Nefropatia membranosa corresponde à deposição de imunocomplexos na membrana basal glomerular (MBG) com espessamento da MBG. As causas costumam ser desconhecidas, mas podem ser secundárias a medicamentos, infecções, doenças autoimunes e câncer. As manifestações incluem início insidioso de edema e proteinúria maciça, sedimento urinário benigno, função renal normal, pressão arterial normal ou elevada. O diagnóstico é por biópsia renal. A remissão espontânea é comum. O tratamento dos pacientes com alto risco de progressão costuma ser feito com corticoides e outros agentes imunossupressores (p. ex., rituximabe ou ciclofosfamida).
O receptor de fosfolipase A2 tipo M (PLA2R) nos podócitos glomerulares foi identificado como o principal antígeno alvo em imunocomplexos depositados.
Nefropatia membranosa afeta principalmente adultos, nos quais é uma causa comum de síndrome nefrótica.
Etiologia da nefropatia membranosa
A nefropatia membranosa geralmente é idiopática, mas pode ser secundária ao seguinte:
Medicamentos (p. ex., crisoterapia, penicilamina, anti-inflamatórios não esteroides)
Infecções (p. ex., infecção pelo vírus da hepatite B ou C, sífilis, infecção pelo HIV)
Doenças autoimunes (p. ex., lúpus eritematoso sistêmico)
Tireoidite
Câncer
Doenças parasitárias (p. ex., malária, esquistossomose, leishmaniose)
Dependendo da idade do paciente, 4 a 20% apresentam câncer subjacente, incluindo câncer sólido de pulmão, de colo, de estômago, de mamas e de rins; linfomas de Hodgkin e linfoma não Hodgkin, leucemia linfocítica crônica e melanoma.
A nefropatia membranosaé rara em crianças e quando ocorre é decorrente, geralmente, de infecção por vírus da hepatite B ou LES ou doença autoimune da tireoide.
Trombose venosa renal é mais frequente na nefropatia membranosa e é geralmente assintomática, mas pode se manifestar com dor lombar, hematúria e hipertensão. Pode progredir para embolia pulmonar.
Sinais e sintomas de nefropatia membranosa
Os pacientes tipicamente apresentam edema e proteinúria de níveis nefróticos e ocasionalmente hematúria microscópica e hipertensão. Inicialmente podem haver sinais e sintomas de uma doença que cause nefropatia membranosa (p. ex., câncer).
Diagnóstico da nefropatia membranosa
Biópsia renal
Avaliação de causas secundárias
O diagnóstico é sugerido pelo desenvolvimento de síndrome nefrótica, particularmente em pacientes com causas potenciais de nefropatia membranosa. O diagnóstico é confirmado por biópsia renal.
A proteinúria é em níveis nefróticos em 80% dos casos. Os exames laboratoriais são realizados conforme indicado pela síndrome nefrótica. A taxa de filtração glomerular se medido, é normal ou diminuído.
Os imunocomplexos são observados como depósitos densos na microscopia eletrônica (ver figura Características da microscopia eletrônica nas doenças glomerulares imunológicas). Ocorrem depósitos subepiteliais densos no início da doença, com espículas de lâmina densa entre os depósitos. Mais tarde, aparecem depósitos na membrana basal glomerular (MBG), e ocorre espessamento significativo. Observa-se um padrão de deposição de IgG difuso e granular ao longo da MBG sem proliferação celular, exsudação ou necrose.
A identificação da presença ou ausência do anticorpo para PLA2R e a subclasse dos depósitos de IgG pode ajudar a diferenciar nefropatia membranosa secundária da idiopática. Por exemplo, os depósitos na nefropatia membranosa idiopática são positivos para o anticorpo do PLA2R e predominantemente da IgG4, enquanto o anticorpo para PLA2R é tipicamente negativo para IgG1 e 2 predominam na nefropatia membranosa associada a neoplasia (1).
Características da microscopia eletrônica nas doenças glomerulares imunológicas
Observam-se depósitos densos subepiteliais de tamanho médio por microscopia eletrônica na doença de fase I tardia (× 10.200).
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Espículas do material de coloração da membrana basal pela prata se projetam da membrana basal (campo de alta potência em imersão em óleo com coloração prata de Jones, ampliação original × 1.000).
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Deposição irregular de IgG granular difusa ao longo das paredes dos capilares glomerulares (imunofluorescência para IgG, ampliação original × 100).
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Observam-se depósitos densos subepiteliais de tamanho médio por microscopia eletrônica na doença de fase I tardia (× 10.200).
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Espículas do material de coloração da membrana basal pela prata se projetam da membrana basal (campo de alta potência em imersão em óleo com coloração prata de Jones, ampliação original × 1.000).
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Deposição irregular de IgG granular difusa ao longo das paredes dos capilares glomerulares (imunofluorescência para IgG, ampliação original × 100).
Image provided by Agnes Fogo, MD, and the American Journal of Kidney Diseases' Atlas of Renal Pathology (see www.ajkd.org).
Diagnóstico da causa
A avaliação dos pacientes com diagnóstico de nefropatia membranosa geralmente é feita por:
Pesquisa de câncer oculto, em particular em pacientes que perderam peso, apresentam anemia inexplicada ou sangue positivo nas fezes e em idosos
Também deve ser considerada a nefropatia membranosa induzida por fármacos
Exames para anticorpos antinucleares
A procura por câncer oculto geralmente se limita à triagem na idade apropriada.
Referência sobre diagnóstico
1. Beck LH , Bonegio RG, Lambeau G: M-type phospholipase A2 receptor as target antigen in idiopathic membranous nephropathy. N Engl J Med 361(1):11, 2009. doi: 10.1056/NEJMoa0810457
Tratamento da nefropatia membranosa
Controle da proteinúria do intervalo nefrótico e/ou edema com diuréticos
Tratamento das causas secundárias da síndrome nefrótica conforme indicado
Terapia imunossupressora para pacientes com nefropatia membranosa idiopática sintomática com alto risco de progressão
Transplante de rim para pacientes com doença renal em estágio terminal
O tratamento primário é o das causas subjacentes. Entre os pacientes com nefropatia membranosa idiopática, os assintomáticos com proteinúria em concentrações não nefróticas não necessitam de tratamento; entretanto, a função renal deve ser monitorada periodicamente (p. ex., duas vezes/ano quando aparentemente estável).
Pacientes com proteinúria nefrótica assintomática ou com edema devem ser tratados com diuréticos.
Os pacientes com hipertensão devem receber um inibidor da enzima conversora da angiotensina (ECA), ou bloqueador do receptor da angiotensina II (BRA); esses medicamentos também podem beneficiar pacientes sem hipertensão pela redução da proteinúria.
Terapia imunossupressora
Imunossupressores devem ser considerados apenas para pacientes com nefropatia membranosa idiopática sintomática e para aqueles com maior risco de doença progressiva. Embora não haja evidências fortes de que a terapia imunossupressora tenha um benefício a longo prazo para a sobrevida do paciente ou do rim, ela parece melhorar as taxas de remissão e possivelmente a progressão para doença renal em estágio terminal (DRET) (1, 2, 3). Pacientes idosos ou cronicamente enfermos têm maior risco de complicações infecciosas devido aos imunossupressores.
Não há nenhum protocolo de consenso, mas, historicamente, um regime comum incluía corticoides, seguidos de clorambucil. No entanto, o clorambucil não é mais preferido por causa de outras opções terapêuticas com melhores perfis de segurança. A maioria dos especialistas é favorável ao uso de uma combinação de rituximabe e corticoides (2). Alternativas ao rituximabe incluem um inibidor de calcineurina e ciclofosfamida. A escolha do agente é orientada pela gravidade da doença e níveis de anticorpos anti-PLA2R.
Tratamentos não comprovados a longo prazo incluem imunoglobulina intravenosa e anti-inflamatórios não esteroides.
O transplante de rim com é uma opção para pacientes com insuficiência renal em estágio terminal. Há recorrência da nefropatia membranosa em cerca de 10% dos pacientes, com perda de enxerto em até 50%.
Referências sobre tratamento
1. von Groote TC, Williams G, Au EH, et al: Immunosuppressive treatment for primary membranous nephropathy in adults with nephrotic syndrome. Cochrane Database Syst Rev 11(11):CD004293, 2021. doi: 10.1002/14651858.CD004293.pub4
2. Fervenza FC, Appel GB, Barbour SJ, et al: Rituximab or cyclosporine in the treatment of membranous nephropathy. N Engl J Med 381(1):36-46, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1814427
3. Ponticelli C, Altieri P, Scolari F, et al: A randomized study comparing methylprednisolone plus chlorambucil versus methylprednisolone plus cyclophosphamide in idiopathic membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 9(3):444, 1998. doi: 10.1681/ASN.V93444
Prognóstico para nefropatia membranosa
Cerca de 25% dos pacientes sofrem remissão espontânea, 25% desenvolvem proteinúria persistente em níveis não nefróticos, 25% desenvolvem síndrome nefrótica persistente e 25% evoluem para doença renal em estágio terminal. Mulheres, crianças e adultos jovens com proteinúria em concentração não nefrótica e aqueles com função renal normal persistente após 3 anos ou mais do diagnóstico tendem a apresentar pouca progressão da doença. Mais de 50% dos pacientes com proteinúria de nível nefrótico e que são assintomáticos ou que apresentam edema que pode ser controlado por diurético apresentarão remissão parcial ou completa em 3 a 4 anos.
O risco de progressão para insuficiência renal é maior entre pacientes com
Proteinúria persistente ≥ 8 g/dia, particularmente em homens com mais de 50 anos de idade
Nível sérico de creatinina elevado na apresentação ou no diagnóstico
Evidência pela biópsia de inflamação intersticial substancial
Pontos-chave
Embora a nefropatia membranosa geralmente seja idiopática, os pacientes podem ter desordens associadas tratáveis, como cânceres, doenças autoimunes ou infecções.
As manifestações iniciais são tipicamente aquelas da síndrome nefrótica (p. ex., edema, proteinúria no intervalo nefrótico e, ocasionalmente, hematúria microscópica e hipertensão).
Confirmar o diagnóstico com biópsia renal e considerar as doenças e causas associadas.
Tratar os sintomas da síndrome nefrótica e tratar a hipertensão inicialmente com inibidores da angiotensina.
Considerar terapia imunossupressora apenas para pacientes com nefropatia membranosa idiopática que têm risco de progressão.
