Febre tifoide (febre entérica) é uma doença sistêmica provocada por bactérias Salmonella enterica Gram-negativas do sorotipo Typhi (S. Typhi). Os sintomas são febre alta, prostração, dor abdominal e um exantema róseo. O diagnóstico é clínico e confirmado por cultura. O tratamento é feito com ceftriaxona, uma fluoroquinolona ou azitromicina.
(Ver também Visão geral das infecções por Salmonella.)
Nos Estados Unidos, febre tifoide é incomum e ocorre principalmente entre viajantes norte-americanos que retornam de regiões endêmicas. Em todo o mundo, em 2019, estima-se que 9,2 milhões de casos de febre tifoide e 110.000 mortes ocorreram, com a maior incidência estimada em regiões do Sudeste Asiático, Mediterrâneo Oriental e África (1).
Transmissão
Seres humanos são os únicos hospedeiros e reservatórios naturais. Os bacilos tifoides são disseminados nas fezes de portadores assintomáticos ou nas fezes ou na urina daqueles com doença ativa. A infecção é transmitida pela ingestão de alimentos ou água contaminada com fezes. Higiene inadequada após a defecação pode disseminar S. Typhi para alimentos ou suprimento de água na comunidade. Em áreas endêmicas onde medidas sanitárias geralmente são inadequadas, S. Typhi é transmitido mais frequentemente por água do que por alimentos. Em regiões onde as medidas sanitárias são geralmente adequadas, a transmissão é principalmente por alimentos que foram contaminados durante a preparação por portadores saudáveis. Moscas podem disseminar o microrganismo de fezes para alimentos.
A transmissão por meio de contato direto (via fecal-oral) pode ocorrer ocasionalmente em crianças durante brincadeiras e em adultos durante práticas sexuais. Raramente, pessoas que trabalham em hospital que tomam as precauções entéricas adequadas adquirem a doença ao trocar lençóis e cobertores sujos.
O microrganismo entra no corpo pelo trato gastrointestinal e chega à circulação sanguínea pelos canais linfáticos. Ingestão de grande quantidade de S. Typhi é necessária para superar a acidez gástrica. Baixa acidez gástrica, comum em pessoas idosas e entre aquelas que utilizam medicamentos supressores de ácidos, pode diminuir acentuadamente a dose infecciosa. Antibióticos interrompem o efeito protetor normal da flora microbiana intestinal e aumentam o risco de infecção. Ulceração, hemorragia e perfuração intestinal podem ocorrer em casos graves.
Estado do portador de Salmonella
Aproximadamente 3% dos pacientes sem tratamento, denominados portadores entéricos crônicos, abrigam os microrganismos em suas vesículas biliares e os disseminam nas fezes por > 1 ano. Alguns portadores não têm história de doença clínica. A maioria dos 2.000 portadores nos Estados Unidos é constituída por mulheres idosas com doença biliar crônica. Uropatia obstrutiva relacionada com a esquistossomose ou nefrolitíase pode predispor certos pacientes tifoides a portador urinário.
Dados epidemiológicos indicam que portadores de febre tifoide têm probabilidade maior de adquirir câncer hepatobiliar do que a população geral (2).
Referências gerais
1. Hancuh M, Walldorf J, Minta AA, et al. Typhoid Fever Surveillance, Incidence Estimates, and Progress Toward Typhoid Conjugate Vaccine Introduction—Worldwide, 2018–2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2023;72:171–176. Publicado em 17 de fevereiro de 2023. doi:10.15585/mmwr.mm7207a2
2. Nagaraja V, Eslick GD. Systematic review with meta-analysis: the relationship between chronic Salmonella typhi carrier status and gall-bladder cancer. Aliment Pharmacol Ther. 2014;39(8):745-750. doi:10.1111/apt.12655
Sinais e sintomas da febre tifoide
Para febre tifoide, o período de incubação (em geral de 8 a 14 dias) está inversamente relacionado com o número de microrganismos ingeridos. O início é geralmente gradual, com febre, cefaleia, artralgia, faringite, obstipação, anorexia e sensibilidade e dor abdominais. Sintomas menos comuns incluem disúria, tosse não produtiva e epistaxe.
Sem tratamento, a temperatura sobe gradualmente ao longo de 2 a 3 dias, permanece elevada (em geral, 39,4 a 40° C) durante outros 10 a 14 dias, começa a cair gradualmente no final da 3ª semana e alcança níveis normais durante a 4ª semana. Febre prolongada é acompanhada frequentemente por bradicardia relativa e prostração. Sintomas do sistema nervoso central como delirium, estupor, ou coma ocorrem em casos graves. Em casos não complicados, 5 a 30% dos pacientes podem ter lesões discretas, cor de rosa e brancas (manchas em rosa) em cortes no tórax e abdome durante a segunda semana e desaparecer em 2 a 5 dias.
Esplenomegalia, leucopenia, anemia, anormalidades da função hepática, proteinúria e coagulopatia de consumo discreta são comuns. Colecistite aguda e hepatite podem ocorrer.
Posteriormente na doença, quando lesões intestinais são muito proeminentes, uma diarreia rosada pode ocorrer e as fezes podem conter sangue (oculto em 20%, evidente em 10%). Em cerca de 2% dos pacientes, ocorre sangramento grave durante a terceira semana, com alta letalidade (1). Abdômen agudo e leucocitose durante a 3ª semana podem sugerir perfuração intestinal, que geralmente compromete o segmento distal do íleo e ocorre em 1 a 2% dos pacientes.
Pneumonia pode se desenvolver durante a segunda ou 3ª semana e pode ocorrer por causa de infecção pneumocócica secundária, embora a próprio S. typhi também possa causar pneumonia. Bacteremia ocasionalmente conduz a infecções focais como osteomielite, endocardite, meningite, abscesso de tecido mole, glomerulite, ou envolvimento do trato geniturinário.
Apresentações atípicas da febre tifoide como pneumonite, febre somente ou, muito raramente, sintomas consistentes com infecções do trato urinário podem atrasar o diagnóstico.
A convalescença pode durar vários meses.
Em até 10% dos pacientes não tratados com febre tifoide, os sintomas e sinais semelhantes ao síndrome clínico inicial reaparecem cerca de 2 semanas após a defervescência (1). Por motivos desconhecidos, a antibioticoterapia durante a doença inicial muitas vezes aumenta a incidência de recidiva febril. Se os antibióticos são reiniciados no momento da recorrência, a febre cede rapidamente, ao contrário da defervescência lenta, a qual ocorre durante a doença primária. Ocasionalmente, uma 2ª recorrência ocorre.
Referência sobre sinais e sintomas
1. Parry CM, Hien TT, Dougan G, White NJ, Farrar JJ. Typhoid fever. N Engl J Med. 2002;347(22):1770-1782. doi:10.1056/NEJMra020201
Diagnóstico da febre tifoide
Culturas
Febre tifoide deve ser considerada em pacientes com febre em ou aqueles que retornam de áreas endêmicas, particularmente se a febre tem mais de 3 dias ou se há diarreia, dor abdominal ou obstipação.
Devem ser obtidas culturas de sangue, fezes e urina. Como a resistência a fármacos é comum, testes padrão de sensibilidade são essenciais. O teste de sensibilidade a ácido nalidíxico como triagem não é recomendado porque ele não prevê confiavelmente a sensibilidade ao ciprofloxacino. Hemoculturas geralmente só são positivas durante as primeiras 2 semanas da doença e não são muito sensíveis, mas culturas de fezes são geralmente positivas durante a terceira a quinta semana. Se essas culturas forem negativas e a febre tifoide for fortemente suspeita, a cultura de uma amostra de biópsia de medula óssea (a qual é altamente sensível) pode revelar o microrganismo.
Bacilos tifoides contêm antígenos O e H que estimulam o hospedeiro a formar anticorpos correspondentes. Uma elevação de 4 vezes nos títulos de anticorpos O e H em amostras obtidas com intervalo de 2 semanas sugere infecção por S. Typhi (teste de Widal). Porém, esse teste é apenas moderadamente (70%) sensível e não é específico (1); muitas cepas de Salmonella não tifoides têm reação cruzada e a cirrose hepática provoca um exame falso-positivo.
Outras infecções com apresentação semelhante àquela da febre tifoide incluem outras infecções por Salmonella, as principais riquetsioses, leptospirose, tuberculose disseminada, malária, brucelose, tularemia, hepatite infecciosa, psitacose, infecção enterocolitica por Yersinia e linfoma.
Referência sobre diagnóstico
1. Mengist HM, Tilahun K. Diagnostic value of widal test in the diagnosis of typhoid fever: a systematic review. J Med Microbiol Diagn. 2017;6:248. doi: 10.4172/2161-0703.1000248
Tratamento da febre tifoide
Ceftriaxona
Algumas vezes, fluoroquinolona ou azitromicina
A resistência a antibióticos é comum e cada vez maior, especialmente em áreas endêmicas, assim os testes de sensibilidade devem orientar a escolha dos antibióticos.
Em geral, os antibióticos preferidos são
Ceftriaxona por 14 dias
Fluoroquinolonas por 7 a 10 dias
Fluoroquinolonas podem ser utilizadas em crianças, mas é necessário ter cuidado. Para as cepas resistentes a fluoroquinolonas pode-se tentar azitromicina 1 g por via oral no dia 1, e então 500 mg uma vez ao dia durante 6 dias. As taxas de resistência a alternativas terapêuticas (p. ex., amoxicilina, sulfametoxazol-trimetoprima [SMX-TMP], cloranfenicol) são altas, assim o uso desses antibióticos depende da sensibilidade in vitro.
Corticoides podem ser acrescidos aos antibióticos para tratar toxicidade grave. Defervescência e melhora clínica geralmente se seguem. Prednisona, 20 a 40 mg por via oral uma vez ao dia, por via oral (ou equivalente), durante os primeiros 3 dias de tratamento, geralmente é suficiente. Doses mais altas de corticoides (p. ex., dexametasona, 3 mg/kg, IV inicialmente, seguida por 1 mg/kg, IV a cada 6 horas, durante um total de 48 horas) são utilizadas em pacientes com delirium importante, coma ou choque.
A nutrição deve ser mantida com refeições frequentes. Os pacientes são geralmente mantidos em repouso no leito enquanto febris. Salicilatos que podem causar hipotermia e hipotensão, assim como laxantes e enemas, devem ser evitados. A diarreia pode ser minimizada com uma dieta leve e líquida; nutrição parenteral pode ser necessária temporariamente. Líquidos e terapia com eletrólitos e reposição de sangue podem ser necessários.
Perfuração intestinal e peritonite associada exigem intervenção cirúrgica e cobertura de maior alcance contra Gram-negativos e Bacteroides fragilis.
Recorrências são tratadas igualmente à doença inicial, embora a duração da terapia antibiótica raramente necessite de > 5 dias.
Os pacientes devem ser notificados ao departamento de saúde local e proibidos de manusear alimentos até a comprovação de que estão livres do microrganismo. Bacilos tifoides podem ser isolados por até 3 a 12 meses após doença aguda em pessoas que não se tornam portadoras. Além disso, 3 culturas de fezes com intervalos mensais devem ser negativas para que se exclua um estado de portador.
Portadores
Antibióticos devem ser administrados aos portadores com vias biliares normais com base no teste de sensibilidade. A taxa de cura é alta (p. ex., 80 a 90%) com ciprofloxacino administrado por 4 a 6 semanas. Antibióticos alternativos incluem amoxicilina e SMX-TMP; entretanto, as taxas de erradicação com esses antibióticos podem ser mais baixas (1).
Em alguns portadores com doença de vesícula biliar, a erradicação foi alcançada com sulfametoxazol-trimetoprima (SMX-TMP) e rifampicina. Em outros casos, a colecistectomia com administração de antibióticos 1 a 2 dias no pré-operatório e 2 a 3 dias no pós-operatório é eficaz. Mas a colecistectomia não assegura a eliminação do estado de portador, provavelmente por causa dos focos de infecção residual em outros locais na árvore hepatobiliar.
Referência sobre o tratamento
1. McCann N, Scott P, Parry CM, Brown M. Antimicrobial agents for the treatment of enteric fever chronic carriage: A systematic review. PLoS One. 2022;17(7):e0272043. Publicado em 29 de julho de 2022. doi:10.1371/journal.pone.0272043
Prognóstico da febre tifoide
Sem antibióticos, a taxa de mortalidade é de aproximadamente 10-15%. Com terapia imediata, a taxa de mortalidade é 1% (1). A maioria das mortes ocorre em pessoas desnutridas, lactentes e adultos mais velhos.
Estupor, coma, ou choque refletem doença grave e prognóstico desfavorável.
Complicações ocorrem principalmente em pacientes que ficam sem tratamento ou naqueles em que o tratamento é atrasado.
Referência sobre prognóstico
1. Crump JA, Luby SP, Mintz ED. The global burden of typhoid fever. Bull World Health Organ. 2004;82(5):346-353.
Prevenção da febre tifoide
A água potável deve ser purificada e a água de esgoto devem ser descartada de forma eficaz.
Portadores crônicos devem evitar a manipulação de alimentos e não devem cuidar de pacientes ou crianças pequenas até que se prove que eles estão livres do organismo; devem ser implementadas precauções de isolamento adequado dos pacientes. É importante dar atenção especial a precauções entéricas.
Viajantes em áreas endêmicas devem evitar ingerir vegetais em folhas crus, outros alimentos armazenados ou servidos a temperatura ambiente e água sem tratamento (incluindo cubos de gelo). A menos que se conheça a segurança da água, esta deve ser fervida ou clorada antes de beber.
Vacinação
Uma vacina viva atenuada oral contra febre tifoide está disponível (cepa Ty21a); ela é utilizada por viajantes para regiões endêmicas e é aproximadamente 40-80% eficaz (1). Ela também pode ser considerada para uso doméstico ou outros contatos próximos dos portadores.
Administra-se vacina tifoide Ty21a por via oral a cada dois dias até um total de 4 doses, que devem ser completadas ≥ 1 semana antes da viagem. Uma dose de reforço é necessária após 5 anos para pessoas que permanecem em risco. A vacina deve ser adiada por > 72 horas depois de os pacientes terem tomado qualquer antibiótico e não deve ser utilizada junto com a mefloquina, um antimalárico. Como a vacina contém microrganismos S. Typhi, é contraindicada para pacientes imunossuprimidos. Nos Estados Unidos, a vacina Ty21a não é utilizada em crianças < 6 anos de idade.
Uma alternativa é a vacina contra a febre tifóide de polissacarídeo capsular Vi, via IM em dose única, administrada ≥ 2 semanas antes da viagem. A vacina é 50 a 80% eficaz e bem tolerada (1), mas não é utilizada em crianças < 2 anos de idade. Para as pessoas que permanecem em risco, uma dose de reforço é necessária após 2 anos.
Referências sobre prevenção
1. Jackson BR, Iqbal S, Mahon B; Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Updated recommendations for the use of typhoid vaccine--Advisory Committee on Immunization Practices, United States, 2015. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2015;64(11):305-308.
Pontos-chave
A febre tifoide é de disseminação enteral e causa febre e outros sintomas constitucionais (p. ex., cefaleia, artralgia, anorexia, dor e sensibilidade abdominal); mais tarde na doença, alguns pacientes apresentam diarreia grave, às vezes sanguinolenta e/ou exantema característico (manchas róseas).
Bacteremia ocasionalmente causa infecções focais (p. ex., pneumonia, osteomielite, endocardite, meningite, abscesso de tecido mole, glomerulite).
Um estado de portador crônico se desenvolve em aproximadamente 3% dos pacientes sem tratamento; eles abrigam organismos nas vesículas biliares e os disseminam nas fezes por > 1 ano.
Diagnosticar por meio de hemocultura e coprocultura; como a resistência a fármacos é comum, testes de sensibilidade são essenciais.
Tratar com ceftriaxona, fluoroquinolona ou azitromicina, de acordo com os testes de sensibilidade; corticoides podem ser administrados para reduzir os sintomas graves.
Administrar aos portadores um tratamento prolongado com antibióticos; às vezes colecistectomia é necessária.
Os pacientes devem ser notificados ao departamento de saúde local e proibidos de manusear alimentos até a comprovação de que estão livres do microrganismo.
A vacinação pode ser apropriada a certos viajantes para regiões endêmicas.
