Meningite subaguda e crônica

Mycobacterium tuberculosis são bactérias aeróbias que se replicam nas células hospedeiras; assim, o controle dessas bactérias depende predominantemente da imunidade mediada por células T. Essas bactérias podem infectar o sistema nervoso central (SNC) durante infecção primária ou reativada. Nos países abastados, a meningite geralmente resulta de infecção reativada. Pode haver reativação em pacientes tratados com imunossupressores, como antagonistas do fator de necrose tumoral alfa (anti-TNF) (p. ex., infliximabe, adalimumabe, golimumabe, certolizumabe, etanercepte).

Sintomas meníngeos geralmente se desenvolvem ao longo de dias a algumas semanas, mas podem se desenvolver de maneira muito mais rápida ou gradual.

Caracteristicamente, M. tuberculosis provoca meningite basilar que resulta em 3 complicações:

• Hidrocefalia decorrente de obstrução do forame de Luschka e Magendie ou do aqueduto de Sylvius

• Vasculite, às vezes, causando oclusão arterial ou venosa e acidente vascular encefálico

• Deficits dos pares cranianos, especialmente do 2º, 7º e 8º pares cranianos

Meningite tuberculosa

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Essa imagem de ressonância magnética (RM) de um paciente com meningite tuberculosa mostra exsudato inflamatório intenso na base do encéfalo [meninge basilar (flechas)] e ao redor do tronco encefálico.

Image courtesy of John E. Greenlee, MD.

O diagnóstico da meningite tuberculosa pode ser difícil. Pode não haver nenhuma evidência da tuberculose sistêmica. A inflamação das meninges basilar, mostrada por TC RM com contraste, sugere o diagnóstico.

Caracteristicamente, os resultados do líquido cefalorraquidiano (LCR) incluem

• Pleocitose mista com predominância de linfócitos

• Baixo nível de glicose

• Proteína elevada

Ocasionalmente, a primeira anormalidade no líquido cefalorraquidiano é glicose extremamente baixa.

Detectar o organismo causador é muitas vezes difícil porque

• A coloração álcool-ácido resistente do LCR é < 20% sensível, mesmo utilizando técnicas de imunofluorescência.

• Culturas micobacterianas do líquido cefalorraquidiano só são cerca de 70% sensíveis e exigem até 6 semanas.

• PCR do líquido cefalorraquidiano é cerca de 50 a 70% sensível.

Um teste de amplificação de ácido nucleico automatizado rápido chamado Xpert MTB/RIF tem sido recomendado pela Organização Mundial da Saúde (OMS) para o diagnóstico de meningite tuberculosa. Esse teste detecta DNA do M. tuberculosis e a resistência à rifampicina nas amostras de líquido cefalorraquidiano. Testes cutâneos com controles para anergia ou teste QuantiFERON®-TB Gold podem documentar a exposição prévia a M. tuberculosis; contudo, os resultados podem ser negativos, particularmente em pacientes idosos ou imunodeprimidos. Radiografias de tórax podem mostrar evidências de infecção prévia ou atual em 40 a 50% dos casos, e a TC de tórax pode é positiva em até dois terços dos casos.

Como a meningite tuberculosa tem um curso rápido e destrutivo e como os testes diagnósticos são limitados, essa infecção deve ser tratada com base em suspeita clínica. Atualmente, a OMS recomenda o tratamento com os fármacos anti-tuberculose isoniazida, rifampicina, pirazinamida e etambutol por 2 meses seguido de isoniazida e rifampicina por 6 a 7 meses. Corticoides (prednisona ou dexametasona) podem ser acrescentados se os pacientes têm estupor, coma ou deficits neurológicos.

Doença de Lyme é uma infecção crônica causada por espiroquetas por Borrelia burgdorferi nos Estados Unidos e por B. afzelii e B. garinii na Europa. A doença de Lyme é transmitida por carrapatos Ixodes, geralmente o carrapato do cervo nos Estados Unidos. Nos Estados Unidos, 12 estados são responsáveis por 95% dos casos. Os estados incluem Atlântico Central e estados costeiros do nordeste, Wisconsin, Califórnia, Oregon e Washington. Até 8% das crianças e alguns adultos que contraem a doença de Lyme desenvolvem meningite. A meningite pode ser aguda ou crônica; geralmente, começa mais lentamente do que a meningite viral aguda.

Pistas para o diagnóstico incluem

• Tempo gasto em áreas cobertas de matas e viagens para uma região endêmica (incluindo na Europa)

• História de eritema migratório ou outros sintomas da doença de Lyme

• Paralisia facial unilateral ou bilateral (comum na doença de Lyme, mas rara na maioria das meningites virais)

• Papiledema (bem descrito em crianças com a doença de Lyme, mas rara na meningite viral)

Resultados do líquido cefalorraquidiano tipicamente incluem

• Pleocitose linfocítica

• Proteínas moderadamente elevadas

• Glicose normal

O diagnóstico da doença de Lyme baseia-se em testes serológicos com ensaio imunoenzimático (ELISA), seguido por análise de Western blot para a confirmação. Em alguns laboratórios, taxas falso-positivas podem ser inaceitavelmente elevadas.

O tratamento da meningite de Lyme é com cefotaxima ou ceftriaxona, administrada durante 14 dias. As doses de cefotaxima são

• Crianças: 150 a 200 mg/kg/dia, IV em 3 a 4 doses fracionadas (p. ex., 50 mg, 3 a 4 vezes ao dia)

• Adultos: 2 g IV a cada 8 horas

As doses de ceftriaxona são

• Crianças: 50 a 75 mg/kg/dia IV (máximo de 2 g) uma vez ao dia

• Adultos: 2 g IV uma vez ao dia

Os médicos devem lembrar que anaplasmose ou babesiose concomitante é possível em pacientes com doença grave.

Meningite sifilítica é menos comum; geralmente é uma característica da sífilis meningovascular. A meningite pode ser aguda ou crônica. Pode ser acompanhada por complicações como arterite cerebrovascular (possivelmente causando trombose com isquemia ou infarto), retinite, deficits de pares cranianos (especialmente do 7º par craniano) ou mielite.

Os resultados do líquido cefalorraquidiano podem incluir

• Pleocitose (em geral, linfocítica)

• Proteína elevada

• Baixo nível de glicose

Essas anomalias são mais pronunciadas em pacientes com aids.

O diagnóstico da meningite sifilítica baseia-se no soro e testes sorológicos do líquido cefalorraquidiano, seguidos por testes de absorção de anticorpo antitreponêmico fluorescente (FTA-ABS) para a confirmação. Angiografia por ressonância magnética e angiografia cerebral podem diferenciar com precisão entre doença do parênquima e arterite.

Os pacientes com meningite sifilítica são tratados com penicilina aquosa, 12 a 24 milhões de unidades IV/dia, administrada em doses fracionadas a cada 4 horas (p. ex., 2 a 4 milhões de unidades a cada 4 horas) durante 10 a 14 dias.

A meningite criptocócica é a causa mais comum da meningite crônica no hemisfério ocidental e a infecção oportunista mais comum em pacientes com aids. Causas comuns da meningite criptocócica nos Estados Unidos são

• Cryptococcus neoformans var. neoformans (cepas de sorotipo D)

• C. neoformans var. grubii (cepas de sorotipo A)

C. neoformans var. grubii provoca 90% dos casos de meningite criptocócica. C. neoformans pode estar no solo, árvores, pombos ou outros excrementos de pássaros. Meningite por C. neoformans geralmente se desenvolve em pacientes imunocomprometidos, mas ocasionalmente se desenvolve em pacientes sem doença subjacente.

Outra espécie criptocócica, C. gattii, tem causado meningite na região do Pacífico e estado de Washington; pode causar meningite em pessoas com estado imunitáro normal.

Criptococos causam meningite basilar com hidrocefalia e deficits de pares cranianos; vasculite é menos comum. Os sintomas meníngeos geralmente começam insidiosamente, às vezes com relapsos e remissões prolongados. A meningite criptocócica pode se desenvolver e persistir por meses ou anos.

Resultados do líquido cefalorraquidiano tipicamente incluem

• Pleocitose linfocítica

• Proteína elevada

• Baixo nível de glicose

Mas a resposta celular pode ser mínima ou ausente em pacientes com aids avançada ou outro estado imunocomprometido grave.

O diagnóstico da meningite criptocócica baseia-se em testes para antígeno contra criptocócica e cultura fúngica; a eficácia diagnóstica com esses testes é 80 a 90%. Preparação com tinta da Índia, que tem uma sensibilidade de 50%, também pode ser utilizada. Às vezes, o diagnóstico é extremamente difícil e pode exigir exame repetido de grandes quantidades (20 a 30 mL) de líquido cefalorraquidiano ao longo de um período de tempo. Deve-se fazer toda vez testes para antígeno criptocócico e cultura de fungos.

Pacientes com meningite por C. neoformans, mas que não têm aids são tradicionalmente tratados com a combinação sinérgica de 5-fluorocitosina e anfotericina B. Pacientes com meningite criptocócica e aids são tratados com anfotericina B mais flucitosina (se tolerada), seguido de fluconazol.

Ocasionalmente, epidemias de meningite fúngica ocorreram em pacientes que receberam injeções epidurais espinhais de metilprednisolona. Em cada caso, o fármaco foi preparado por uma farmácia de manipulação, e houve violações significativas quanto à técnica estéril durante a preparação do fármaco.

O primeiro surto nos Estados Unidos (em 2002) resultou em 5 casos de meningite. O surto mais recente (no final de 2012 e 2013) resultou em 753 casos de meningite, acidente vascular encefálico, mielite ou outras complicações relacionadas com infecções fúngicas e em 61 mortes. Surtos também ocorreram no Sri Lanka (7 casos) e em Minnesota (1 caso). A maioria dos casos foi provocada por Exophiala dermatitidis em 2002 e por Exserohilum rostratum em 2012 e 2013; alguns casos foram provocados por Aspergillus ou Cladosporium spp.

A meningite tende a desenvolver de modo insidioso, muitas vezes com infecção na base do cérebro; os vasos sanguíneos podem ser afetados, resultando em vasculite e acidente vascular encefálico. Cefaleia é o sintoma de apresentação mais comum, seguida de alteração da cognição, náuseas, vômitos ou febre. Os sintomas podem ser atrasado por tanto quanto 6 meses após a injecção epidural. Os sinais de irritação meníngea estão ausentes em aproximadamente um terço dos pacientes.

Resultados típicos do líquido cefalorraquidiano incluem

• Pleocitose neutrofílica

• Proteína elevada

• Frequentemente, baixo nível de glicose

O teste mais sensível para meningite por Exserohilum é um exame PCR (polymerase chainreaction), disponível por meio do Centers for Disease Control and Prevention (CDC); em alguns casos, o diagnóstico pode basear-se em cultura.

A meningite por Aspergillus pode ser suspeita se os níveis de galactomanano no líquido cefalorraquidiano são elevados; o diagnóstico baseia-se em cultura.

Meningite por Exophiala ou Exserohilum sp é rara, e o tratamento definitivo não é conhecido. Entretanto, recomenda-se inicialmente voriconazol, 6 mg/kg/dia, IV. A dosagem do fármaco deve ser ajustada com base nos níveis séricos do fármaco. Deve-se dosar as enzimas hepáticas e os níveis de sódio periodicamente durante 2 a 3 semanas após o início do tratamento.

O prognóstico é cauteloso, e o tratamento adequado não garante a sobrevida.

Coccidioides, Histoplasma, Blastomyces, Sporothrix, e Candida spp podem causar meningite crônica semelhante àquela causada por C. neoformans. Coccidioides spp se restringem ao sudoeste norte-americano (predominantemente sul de Utah, Novo México, Arizona e Califórnia). Histoplasma e Blastomyces spp ocorrem predominantemente no centro e no leste dos Estados Unidos. Déficits de nervos cranianos são comuns. Assim, se os pacientes com sintomas meníngeos subagudos residem ou viajam para essa região, os médicos devem suspeitar das causas fúngicas apropriadas.

Resultados do líquido cefalorraquidiano tipicamente incluem

• Pleocitose linfocítica

• Proteína elevada

• Baixo nível de glicose

Candida spp também podem causar pleocitose polimorfonuclear.

A meningite coccidioidica tende a resistir ao tratamento e pode exigir tratamento ao longo da vida com fluconazol. Voriconazol ou anfotericina B também foram utilizados. O tratamento das outras meningites fúngicas geralmente é com anfotericina B.

A meningite é comum em pacientes infectados pelo HIV. A maioria das anomalias no líquido cefalorraquidiano resulta do HIV que invade o sistema nervoso central no quadro inicial da infecção. O início da meningite e dos sintomas meníngeos muitas vezes coincide com a soroconversão. Pode então haver remissão da meningite ou seguir um curso constante ou flutuante.

Mas muitos outros organismos podem causar meningite crônica em pacientes com infecção por HIV. Eles incluem C. neoformans (a mais comum), M. tuberculosis, Treponema pallidum, Toxoplasma gondii, e Coccidioides immitis em áreas endêmicas. O linfoma do SNC também pode causar sinais e sintomas semelhantes aos da meningite em pacientes com infecção pelo HIV.

Independentemente da causa, lesões do parênquima podem se desenvolver.

Em pacientes com câncer, as células tumorais podem se disseminar às meninges. A disseminação ocorre mais comumente em pacientes com câncer de pulmão ou de mama e melanoma, mas pode ocorrer em muitos outros tipos de câncer. Em geral, a meningite carcinomatosa é uma complicação tardia do câncer e deve ser considerada no paciente com câncer que apresentar alteração do estado mental, hidrocefalia, ou sinais clínicos referentes a raízes nervosas cranianas ou espinais.

Envolvimento leptomeníngeo semelhante também pode ocorrer em pacientes com leucemias ou linfomas, como linfoma primário do SNC.

As alterações no LCR podem ser inespecíficas (pleocitose, glicose baixa, proteína elevada); a detecção de células malignas pode exigir múltiplas punções lombares. Utiliza-se RM com gadolínio para detectar depósitos metastáticos nas raízes nervosas ou em outras estruturas.

Direciona-se o tratamento ao tumor subjacente, mas o prognóstico é ruim; o câncer geralmente recorre após 6 meses.

Raramente, outros organismos infecciosos e algumas doenças não infecciosas (ver tabela Algumas causas não infecciosas da meningite) causam meningite crônica. As causas não infecciosas incluem

• Doenças reumáticas autoimunes, como lúpus eritematoso sistêmico (LES), artrite reumatoide e síndrome de Sjögren

• Arterite intracraniana

• Neurossarcoidose

• Síndrome de Behçet

Às vezes meningite crônica, geralmente linfocítica, persiste por meses ou mesmo anos, mas nenhum organismo foi identificado; e não resulta em morte. Em alguns pacientes, com o tempo ocorre remissão espontânea da meningite. Em geral, ensaios empíricos de fármacos antifúngicos ou corticoides não foram úteis.