Síndrome de Cushing

Em alguns centros, os exames iniciam-se com a medição do cortisol urinário livre fr 24 horas, que é elevado > 120 mcg/24 horas (> 331 nmol/24 horas) em quase todos os pacientes com síndrome de Cushing. Entretanto, vários pacientes com elevações de cortisol urinário livre entre 100 e 150 mcg/24 horas (276 e 414 nmol/24 horas) apresentam obesidade, depressão ou síndrome de ovários policísticos, mas não síndrome de Cushing. Os intervalos normais podem variar de acordo com o teste.

Um paciente com suspeita de síndrome de Cushing, com concentração muito elevada de cortisol urinário livre (> 4 vezes o limite superior da normalidade), quase certamente apresenta síndrome de Cushing. Duas a três coletas normais geralmente excluem o diagnóstico. Níveis ligeiramente elevados costumam exigir investigação mais aprofundada, assim como os níveis normais quando a suspeita clínica é alta.

Também deve-se medir o cortisol sérico basal (p. ex., às 9 da manhã).

Uma abordagem alternativa para a investigação vale-se do teste de dexametasona, em que 1, 1,5 ou 2 mg de dexametasona são administrados, por via oral, entre 23 e 0 h, e o cortisol plasmático é medido das 8 às 9 horas da manhã seguinte. Na maioria dos pacientes normais, esse medicamento diminui o cortisol sérico matinal para < 1,8 mcg/dL (< 50 nmol/L), ao passo que os pacientes com síndrome de Cushing praticamente sempre apresentam níveis mais elevados. Um teste mais específico, porém igualmente sensível, é a administração de 0,5 mg de dexametasona, por via oral, a cada 6 horas, por 2 dias (baixa dose). Em geral, uma falha óbvia em suprimir as concentrações de cortisol em resposta a baixas doses de dexametasona estabelece o diagnóstico, a menos que haja uma razão para suspeitar de absorção ou metabolismo anormais da dexametasona.

Se os resultados das medições de cortisol urinário livre e do teste de supressão com dexametasona forem indeterminados, o paciente pode ser hospitalizado para a medição de cortisol sérico à meia-noite, o que provavelmente é mais conclusivo. Alternativamente, e de forma mais conveniente, o paciente pode coletar amostras de cortisol salivar e armazená-las na geladeira em casa. O cortisol sérico normalmente varia de 5 a 25 mcg/dL (138 a 690 nmol/L) no início da manhã (6 a 8 h) e diminui gradualmente para < 1,8 mcg/dL (< 50 nmol/L) à meia-noite. Pacientes com síndrome de Cushing às vezes têm nível de cortisol normal pela manhã, mas não têm um declínio diurno normal na produção de cortisol, de tal modo que os níveis de cortisol sérico à meia-noite estão acima do normal e a produção total de cortisol de 24 horas pode ser elevada. Intervalos normais do nível de cortisol salivar à meia-noite variam de acordo com o ensaio.

O cortisol sérico pode estar ficticiamente elevado nos pacientes com aumento congênito da globulina transportadora de corticoides ou fazendo tratamento com estrogênio, mas a variação diurna é normal nesses pacientes.

As concentrações de ACTH são medidas para determinar a causa da síndrome de Cushing. Níveis indetectáveis sugerem uma causa suprarrenal primária. Níveis elevados sugerem causa hipofisária ou fonte ectópica. Se as concentrações de ACTH forem detectáveis, os testes provocativos auxiliam a diferenciar a doença de Cushing da secreção ectópica de ACTH, que é mais rara.

Em resposta a altas doses de dexametasona (2 mg por via oral a cada 6 horas, por 48 horas), o cortisol sérico às 9 horas cai > 50% na maioria dos pacientes com doença de Cushing, mas raramente naqueles com síndrome ectópica de produção de ACTH. Por outro lado, ACTH e cortisol aumentam em resposta à desmopressina (10 mcg IV, os critérios variam) na maioria dos pacientes com doença de Cushing, mas muito raramente naqueles com síndrome ectópica de ACTH (ver tabela Exames diagnósticos na síndrome de Cushing). O hormônio liberador da corticotropina (CRH) provoca um aumento semelhante no ACTH e no cortisol e tem sido usado em testes diagnósticos; entretanto, sua disponibilidade é limitada.

Uma abordagem alternativa para localização, que é mais precisa, porém mais invasiva, envolve a cateterização de ambas as veias petrosas (que drenam a hipófise) e a medição do ACTH nessas veias 5 minutos após a administração de um bolus IV de desmopressina na dose de 10 mcg. Uma relação centro/periferia > 3 virtualmente exclui a síndrome de secreção ectópica de ACTH, ao passo que uma relação < 3 sugere a necessidade de buscar essa fonte.

Exames de imagem da hipófise são realizados se as concentrações de ACTH e os testes de estímulo sugerirem causa hipofisária; RM utilizando gadolínio como contraste é mais precisa, mas alguns microadenomas são visíveis na TC. Se os exames sugerem uma causa não hipofisária, testes por imagem incluem TC de alta resolução de tórax, pâncreas e suprarrenais: cintilografia ou PET com octreotida radiomarcado ou, preferencialmente, dotatato de Gálio-68 e, às vezes, PET com fluorodesoxiglicose (FDG). A amostragem do seio petroso pode ser necessária para diferenciar fontes hipofisárias de ectópicas.

Em crianças com doença de Cushing, os tumores hipofisários são muito pequenos e podem não ser detectados por RM. Amostras do seio petroso são particularmente úteis nessa situação. É preferível a utilização da RM à TC em gestantes, para evitar a exposição fetal à radiação.

Os tumores hipofisários que produzem excesso de ACTH são removidos cirurgicamente ou extirpados com radioterapia. Se a imagem não identificar tumor, mas houver uma fonte hipofisária provável, pode-se tentar realizar hipofisectomia total, em particular em pacientes idosos. Pacientes mais jovens (incluindo crianças e adolescentes) podem receber radioterapia de supervoltagem na hipófise, com uma dose de 45 Gy (Gray). Entretanto, em crianças, a irradiação pode reduzir a secreção de GH e, ocasionalmente, causar puberdade precoce. Em centros especiais, pode-se administrar um feixe focalizado de radioterapia em dose única (radiocirurgia). Alternativamente, pode-se utilizar terapia com feixe de prótons, se disponível. A resposta à irradiação ocasionalmente requer vários anos, mas é mais rápida em crianças.

Estudos sugerem que casos leves de doença persistente ou recorrente podem se beneficiar de medicamentos que suprimem a secreção de ACTH, incluindo pasireotida, análogo da somatostatina, e cabergolina, agonista da dopamina. Entretanto, a hiperglicemia é um efeito adverso significativo da pasireotida. Alternativamente, os receptores de corticoides podem ser bloqueados com mifepristona. A mifepristona, um antagonista do receptor de glicocorticoide, aumenta o cortisol sérico, mas bloqueia os efeitos dos corticoides e pode causar hipopotassemia.

A adrenalectomia bilateral é reservada a pacientes com hiperadrenocorticismo hipofisário que não respondem à exploração da hipófise (com possível adenomectomia) nem à radioterapia, ou em pacientes nos quais a cirurgia não foi bem-sucedida e radioterapia é contraindicada. A adrenalectomia torna necessária a reposição de corticoides por toda a vida.

Tumores adrenocorticais são removidos cirurgicamente. Os pacientes devem receber cortisol durante a cirurgia e no período pós-operatório, em razão da supressão e atrofia do córtex suprarrenal não tumoral.

Adenomas benignos podem ser removidos por via laparoscópica.

Com a hiperplasia suprarrenal multinodular, a adrenalectomia bilateral pode ser necessária, mas, em alguns casos, a remoção da suprarrenal maior apenas pode ser eficaz. Mesmo após adrenalectomia total presumida, ocorre recrescimento funcional em alguns pacientes.

A síndrome de produção de ACTH ectópico é tratada pela remoção do tumor não hipofisário que produz ACTH. Entretanto, em alguns casos, o tumor está disseminado e não pode ser removido. Os inibidores enzimáticos da suprarrenal, como metirapona (500 mg por via oral 3 vezes ao dia, até um total de 6 g por dia) geralmente controlam os distúrbios metabólicos graves (p. ex., hipopotassemia). Cetoconazol, 400 a 1200 mg, VO, diariamente, e levocetoconazol até 1200 mg por dia em doses divididas também bloqueiam a síntese de corticoides; contudo, podem causar toxicidade hepática, prolongamento do intervalo QT levando a arritmias ventriculares e sintomas addisonianos (p. ex., fraqueza, fadiga, hipotensão ortostática, hiperpigmentação).

A mifepristona também pode ser útil no tratamento da síndrome ectópica do ACTH; entretanto, como bloqueia a ação do cortisol, mas não reduz os níveis séricos, o monitoramento do seu uso pode ser problemático.

Em uma situação de emergência, o etomidato parenteral pode produzir uma queda rápida no cortisol sérico, mas seu uso requer monitoramento cuidadoso.

No caso de tumor carcinoide produtor de ACTH disseminado ou outro tumor neuroendócrino, pode ser indicada a realização de uma adrenalectomia bilateral.

Algumas vezes, tumores que secretam ACTH ectópico respondem aos análogos da somatostatina (p. ex., octreotida e/ou outros), de ação prolongada, embora sua administração por > 2 anos exija acompanhamento rigoroso porque pode ocorrer gastrite leve, colelitíase, colangite, icterícia e má absorção.

A síndrome de Nelson ocorre quando a glândula hipofisária continua a se expandir após adrenalectomia bilateral, causando um aumento significativo na secreção do ACTH e seus precursores, o que resulta em hiperpigmentação grave. Ocorre em cerca de 20 a 25% dos pacientes submetidos à adrenalectomia (1). O risco é provavelmente menor se o paciente for submetido à radioterapia hipofisária profilática no momento da adrenalectomia, mas a maioria dos centros simplesmente escaneia a hipófise em intervalos frequentes com avaliação regular dos níveis de ACTH.

Embora a irradiação possa reter o crescimento hipofisário contínuo, muitos pacientes também exigem hipofisectomia. As indicações para a hipofisectomia são as mesmas para qualquer tumor hipofisário: aumento no tamanho de tal forma que o tumor invade ou circunda as estruturas, causando defeitos do campo visual, pressão sobre o hipotálamo ou outras complicações.

Pode-se administrar radioterapia se esta não tiver sido administrada no momento da adrenalectomia bilateral. Radiocirurgia, ou radioterapia focalizada, pode ser administrada em uma única fração quando a radioterapia com feixe externo padrão já foi feita, desde que a lesão esteja em uma distância razoável do nervo e quiasma ópticos.

1. 1. Reincke M, Albani A, Assie G, et al. Corticotroph tumor progression after bilateral adrenalectomy (Nelson's syndrome): systematic review and expert consensus recommendations. Eur J Endocrinol 2021;184(3):P1-P16. doi:10.1530/EJE-20-1088