Na endometriose, as células endometriais funcionai são implantadas na pélvis fora da cavidade uterina. Os sintomas dependem do local dos implantes. A tríade clássica dos sintomas é dismenorreia, dispareunia e infertilidade, mas os sintomas também podem incluir disúria e dor durante a defecação. A gravidade dos sintomas não está relacionada com o estágio da doença. O diagnóstico é visualização direta e às vezes biópsia, geralmente por via laparoscópica. Estudos de imagem (ultrassonografia transvaginal, RM) são úteis no diagnóstico de casos mais avançados (p. ex., endometriose envolvendo o ovário [endometrioma]). Os tratamentos incluem anti-inflamatórios não esteroides, medicamentos para suprimir a função ovariana e o crescimento do tecido endometrial, ablação cirúrgica e excisão dos implantes endometrióticos e, em casos graves e nenhum plano de gestação, apenas histerectomia ou histerectomia com salpingo-ooforectomia bilateral.
A endometriose fica confinada à superfície peritoneal ou à superfície serosa dos órgãos pélvicos, geralmente nos ovários, ligamentos largos, fundo de saco posterior, ligamentos uterossacros e peritônio.
Locais menos comuns incluem as tubas uterinas, septo retovaginal e superfícies serosas dos intestinos delgado e grosso, ureteres, bexiga, vagina, colo do útero, cicatrizes cirúrgicas e, mais raramente, pulmão, pleura e pericárdio.
Acredita-se que sangramentos decorrentes de implantes peritoneais iniciem a inflamação estéril, seguida por deposição de fibrina, formação de aderências e, com o tempo, cicatrizes.
As prevalências da endometriose em uma metanálise de 17 estudos foram (1)
18% em mulheres em idade reprodutiva
31% em mulheres inférteis
42% em mulheres com dor pélvica crônica
O diagnóstico da endometriose pode ser tardio. O tempo entre o início dos sintomas e o diagnóstico varia de 4 a 11 anos (2), com a idade média no diagnóstico sendo 28 anos (3). A endometriose também ocorre em adolescentes e, raramente, em meninas pré-menarca.
Referências
1. Moradi Y, Shams-Beyranvand M, Khateri S, et al: A systematic review on the prevalence of endometriosis in women. Indian J Med Res. 2021;154(3):446-454. doi:10.4103/ijmr.IJMR_817_18
2. Arruda MS, Petta CA, Abrão MS, Benetti-Pinto CL: Time elapsed from onset of symptoms to diagnosis of endometriosis in a cohort study of Brazilian women. Hum Reprod. 2003;18(4):756-759. doi:10.1093/humrep/deg136
3. Singh S, Soliman AM, Rahal Y, et al: Prevalence, Symptomatic Burden, and Diagnosis of Endometriosis in Canada: Cross-Sectional Survey of 30 000 Women. J Obstet Gynaecol Can. 2020;42(7):829-838. doi:10.1016/j.jogc.2019.10.038
Etiologia e fisiopatologia da endometriose
A hipótese mais amplamente aceita para a patogênese da endometriose é de que as células endometriais são transportadas da cavidade uterina durante a menstruação e subsequentemente se implantam em locais ectópicos. A menstruação retrógrada através das tubas uterinas é comum e pode transportar células endometriais intra-abdominalmente.
Outras hipóteses para a patogênese da endometriose incluem metaplasia celômica (transformação do mesotélio peritoneal em glândulas semelhantes a endométrios); restos de Müller (células do tipo endométrio se desenvolvem a partir de células de Müller embrionárias residuais); transporte de células endometriais pelos sistemas linfático ou circulatório (1).
A maior incidência em parentes de 1º grau de mulheres com endometriose e em grandes estudos com gêmeos (2) sugere que a hereditariedade é um fator.
Potenciais fatores de risco para endometriose são
História familiar de parentes de 1º grau com endometriose
Gravidez tardia ou nuliparidade
Menarca precoce
Menopausa tardia
Ciclos menstruais encurtados (< 27 dias) com menstruação intensa e prolongada (> 8 dias)
Defeitos do ducto paramesonéfrico (p. ex., remanescente não comunicante do corno uterino, hipoplasia do colo do útero com obstrução da via de saída uterina)
Exposição a dietilestilbestrol no útero
Potenciais fatores de proteção parecem ser
Partos múltiplos
Lactação prolongada
Menarca tardia
Uso de longo prazo de contraceptivos orais em baixa dose (contínuos ou cíclicos)
Exercício regular (especialmente se iniciado antes dos 15 anos, se realizado por > 4 horas/semana, ou ambos)
Microscopicamente, os implantes endometriais são constituídos por glândulas e estroma histologicamente idênticos ao endométrio localizado no interior da cavidade uterina. Esses tecidos contêm receptores de estrogênio e progesterona e, portanto, geralmente crescem, diferenciam-se e sangram em resposta a alterações nos níveis hormonais durante o ciclo menstrual; além disso, alguns implantes endometrióticos produzem estrogênio e prostaglandinas. Implantes podem se tornar autossustentáveis ou retroagirem, como pode ocorrer durante a gestação (provavelmente porque os níveis de progesterona são altos). Em última análise, os implantes causam inflamação e aumentam o número de macrófagos ativados e a produção de citocinas pró-inflamatórias.
Em pacientes com endometriose grave e anatomia pélvica distorcida, a taxa de infertilidade é alta, possivelmente porque a anatomia distorcida e inflamação interferem nos mecanismos de captação do óvulo, fertilização de oócitos e transporte tubal. As razões para a fertilidade prejudicada não são claras, mas podem incluir:
Maior incidência da síndrome do folículo luteinizado não roto
Aumento da produção de prostaglandinas peritoneais ou da atividade dos macrófagos peritoneais que pode afetar a fertilização, os espermatozoides e a função dos oócitos
Endométrio não receptivo (por causa da disfunção na fase lútea ou outras anormalidades)
Referências sobre etiologia e fisiopatologia
1. Burney RO, Giudice LC: Pathogenesis and pathophysiology of endometriosis. Fertil Steril. 2012;98(3):511-519. doi:10.1016/j.fertnstert.2012.06.029
2. Saha R, Pettersson HJ, Svedberg P, et al: Heritability of endometriosis. Fertil Steril 104 (4):947–952, 2015. doi: 10.1016/j.fertnstert.2015.06.035
Sinais e sintomas da endometriose
Algumas mulheres com endometriose extensa são assintomáticas; outras com endometriose mínima sofrem dores incapacitantes.
A tríade clássica dos sintomas da endometriose é dismenorreia, dispareunia e infertilidade. Dor pélvica na linha média cíclica antes ou durante a menstruação (dismenorreia) e dor no abdome durante a relação sexual (dispareunia profunda) são típicos e podem ser progressivos e crônicos (duração > 6 meses). Dismenorreia que começa após vários anos de menstruação relativamente livre de dor é uma pista diagnóstica importante.
Suspeita-se de endometriose em mulheres com infertilidade, particularmente se acompanhada de dor pélvica.
Massas anexiais (endometriomas) também são típicas. Pode ocorrer sangramento intermenstrual; a disfunção ovariana pode causar perda prematura da produção de estrogênio e progesterona do folículo ovariano, levando à ruptura prematura do suporte endometrial.
Cistite intersticial com dor suprapúbica, disúria, frequência urinária e incontinência de urgência são comuns em mulheres com endometriose (1).
Os sintomas muitas vezes diminuem ou desaparecem durante a gestação. A endometriose tende a se tornar inativa após a menopausa porque os níveis de estrogênio e progesterona diminuem.
Os sinais e sintomas podem variar de acordo com o local dos implantes.
Ovários: os implantes ovarianos podem formar endometriomas (massa cística localizada em um ovário); um endometrioma pode se romper, causando dor abdominal aguda e sintomas peritoneais
Estruturas anexiais: os implantes podem formar aderências anexiais, resultando em massa ou dor pélvica
Bexiga: disúria, hematúria, dor suprapúbica ou pélvica (particularmente durante a micção), polaciúria, urge-incontinência ou uma combinação de todos os sintomas
Intestino grosso: disquezia, distensão abdominal, diarreia ou obstipação ou sangramento retal durante a menstruação
Estruturas extrapélvicas: A endometriose não pélvica pode causar dor pélvica não específica
O exame pélvico pode ser normal ou os achados podem incluir colo do útero desviado da linha média, útero retrovertido e fixo, massa ovariana fixa, sensibilidade ovariana, septo retovaginal espessado ou nodular, ou nódulos no ligamento uterossacral. Raramente, podem-se visualizar lesões na vulva, colo do útero, vagina, cicatriz umbilical ou cicatrizes cirúrgicas.
Referência sobre sinais e sintomas
1. Wu CC, Chung SD, Lin HC: Endometriosis increased the risk of bladder pain syndrome/interstitial cystitis: A population-based study. Neurourol Urodyn. 2018;37(4):1413-1418. doi:10.1002/nau.23462
Diagnóstico da endometriose
Visualização direta, geralmente durante a laparoscopia pélvica
Biópsia
Às vezes, ultrassonografia pélvica ou RM
Suspeita-se de endometriose com base nos sintomas típicos. É comum confundir o diagnóstico com doença inflamatória pélvica, infecção do trato urinário ou síndrome do intestino irritável. Culturas do colo do útero e/ou urinárias negativas sugerem a possibilidade de endometriose.
Deve-se confirmar o diagnóstico de endometriose pela visualização direta, geralmente por meio de laparoscopia pélvica, mas algumas vezes também por laparotomia, exame pélvico, sigmoidoscopia ou cistoscopia. Biópsia não é necessária, mas os resultados confirmam o diagnóstico.
A aparência macroscópica (p. ex., lesões claras, vermelhas, azul, marrons, pretas) e o tamanho dos implantes variam durante o ciclo menstrual. Mas, tipicamente, as lesões iniciais são claras ou vermelhas (hemorrágicas). À medida que o sangue nas lesões se oxida, elas se tornam púrpuras e, depois, marrons; então se transformam em manchas marrons azuladas ou purpúreas com > 5 mm que lembram queimaduras por pólvora.
Microscopicamente, glândulas e estroma endometriais costumam estar presentes. Elementos estromais na ausência de elementos glandulares indicam uma variante rara da endometriose chamada endometriose estromal.
Exames de imagem podem não detectar confiavelmente a endometriose. No entanto, uma ultrassonografia pélvica ou RM mostrando um cisto ovariano consistente com um endometrioma é altamente sugestivo do diagnóstico. A presença e o tamanho dos endometriomas ovarianos são parte do sistema de estadiamento da endometriose (estágio III: pequenos endometriomas; estágio IV: grandes endometriomas) e a diminuição no tamanho do endometrioma pode evidenciar uma resposta ao tratamento.
Como o tecido endometrial tem um sinal único de RM, a RM está se tornando cada vez mais útil para avaliar pacientes que podem apresentar endometriose (1). RM com ponderação em T1 e T2 pode detectar algumas lesões endometrióticas na pelve, sobretudo lesões maiores. Hemorragia nas tubas uterinas ou em um cisto ovariano sem aumento do fluxo sanguíneo sugere endometriose. Múltiplas áreas profundas e vastas de endometriose indicam endometriose grave (estágio IV).
Nenhum exame laboratorial contribui para o diagnóstico da endometriose, embora biomarcadores como o microRNA plasmático estejam sendo estudados em ensaios clínicos (2).
Dicas e conselhos
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Estadiar a endometriose ajuda os médicos a formular um plano de tratamento e avaliar a resposta à terapia. Segundo a American Society for Reproductive Medicine, a endometriose pode ser classificada como estágio I (mínima), II (leve), III (moderada) ou IV (grave), com base em
Número, localização e profundidade dos implantes
Presença de endometriomas e aderências finas ou densas (ver tabela Estágios da endometriose)
Estágios da endometriose
Estágio | Classificação | Descrição |
|---|---|---|
I | Mínimo | Poucos implantes superficiais |
II | Leve | Mais implantes, um pouco mais profundos |
III | Moderada | Muitos implantes profundos, pequenos endometriomas em um ou ambos os ovários e algumas aderências membranosas |
IV | Grave | Vários implantes profundos, grandes endometriomas em um ou ambos os ovários e várias aderências densas, às vezes com o reto aderindo à parede posterior do útero |
Outros sistemas de classificação ou previsão de resultados clínicos foram desenvolvidos para endometriose, mas poucos foram considerados úteis clinicamente. Verificou-se que o índice de fertilidade da endometriose (IFE) correlaciona-se com as taxas de gestação espontânea (sem uso de tecnologias de reprodução assistida) após a cirurgia para endometriose, mas os resultados variaram ao longo dos estudos (3).
Referências sobre diagnóstico
1. Guerriero S, Saba L, Pascual MA, et al: Transvaginal ultrasound vs magnetic resonance imaging for diagnosing deep infiltrating endometriosis: systematic review and meta‐analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 51 (5):586–595, 2018. doi: 10.1002/uog.18961
2. Nisenblat V, Bossuyt PM, Shaikh R, et al: Blood biomarkers for the non-invasive diagnosis of endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2016;2016(5):CD012179. Publicado em 1º de maio de 2016. doi:10.1002/14651858.CD012179
3. Vesali S, Razavi M, Rezaeinejad M, et al: Endometriosis fertility index for predicting non-assisted reproductive technology pregnancy after endometriosis surgery: a systematic review and meta-analysis. BJOG. 2020;127(7):800-809. doi:10.1111/1471-0528.16107
Tratamento da endometriose
Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs)
Contraceptivos de estrogênio-progestina
Medicamentos para inibir a função ovariana
Ressecção cirúrgica ou ablação do tecido endometriótico
Histerectomia total abdominal com ou sem salpingo-ooforectomia bilateral se a doença é grave e a paciente já tiver prole constituída
Pacientes com suspeita de endometriose são frequentemente tratados primeiro empiricamente. Se os sintomas forem controlados com medidas não invasivas, a cirurgia pode ser evitada.
O tratamento conservador sintomático começa com analgésicos (geralmente AINEs) e contraceptivos hormonais. Se estes forem ineficazes, as pacientes são aconselhadas a proceder com tratamento farmacológico mais intensivo (análogos do GnRH, inibidores da aromatase ou danazol) ou submetidos à laparoscopia para confirmação do diagnóstico e tratamento concomitante.
A laparoscopia diagnóstica é feita para detectar endometriose ou outras etiologias dos sintomas. Se houver endometriose, as lesões são tratadas durante o mesmo procedimento. O tratamento cirúrgico é a excisão ou ablação dos implantes endometrióticos e remoção de aderências pélvicas. Cistectomia ovariana pode ser realizada se houver endometrioma ovariano. Um tratamento mais definitivo deve ser individualizado com base na idade da paciente, sintomas, desejo de preservar a fertilidade e extensão do distúrbio.
Após o tratamento cirúrgico da endometriose, contraceptivos hormonais ou outros medicamentos são geralmente administrados. Na maioria das pacientes, a endometriose reaparece dentro de 6 meses a 1 ano após a cirurgia isolada ou quando os medicamentos são descontinuados, exceto em casos de ablação ovariana completa e permanente.
Considera-se histerectomia abdominal total com ou sem salpingo-ooforectomia bilateral o tratamento definitivo da endometriose. Contudo, a endometriose pode recorrer mesmo após a histerectomia em mulheres na pré- menopausa ou naquelas em terapia de reposição de estrogênios.
Terapia farmacológica
Geralmente, AINEs são utilizados para aliviar a dor. Podem ser tudo o que é necessário se os sintomas são leves e a paciente completou a gestação.
Medicamentos que suprimem a função ovariana inibem o crescimento e a atividade dos implantes endometrióticos. O tratamento farmacológico é eficaz para controlar a dor, mas não altera as taxas de fertilidade em mulheres com endometriose mínima ou leve.
Os seguintes contraceptivos hormonais são comumente utilizados como terapia inicial:
Contraceptivos de combinação contínua (estrogênio-progestina)
Progestinas, para pacientes com contraindicações à terapia de reposição de estrogênios
Os seguintes medicamentos geralmente são utilizados apenas se os sintomas não são bem controlados com AINEs ou contraceptivos hormonais:
Agonistas do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) (p. ex., leuprolida) e antagonistas (p. ex., elagolix)
Inibidores da aromatase (p. ex., anastrozol, letrozol)
Danazol
Agonistas do GnRH aumentam inicialmente a secreção hipotalâmica de GnRH, mas o uso contínuo então diminui temporariamente a liberação hipofisária do hormônio foliculoestimulante (FSH), resultando em diminuição da produção de estrogênio pelos ovários; entretanto, o tratamento limita-se a ≤ 6 meses porque o uso de longo prazo pode resultar em perda óssea. Se o tratamento durar > 4 a 6 meses, pode-se utilizar progestina ou bisfosfonatos simultaneamente para minimizar a perda óssea. Se houver recorrência da endometriose, será necessário tratar as mulheres novamente.
Elagolix, um antagonista do GnRH, diminui diretamente a secreção de GnRH e, assim, suprime a liberação hipofisária de FSH e a produção de estrogênio pelos ovários. Está disponível em 2 doses diferentes; a dose mais alta está disponível para tratar a dispareunia, bem como outros sintomas da endometriose. O uso de longo prazo pode resultar em perda óssea. Se o tratamento durar > 6 meses, pode-se utilizar progestina simultaneamente (como terapia de reposição) para minimizar a perda óssea.
Relugolix, antagonista do GnRH, combinado com estradiol 1 mg e noretindrona 0,5 mg, está passando por ensaios clínicos para uso como tratamento primário da endometriose; essa combinação minimiza as ondas de calor e a perda óssea. O uso é limitado a 24 meses porque a possível perda óssea contínua pode ser irreversível.
Inibidores da aromatase podem ser considerados quando os análogos do GnRH são ineficazes na supressão da endometriose, porque alguns implantes de endometriose têm atividade intrínseca de aromatase e podem produzir estrogênio a partir da conversão dos precursores androgênicos circulantes (1).
O danazol, uma droga androgênica sintética e antigonadotropina, inibe a ovulação. Entretanto, seus efeitos adversos androgênicos limitam o seu uso.
Uma combinação de contraceptivos orais cíclica ou contínua, administrada após análogos do GnRH ou inibidores da aromatase, pode desacelerar a progressão da doença e é justificável para mulheres que não planejam engravidar imediatamente após a interrupção desses medicamentos mais intensivos.
Cirurgia
Tratam-se os casos moderados a graves de endometriose com maior efetividade por ablação ou excisão do maior número possível de implantes e, ao mesmo tempo, restauração da anatomia pélvica e preservação da fertilidade o máximo possível. Pode-se fazer ablação dos implantes endometrióticos superficiais. Para implantes profundos e extensos, excisão.
As indicações específicas para a cirurgia laparoscópica incluem
Dor pélvica moderada a grave que não responde a medicamentos
Endometrioma
Adesões pélvicas significativas
Obstrução da trompa uterina
Desejo de engravidar poucos meses após a cirurgia
Dispareunia (o tratamento cirúrgico é o tratamento de segunda linha, a menos que realizado durante a laparoscopia diagnóstica)
Ablação ou ressecção laparoscópica é o procedimento cirúrgico mais comum para implante endometriótico; lesões peritoneais ou ovarianas às vezes podem ser eletrocauterizadas, excisadas ou, raramente, vaporizadas com laser. Os implantes endometrióticos geralmente recorrem em 1 a 2 anos sem medicamentos. O tratamento hormonal da endometriose é contraindicado durante a gestação, assim as pacientes com infertilidade são geralmente aconselhadas a tentar engravidar logo após a cirurgia.
Cistectomia ovariana é indicado se houver endometrioma ovariano.
Após laparoscopia ou cistectomia, as taxas de fertilidade são inversamente proporcionais à gravidade da endometriose. Se a ressecção está incompleta, às vezes administram-se agonistas de GnRH durante o período perioperatório, mas não está claro se essa tática aumenta as taxas de fertilidade. A ressecção dos ligamentos uterossacros com eletrocauterização por via laparoscópica ou laser pode reduzir a dor na região mediana da pelve.
Pode-se tratar endometriose retovaginal, a forma mais grave da doença, com os tratamentos usuais para endometriose; entretanto, ressecção ou cirurgia do colon pode ser necessária para prevenir a obstrução do colo.
Deve-se reservar a histerectomia com ou sem salpingo-ooforectomia bilateral para pacientes com dor pélvica moderada a grave que não querem ter mais filhos e que preferem um procedimento definitivo. A histerectomia remove aderências ou implantes que aderem ao útero ou fundo de saco.
Se mulheres < 50 anos forem submetidas à histerectomia com salpingo-ooforectomia bilateral, deve-se considerar a terapia de reposição de estrogênios (p. ex., para tratar os sintomas da menopausa). Além disso, a terapia concomitante e contínua com progestina (p. ex., 2,5 mg de acetato de medroxiprogesterona por via oral uma vez ao dia) costuma ser recomendada porque, se apenas estrogênio é administrado, o tecido residual pode crescer, resultando em recorrência. Se os sintomas persistirem após a salpingo-ooforectomia em mulheres > 50, pode-se tentar a terapia contínua com progestina somente (acetato de noretindrona 2,5 to 5 m, acetato de medroxiprogesterona, 5 mg por via oral uma vez ao dia, progesterona micronizada, 100 a 200 mg por via oral ao deitar).
Referência sobre tratamento
1. Ferrero S, Gillott DJ, Venturini PL, Remorgida V: Use of aromatase inhibitors to treat endometriosis-related pain symptoms: a systematic review. Reprod Biol Endocrinol. 2011;9:89. Publicado em 21 de junho de 2011. doi:10.1186/1477-7827-9-89
Pontos-chave
Endometriose é a presença de tecido endometrial implantado na pelve fora da cavidade uterina, mais comumente nos ovários, nos ligamentos largos, no fundo de saco posterior, nos ligamentos uterossacrais e no peritônio.
A tríade clássica dos sintomas é dismenorreia, dispareunia e infertilidade, mas os sintomas também podem incluir disúria e dor durante a defecação.
Para suspeita de endometriose, tratar a dor com analgésicos (p. ex., AINEs) e contraceptivos hormonais.
Se os medicamentos iniciais forem ineficazes, proceder com tratamento medicamentoso mais intensivo (análogos do GnRH, inibidores da aromatase ou danazol) ou laparoscopia.
Realizar laparoscopia diagnóstica para confirmar o diagnóstico com inspeção visual; a biópsia não é obrigatória, mas pode auxiliar no diagnóstico.
Durante a laparoscopia, deve-se fazer a ablação ou excisão do maior número possível de implantes, lisar as aderências para restaurar a anatomia pélvica normal e remover os endometriomas; dependendo dos objetivos de fertilidade da paciente, geralmente recomenda-se empregar medicamentos que suprimem a função ovariana para inibir o crescimento e a atividade dos implantes endometrióticos.
A endometriose tem um sistema de estadiamento baseado na gravidade; o estágio não se correlaciona com a gravidade dos sintomas.
Histerectomia de reserva com ou sem salpingo-ooforectomia bilateral para mulheres que completaram a gestação ou que preferem um procedimento definitivo.
