Farmacogenética diz respeito às variações na resposta a fármacos decorrentes da constituição genética.
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A atividade das enzimas metabolizadoras de fármacos, geralmente, varia muito entre indivíduos sadios, tornando o metabolismo amplamente variável. Os índices de eliminação variam até 40 vezes. Os fatores genéticos e o envelhecimento parecem ser responsáveis pela maioria dessas variações.
A variação farmacogenética (p. ex., de acetilação, hidrólise, oxidação ou das enzimas metabolizadoras dos fármacos) pode ter consequências clínicas (ver tabela Exemplos de variações farmacogenéticas). Pacientes que metabolizam determinados medicamentos rapidamente podem exigir doses mais elevadas e mais frequentes para alcançar concentrações terapêuticas; pacientes que metabolizam certos medicamentos lentamente podem necessitar de doses menores e menos frequentes para evitar a toxicidade, em particular os medicamentos com margem de segurança estreita. Por exemplo, pacientes com doença inflamatória intestinal que necessitam de tratamento com azatioprina ou 6-mercaptopurina são atualmente avaliados rotineiramente em relação ao genótipo da enzima tiopurina metiltransferase (TPMT) para determinar a dose inicial mais apropriada para o tratamento farmacológico. Entretanto, a maioria das diferenças genéticas não pode ser prevista antes da administração do fármaco; porém, para um número crescente de fármacos (p. ex., carbamazepina, clopidogrel, varfarina), alterações de eficácia e risco de toxicidade estão especialmente associadas a determinadas variações genéticas. Além disso, muitos fatores ambientais e de desenvolvimento podem interagir entre si e com fatores genéticos afetando a resposta aos medicamentos (ver figura Muitos fatores ambientais, de desenvolvimento e genéticos podem interagir, provocando variações na resposta medicamentosa entre pacientes).
Exemplos de variações farmacogenéticas
Exemplos de efeitos | |
|---|---|
Acetilação rápida | Necessidade de doses mais elevadas ou mais frequentes de fármacos que sejam acetilados (p. ex., isoniazida) para obter a resposta terapêutica desejada |
Acetilação lenta (inativação do fármaco pela N-acetiltransferase hepática) | Aumento da suscetibilidade a efeitos adversos de medicamentos que são acetilados (p. ex., isoniazida causando neurite periférica; hidralazina ou procainamida causando lúpus induzido por medicamentos) |
Deficiência de aldeído-desidrogenase-2 | Com a ingestão de álcool, há elevações intensas de acetaldeído sanguíneo, provocando rubor facial, aumento da frequência cardíaca, diaforese, fraqueza muscular e, às vezes, vasodilatação mediada por catecolamina com euforia |
polimorfismos genéticos de CYP2C19 | Ativação enzimática reduzida de clopidogrel, que resulta na redução do efeito antiplaquetário e maior risco de trombose em pacientes de alto risco |
Deficiência de G6PD | Com uso de fármacos antioxidantes, tal como certos antimaláricos (p. ex., cloroquina, primaquina), aumento do risco de anemia hemolítica |
Polimorfismos genéticos da CYP2C9 e subunidade 1 do complexo epóxido redutase da vitamina K (VKORC1) | Aumento da ação da varfarina, elevando o risco de sangramento |
HLA-B*1502 | Aumento do risco de reações adversas à carbamazepina, incluindo reações dermatológicas sérias (p. ex., síndrome de Stevens-Johnson) |
Deficiência de pseudocolinesterase plasmática | Diminuição da inativação da succinilcolina Com doses convencionais de succinilcolina, há paralisia prolongada dos músculos respiratórios e, às vezes, apneia persistente, que requer ventilação mecânica até que o fármaco seja eliminado pelas vias alternativas |
Muitos fatores ambientais, de desenvolvimento e genéticos podem interagir, provocando variações na resposta medicamentosa entre pacientes
