Farmacogenética diz respeito às variações na resposta a fármacos decorrentes da constituição genética.
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A atividade das enzimas metabolizadoras de fármacos, geralmente, varia muito entre indivíduos sadios, tornando o metabolismo amplamente variável. Os índices de eliminação variam até 40 vezes. Os fatores genéticos e o envelhecimento parecem ser responsáveis pela maioria dessas variações.
A variação farmacogenética (p. ex., de acetilação, hidrólise, oxidação ou das enzimas metabolizadoras dos fármacos) pode ter consequências clínicas (ver tabela Exemplos de variações farmacogenéticas). Por exemplo, pacientes que metabolizam determinados fármacos rapidamente podem exigir doses mais elevadas e mais frequentes para alcançar concentrações terapêuticas; pacientes que metabolizam certos fármacos lentamente podem necessitar de doses menores e menos frequentes para evitar a toxicidade, em particular os fármacos com margem de segurança estreita. Por exemplo, pacientes com doença inflamatória intestinal que necessitam de tratamento com azatioprina são atualmente avaliados em relação ao genótipo da enzima tiopurina metiltransferase (TPMT) para determinar a dose de início mais apropriada para o tratamento farmacológico. Entretanto, a maioria das diferenças genéticas não pode ser prevista antes da administração do fármaco; porém, para um número crescente de fármacos (p. ex., carbamazepina, clopidogrel, varfarina), alterações de eficácia e risco de toxicidade estão especialmente associadas a determinadas variações genéticas. Além disso, muitos fatores ambientais e de desenvolvimento podem interagir entre si e com fatores genéticos afetando a resposta aos fármacos (ver figura Fatores ambientais, de desenvolvimento e genéticos que podem interagir entre si).
Exemplos de variações farmacogenéticas
Variação | Incidência | Exemplos de efeitos |
|---|---|---|
Acetilação rápida | — | Necessidade de doses mais elevadas ou mais frequentes de fármacos que sejam acetilados (p. ex., isoniazida) para obter a resposta terapêutica desejada |
Acetilação lenta (inativação do fármaco pela N-acetiltransferase hepática) | Cerca de 50% da população dos Estados Unidos | Aumento da suscetibilidade a efeitos adversos de fármacos que são acetilados (p. ex., com a isoniazida, neurite periférica, e com a hidralazina ou a procainamida, lúpus) |
Deficiência de aldeído-desidrogenase-2 | Cerca de 50% dos japoneses, chineses e outras populações asiáticas | Com a ingestão de álcool, há elevações intensas de acetaldeído sanguíneo, provocando rubor facial, aumento da frequência cardíaca, diaforese, fraqueza muscular e, às vezes, vasodilatação mediada por catecolamina com euforia |
polimorfismos genéticos de CYP2C9 | 30% em um estudo Mais comum entre asiáticos do Leste | Ativação enzimática reduzida de clopidogrel, que resulta na redução do efeito antiplaquetário e maior risco de trombose em pacientes de alto risco |
Deficiência de G6PD | 10% dos homens afrodescendentes Prevalência mais alta em descendentes do Mediterrâneo | Com uso de fármacos antioxidantes, tal como certos antimaláricos (p. ex., cloroquina, primaquina), aumento do risco de anemia hemolítica |
Polimorfismos genéticos da CYP2C9 e subunidade 1 do complexo epóxido redutase da vitamina K (VKORC1) | Cerca de 50% de uma dada população tem pelo menos 1 alelo | Aumento da ação da varfarina*, elevando o risco de sangramento |
HLA-B*1502 | 1-6/10.000 em países com população preferencialmente branca Em alguns países asiáticos, em torno de 10 vezes maior | Aumento do risco de reações adversas à carbamazepina, incluindo reações dermatológicas sérias (p. ex., síndrome de Stevens-Johnson) |
Deficiência de pseudocolinesterase plasmática | Cerca de 1/1.500 pessoas | Diminuição da inativação da succinilcolina Com doses convencionais de succinilcolina, há paralisia prolongada dos músculos respiratórios e, às vezes, apneia persistente, que requer ventilação mecânica até que o fármaco seja eliminado pelas vias alternativas |
* Em um estudo, as variações em genes CYP2C9 ou VKORC1 foram responsáveis por cerca de 40% da variação na dosagem de varfarina. | ||
Muitos fatores ambientais, de desenvolvimento e genéticos podem interagir, provocando variações na resposta medicamentosa entre pacientes
