Endocrinologia reprodutiva masculina

O hipotálamo produz o hormônio liberador de gonadotropina (GnRH), liberado de modo pulsátil a cada 60 a 120 minutos. Seu órgão alvo, a glândula hipófise anterior, responde a cada pulso de GnRH produzindo um pulso correspondente de hormônio luteinizante (LH) e, em menor extensão, um de hormônio foliculoestimulante (FSH). Se os pulsos de GnRH não ocorrem na amplitude, frequência e variação diurna adequadas, pode ocorrer hipogonadismo (hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático). A estimulação contínua (em oposição a pulsátil) pelos agonistas de GnRH (p. ex., no tratamento de câncer de próstata avançado) na verdade suprime a liberação hipofisária do LH e FSH e, portanto, a produção de testosterona.

As células de Leydig dos testículos respondem ao LH produzindo 5 a 10 mg por dia de testosterona. Os níveis de testosterona são mais altos pela manhã e mais baixos durante o final da tarde; mas em homens mais velhos, esse padrão diurno pode estar embotado.

A testosterona é sintetizada a partir do colesterol por meio de diversos compostos intermediários, incluindo desidroepiandrosterona (DHEA) e androstenediona. A maior parte da testosterona circulante está ligada a proteínas; cerca de 40% avidamente ligadas à globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG) e 58% livremente ligadas à albumina. Assim, somente cerca de 2% da testosterona circulante estão biodisponíveis como testosterona livre. Esse componente bioativo da testosterona total é responsável pelas características masculinas, libido, massa óssea e muscular.

Cerca de 4 a 8% da testosterona são convertidos em um metabólito mais potente, a di-hidrotestosterona (DHT), por meio da enzima 5-alfa-redutase nos tecidos-alvo. A DHT tem papel trófico importante na próstata e age como mediador na alopecia androgenética. Nos adultos, a espermatogênese necessita de níveis adequados de testosterona intratesticular, mas o papel da DHT na espermatogênese não está claro.

Testosterona e DHT têm efeitos metabólicos e outros efeitos, incluindo

• Estimular o anabolismo proteico (aumento da massa muscular e densidade óssea)

• Estimular a produção de eritropoietina renal (aumentando a massa de eritrócitos no sangue)

• Estimular as células-tronco da medula óssea (que modulam o sistema imunitário)

• Causar efeitos cutâneos (isto é, a produção sebácea, crescimento do cabelo)

• Causar efeitos neurais (isto é, afetar a cognição, aumentar a libido e, possivelmente, agressão)

A testosterona também é convertida em estradiol pela enzima aromatese; o estradiol é um mediador de boa parte da ação da testosterona em órgãos como ossos e cérebro.

A testosterona, a DHT e o estradiol apresentam feedback negativo sobre o eixo hipotalâmico-hipofisário. Em homens, o estradiol é o principal inibidor da produção de LH, ao passo que tanto o estradiol quanto a inibina B, um peptídeo produzido pelas células de Sertoli dos testículos, inibem a produção de FSH. Na presença de testosterona, o FSH estimula as células de Sertoli e induz a espermatogênese. Durante a espermatogênese, cada célula germinativa (espermatogônia), localizada de modo adjacente às células de Sertoli, sofre diferenciação em 16 espermatócitos primários e cada um destes gera 4 espermátides. Cada espermátide matura-se em um espermatozoide. A espermatogênese leva em média 72 a 74 dias e são produzidos ao redor de 100 milhões de novos espermatozoides a cada dia. Após a maturação, os espermatozoides são liberados na rede testis, de onde migram para o epidídimo e, com o tempo, para o canal deferente. A migração leva outros 14 dias. Durante a ejaculação, os espermatozoides são misturados com as secreções das vesículas seminais, próstata e glândulas bulbouretrais.

A presença do cromossomo Y no embrião dispara o desenvolvimento e o crescimento dos testículos, que começam a secretar testosterona e um inibidor do ducto mülleriano ao redor da 7ª semana de gestação. A testosterona viriliza o ducto de Wolff (que se desenvolve em epidídimos, deferentes e vesículas seminais). A di-hidrotestosterona promove o desenvolvimento dos órgãos genitais externos masculinos. Os níveis de testosterona apresentam pico no 2º trimestre e caem até praticamente zero ao nascimento. A produção de testosterona sobe rapidamente durante os primeiros 6 meses de vida, e então os níveis de testosterona permanecem baixos até a puberdade. O fator inibitório mülleriano causa regressão dos órgãos genitais femininos no feto.

O hormônio luteinizante (LH) e o hormônio foliculoestimulante (FSH) estão elevados ao nascimento, mas caem para níveis baixos após alguns meses, permanecendo baixos ou indetectáveis durante os anos pré-puberais. Por meio de um mecanismo desconhecido, os níveis séricos de desidroepiandrosterona androgênica e de sulfato de DHEA começam a aumentar vários anos antes da puberdade. Sua conversão em testosterona em pequenas quantidades inicia o crescimento de pelos pubianos e axilares (adrenarca). Adrenarca pode ocorrer tão cedo quanto aos 9 ou 10 anos de idade.

Os mecanismos que iniciam a puberdade são incertos, mas no início desta o hipotálamo torna-se menos sensível aos efeitos inibitórios dos hormônios sexuais. Essa dessensibilização aumenta a secreção de LH e FSH, correspondendo à secreção do hormônio liberador de gonadotropina pulsátil (GnRH) e estimulando a produção de testosterona e espermatozoides. Em meninos, os níveis elevados de testosterona causam alterações puberais, sendo a primeira o crescimento dos testículos e escroto. Mais tarde, ocorre o aumento do comprimento do pênis, da massa muscular e da densidade óssea; a voz torna-se mais grave; e os pelos pubianos e axilares tornam-se mais densos e grossos (ver figura Puberdade — quando as características sexuais masculinas se desenvolvem).

Puberdade — quando as características sexuais masculinas se desenvolvem

As barras indicam as variações normais. Não existe média disponível para alteração de hábito.

Tanto a secreção hipotalâmica de GnRH (gonadotropin-releasing hormone) como a resposta das células de Leydig ao hormônio foliculoestimulante (FSH) e ao hormônio luteinizante (LH) diminuem com a idade. Em idosos, o número de células de Leydig também diminui. Em torno dos 30 anos de idade, começa a queda da testosterona sérica total em 1% a 2% ao ano. Homens com 70 a 80 anos de idade tendem a apresentar níveis séricos de testosterona ao redor de metade a dois terços daqueles aos 20 anos. Além disso, os níveis do hormônio sexual ligado à globulina (SHBG) sobem com a idade, causando um declínio ainda maior da testosterona sérica livre e biodisponível. Os níveis de FSH e LH tendem a ser normais ou acima do normal. Essas alterações relacionadas à idade são algumas vezes chamadas de andropausa, embora não haja nenhuma mudança abrupta nos níveis hormonais (e sintomas correspondentes), como aqueles que ocorrem na menopausa. A queda da testosterona pode contribuir para uma combinação de sinais e sintomas que foi denominada de deficiência de androgênio do homem idoso (ADAM - Androgen Deficiency of the Aging Male), que são

• Perda muscular relacionada com a idade

• Aumento da deposição de gordura

• Osteopenia

• Perda da libido e disfunção erétil

• Declínio cognitivo

Se os homens têm esses sintomas além de baixa testosterona sérica, são diagnosticados com hipogonadismo e são elegíveis ao tratamento com reposição de testosterona.

A suplementação de testosterona em homens com níveis de testosterona baixo-normais é controversa. Alguns especialistas recomendam um período de suplementação de testosterona para homens idosos com sinais e sintomas de hipogonadismo e para aqueles com níveis séricos de testosterona ligeiramente abaixo do limite inferior do normal. Nenhum dado favorece o uso das preparações de testosterona para uso especificamente na ADAM, embora aplicações transcutâneas diárias pareçam ter o melhor efeito fisiológico e são mais bem toleradas.