foi diagnosticado antes dos 40 anos
Além disso, se mulheres judias asquenazes tiverem um membro da família com diagnóstico de câncer de mama antes dos 50 anos de idade ou com câncer de ovário, a triagem para anormalidades no gene BRCA deve ser considerada.
Referências sobre prevenção
1. Iversen L, Sivasubramaniam S, Lee AJ, Fielding S, Hannaford PC: Lifetime cancer risk and combined oral contraceptives: the Royal College of General Practitioners' Oral Contraception Study. Am J Obstet Gynecol 216(6):580.e1-580.e9, 2017. doi:10.1016/j.ajog.2017.02.002
2. Marchetti C, De Felice F, Palaia I, et al: Risk-reducing salpingo-oophorectomy: a meta-analysis on impact on ovarian cancer risk and all cause mortality in BRCA 1 and BRCA 2 mutation carriers. BMC Womens Health 14:150, 2014. Publicado em 12 de dezembro de 2014. doi:10.1186/s12905-014-0150-5
3. Choi YH, Terry MB, Daly MB, et al: Association of risk-reducing salpingo-oophorectomy with breast cancer risk in women with BRCA1 and BRCA2 pathogenic ariants. JAMA Oncol 7(4):585-592, 2021. doi:10.1001/jamaoncol.2020.7995
4. Iodice S, Barile M, Rotmensz N, et al: Oral contraceptive use and breast or ovarian cancer risk in BRCA1/2 carriers: a meta-analysis. Eur J Cancer 46(12):2275-2284, 2010. doi:10.1016/j.ejca.2010.04.018
5. McLaughlin JR, Risch HA, Lubinski J, et al: Reproductive risk factors for ovarian cancer in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations: a case-control study. Lancet Oncol 8(1):26-34, 2007. doi:10.1016/S1470-2045(06)70983-4
6. Kotsopoulos J, Lubinski J, Gronwald J, et al: Factors influencing ovulation and the risk of ovarian cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Int J Cancer 137(5):1136-1146, 2015. doi:10.1002/ijc.29386
7. Dodge JE, Covens AL, Lacchetti C, et al: Preoperative identification of a suspicious adnexal mass: a systematic review and meta-analysis. Gynecol Oncol 126(1):157-166, 2012. doi:10.1016/j.ygyno.2012.03.048
8. Menon U, Gentry-Maharaj A, Burnell M, et al : Ovarian cancer population screening and mortality after long-term follow-up in the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS): A randomised controlled trial. Lancet 397 (10290):2182–2193, 2021. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00731-5
9. Zhang S, Royer R, Li S, et al: Frequencies of BRCA1 and BRCA2 mutations among 1,342 unselected patients with invasive ovarian cancer. Gynecol Oncol 121(2):353-357, 2011. doi:10.1016/j.ygyno.2011.01.020
Pontos-chave
O câncer de ovário afeta principalmente as mulheres na perimenopausa e pós-menopausa; nuliparidade, fertilidade atrasada, menarca precoce, menopausa atrasada e certos marcadores genéticos (mutações no BRCA) aumentam o risco.
Os sintomas (p. ex., dispepsia, distensão abdominal, saciedade precoce, dor causada por gases e/ou dor lombar) são inespecíficos.
Se houver suspeita de câncer, primeiro fazer TC (às vezes seguida de TC ou RM) e medir os marcadores tumorais (p. ex., CA 125).
Em geral, o tratamento é o estadiamento cirúrgico (como histerectomia, salpingo-ooforectomia bilateral, lavados pélvicos e biópsia peritoneal) e cirurgia citorredutora seguida de quimioterapia (p. ex., carboplatina, paclitaxel e bevacizumabe).
Triagem eficaz não está disponível para mulheres de risco médio; triagem para mulheres de alto risco (p. ex., portadores de mutações BRCA) com ultrassonografia e/ou CA 125.
Informações adicionais
O recurso em inglês a seguir pode ser útil. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo deste recurso.
National Cancer Institute: Ovarian, Fallopian Tube, and Primary Peritoneal Cancer: This web site provides links to information about causes, genetics, prevention, and treatment of ovarian, fallopian tube, and primary peritoneal cancer, as well as links to information about screening, statistics, and supportive and palliative care.
