Colangite esclerosante primária (CEP)

Estima-se que a colangite esclerosante primária (CEP) exista em até 35 de cada 100.000 pessoas, com uma prevalência geralmente maior em latitudes mais altas (1). Embora a causa seja desconhecida, a CEP está associada a doença inflamatória intestinal (DII), que está presente em 60 a 90% dos pacientes dependendo da região (1, 2). Aproximadamente 2,5% dos pacientes com colite ulcerativa e aproximadamente 1% com doença de Crohn apresentam CEP (3). Essa associação com DII e a presença de vários autoanticorpos [p. ex., anticorpos antinucleares (ANA) e anticorpos anticitoplasma de neutrófilos perinucleares (pANCA)] em pacientes com CEP sugerem mecanismos imunomediados. Células T parecem estar envolvidas com a destruição dos canais biliares, sugerindo a presença de uma imunidade celular desordenada. Uma predisposição genética é sugerida pela tendência de a doença se desenvolver em vários membros da família e por uma frequência maior em pessoas com tipos específicos de antígeno leucocitário humano, principalmente B8, que muitas vezes está correlacionado com doenças autoimunes. Um gatilho desconhecido (p. ex., infecção bacteriana, lesão isquêmica do ducto) pode precipitar o desenvolvimento de CEP em pessoas geneticamente predispostas. Outros fatores etiológicos podem incluir inflamação intestinal ou aumento da permeabilidade intestinal, homeostase biliar e o microbioma intestinal.

Três fenótipos amplos da doença são reconhecidos (4, 5):

• Fenótipo clássico, envolvendo ductos biliares grandes e pequenos e frequentemente associado à DII

• Fenótipo de ductos pequenos

• Fenótipo de sobreposição entre CEP e hepatite autoimune

O fenótipo clássico está associado à doença inflamatória intestinal em 70-80% dos pacientes e apresenta maior risco de câncer de vesícula biliar, carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma e, em pacientes com doença inflamatória intestinal concomitante, de câncer de colo. A doença de ductos pequenos tem um prognóstico melhor e menor risco de colangiocarcinoma do que a doença clássica. O fenótipo de sobreposição é mais responsivo à imunoterapia.

O aparecimento é, geralmente, insidioso e progressivo, com fadiga e prurido. Em um estudo de base populacional, a maioria (57%) dos pacientes apresentou anormalidades laboratoriais assintomáticas; os demais apresentaram sintomas incluindo dor abdominal, prurido, diarreia, icterícia, fadiga e febre (1). Pode haver desenvolvimento de esteatorreia e deficiência de vitaminas lipossolúveis. Icterícia persistente sugere doença avançada. Cálculos biliares sintomáticos e coledocolitíase tendem a desenvolver-se em aproximadamente 50% dos pacientes, e colangite bacteriana em aproximadamente 40% (1).

Alguns destes são assintomáticos até tardiamente na evolução da história natural da doença, apresentando então hepatosplenomegalia e/ou cirrose.

A colangite esclerosante primária (CEP) tende a progredir de forma lenta e inexorável. A fase terminal envolve cirrose em fase descompensada com hipertensão portal, ascite e insuficiência hepática.

Apesar da associação entre CEP e doença inflamatória intestinal, as duas doenças tendem a traçar caminhos distintos. Colite ulcerativa pode aparecer anos antes da CEP e tende a ter um curso mais insidioso quando associada à CEP. Do mesmo modo, colectomia total não muda o curso da CEP (2). A presença tanto de CEP como de DII aumenta o risco de carcinoma colorretal, independentemente do fato de o paciente ter sido submetido ou não a transplante de fígado para CEP. A colangiocarcinoma se desenvolve em 10 a 20% dos pacientes (3, 1).

• Exames laboratoriais

• Ultrassonografia abdominal

• Colangiografia por ressonância magnética

• Às vezes, biópsia hepática, para diagnóstico de fenótipos de sobreposição de ductos pequenos ou hepatite autoimune

A colangite esclerosante primária (CEP) deve ser a suspeita em pacientes com anormalidades inexplicáveis nos testes hepáticos; se o paciente tiver doença inflamatória intestinal, a suspeita é ainda mais elevada. Um padrão colestático nos exames bioquímicos do fígado é típico, com fosfatase alcalina e gama-glutamiltransferase geralmente mais elevadas do que as aminotransferases. Níveis de gamaglobulina e de IgM tendem a aumentar. Anticorpos antinucleares e pANCA geralmente são positivos. Anticorpo antimitocondrial, positivo na colangite biliar primária, é caracteristicamente negativo. Os níveis séricos de IgG4 são medidos para ajudar a excluir colangite esclerosante relacionada a IgG4 (1).

Exploração do sistema hepatobiliar por imagens geralmente começa com ultrassonografia, para excluir obstrução extra-hepática. O diagnóstico da CEP exige colangiografia para a demonstração de múltiplas estenoses e dilatações envolvendo os canais biliares intra e extra-hepáticos (ultrassonografia só poderá sugerir tais danos). Colangiografia deve começar com colangiopancreatografia por ressonância magnética (CPRM). Evita-se a colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) para fins puramente diagnósticos, sendo realizada somente se for necessária uma biópsia ou intervenção, devido ao risco de complicações (1).

A biópsia hepática geralmente não é necessária para diagnóstico, mas pode detectar doença que afeta apenas ductos biliares pequenos e revelar sobreposição com hepatite autoimune. Quando realizada, a biópsia mostra proliferação de ductos biliares, fibrose periductal, inflamação e perda de ductos biliares. À medida que a doença progride, a fibrose estende a partir dos espaços-porta e, por fim, leva à cirrose biliar secundária.

Adultos com CEP, mesmo na ausência de cirrose, devem ser submetidos a exames de imagem do abdome (ultrassonografia, TC abdominal ou RM/CPRM) a cada 6 a 12 meses para rastreamento de câncer da vesícula biliar e colangiocarcinoma. Deve-se monitorar regularmente os níveis séricos do antígeno carboidrato (CA) 19-9 (2).

Colonoscopia com biópsia deve ser realizada em pacientes sem DII preexistente no momento do diagnóstico da CEP e deve ser realizada anualmente em pacientes com CEP e DII a partir do momento do diagnóstico da CEP devido ao aumento do risco de adenocarcinoma colorretal.

• Sequestradores de ácidos biliares para controle de sintomas

• O ácido ursodesoxicólico pode melhorar os testes hepáticos, mas não tem benefício claro em termos de sobrevida.

• Colangiopancreatografia endoscópica retrógrada (CPER) para dilatação das obstruções grandes (dominantes)

• Transplante para colangite bacteriana recorrente ou complicações de insuficiência hepática

Pacientes assintomáticos podem requerer apenas monitoramento (p. ex., exame físico e testes hepáticos duas vezes por ano).

Sequestradores de ácidos biliares (p. ex., colestiramina) são terapia de primeira linha para prurido refratário a anti-histamínicos e terapia não farmacológica (p. ex., emolientes tópicos) (1). O ácido ursodesoxicólico também reduz o prurido e melhora os marcadores bioquímicos (particularmente a fosfatase alcalina), mas as evidências para melhora da sobrevida são, na melhor das hipóteses, inconclusivas (2). Antibióticos de rotina não são recomendados, mas são utilizados em episódios de colangite bacteriana.

A CPRE terapêutica está indicada para estenoses significativas e no contexto de colangite bacteriana (1, 3). Se uma única estenose parece ser a principal causa de obstrução (uma estenose dominante, encontrada em cerca de 45% dos pacientes), a dilatação por CPRE [com citologia em escova e hibridização fluorescente in situ (FISH) para rastrear colangiocarcinoma] e o implante de stent podem aliviar os sintomas.

Transplante hepático melhora a sobrevida e a qualidade de vida em pacientes com colangite esclerosante primária (CEP) (1). As indicações incluem colangites bacterianas recorrentes, complicações da doença hepática em fase terminal (p. ex., ascite intratável, encefalopatia portossistêmica, sangramento por varizes esofágicas), ou colangiocarcinoma (em pacientes apropriadamente selecionados).

Pacientes com sobreposição de CEP e hepatite autoimune devem ser submetidos a tratamento com base nas diretrizes para hepatite autoimune (1).