Doença de Addison

1. 1. Kemp WL, Koponen MA, Meyers SE. Addison Disease: The First Presentation of the Condition May be at Autopsy. Acad Forensic Pathol 2016;6(2):249-257. doi:10.23907/2016.026

Como os mineralocorticoides estimulam a reabsorção de sódio e a excreção de potássio, a deficiência resulta em aumento da excreção de sódio e diminuição da excreção de potássio, principalmente na urina, mas também no suor, na saliva e no trato gastrointestinal. O resultado é baixa concentração sérica de sódio (hiponatremia) e níveis altos de potássio (hiperpotassemia).

Perda de sal e água na urina causa desidratação grave, hipertonicidade plasmática, acidose, diminuição do volume circulatório, hipotensão e, com o tempo, colapso circulatório. Entretanto, quando a causa de insuficiência suprarrenal é produção inadequada do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), insuficiência suprarrenal secundária, as concentrações de eletrólitos costumam estar normais ou com discreta alteração, e os problemas circulatórios são menos graves.

Contribui para hipotensão e causa sensibilidade intensa à insulina, além de distúrbios no metabolismo de carboidratos, gorduras e proteínas. Na ausência de cortisol, há formação insuficiente de carboidratos a partir de proteínas, resultando em hipoglicemia e diminuição do glicogênio hepático. A seguir, ocorre fraqueza, decorrente, em parte, da disfunção neuromuscular. Diminui a resistência a infecções, traumas e outros estresses. A fraqueza do miocárdio e a desidratação reduzem o débito cardíaco, podendo ocorrer insuficiência circulatória.

A redução nos níveis séricos de cortisol resulta em aumento na produção de ACTH hipofisário e aumento dos níveis plasmáticos de beta-lipotropina. A betalipotrofina no sangue possui atividade estimulante de melanócitos e, juntamente com o ACTH, produz hiperpigmentação de pele e mucosas, característica da doença de Addison. Assim, a insuficiência suprarrenal secundária à insuficiência da hipófise não causa hiperpigmentação.

A crise suprarrenal é caracterizada por

• Astenia profunda (fraqueza)

• Dor forte no abdome, lombar ou pernas

• Colapso vascular periférico

• Insuficiência renal com azotemia

A temperatura corporal pode ser baixa, embora seja comum febre alta, em particular quando a crise é precipitada por uma infecção aguda.

Vários pacientes com perda parcial da função suprarrenal (reserva adrenocortical limitada) parecem bem, mas apresentam crise suprarrenal quando submetidos a estresse fisiológico (p. ex., cirurgia, infecção, queimaduras e doenças críticas). Choque e febre podem ser os únicos sinais.

As manifestações variadas da doença de Addison também podem ser causadas por diversas outras doenças.

Hiperpigmentação pode resultar de

• Carcinoma broncogênico

• Ingestão de metais pesados (p. ex., ferro, prata)

• Doenças crônicas da pele

• Hemocromatose (embora a hiperpigmentação da sobrecarga de ferro possa ser parcialmente decorrente da insuficiência suprarrenal causada pela deposição de ferro nas suprarrenais)

• Síndrome de Peutz-Jeghers, que se caracteriza por pigmentação das mucosas bucal e retal

• Vitiligo, embora outras condições além da doença de Addison possam causar vitiligo

Fraqueza resultante de doença de Addison diminui com o repouso, ao contrário do que ocorre em doenças neuropsiquiátricas, nas quais costuma ser mais intensa pela manhã do que após atividades. A maioria das miopatias que causam fraqueza podem ser diferenciada por sua distribuição, ausência de pigmentação anormal e achados laboratoriais característicos (ver também Fraqueza).

Pacientes com insuficiência suprarrenal desenvolvem hipoglicemia após jejum em decorrência da diminuição da gliconeogênese e muitas vezes apresentam perda ponderal, que não é totalmente compreendida, mas pelo menos em parte devido à deficiência de volume extracelular. Por outro lado, pacientes com hipoglicemia decorrente de secreção excessiva de insulina usualmente têm aumento do apetite com ganho de peso e apresentam função suprarrenal normal.

Baixos níveis séricos de sódio devido à doença de Addison devem ser diferenciados daqueles dos pacientes edematosos com doença cardíaca ou hepática (particularmente pacientes que tomam diuréticos), a hiponatremia dilucional da síndrome de secreção inapropriada de hormônio antidiurético (SSIHAD) e nefropatia com perda de sal. Diferentemente daqueles com a doença de Addison, é improvável que esses pacientes tenham hiperpigmentação, hiperpotassemia e nitrogênio da ureia sanguínea elevado.

Testes laboratoriais, iniciados com cortisol sérico e níveis plasmáticos de ACTH pela manhã, confirmam a insuficiência suprarrenal (ver tabela Teste sérico confirmatório para doença de Addison). Elevadas concentrações de ACTH (≥ 50 pg/mL [≥ 11 pmol/L]), com cortisol baixo (< 5 mcg/dL [< 138 nmol/L]), são diagnósticas, em particular nos pacientes sob estresse intenso ou choque. Níveis baixos de ACTH (< 5 pg/mL [< 1,1 pmol/L]) e cortisol baixo sugerem insuficiência suprarrenal secundária. É importante notar que os níveis de ACTH dentro do intervalo normal são inapropriados quando os níveis de cortisol são muito baixos.

Se as concentrações de ACTH e cortisol forem limítrofes e houver suspeita clínica de insuficiência suprarrenal — em particular em um paciente que será submetido a uma grande cirurgia —, realizam-se exames provocativos. Se há pouco tempo disponível (p. ex., cirurgia de emergência), deve-se administrar empiricamente ao paciente hidrocortisona (p. ex., 100 mg, IV ou IM). Testes provocativos são feitos subsequentemente.

A doença de Addison é diagnosticada demonstrando-se a incapacidade do ACTH exógeno de elevar o cortisol plasmático. Diagnostica-se insuficiência suprarrenal secundária por teste de estímulo prolongado ao ACTH, teste de estímulo de glucagon ou teste de tolerância à insulina.

O teste de estímulo com ACTH é realizado pela injeção de cosintropina (ACTH sintético), 250 mcg, IV ou IM seguida da mensuração dos níveis de cortisol plasmático. Alguns especialistas acreditam que, na suspeita de insuficiência suprarrenal secundária, deve-se realizar um teste de estímulo com baixas doses de ACTH utilizando 1 mcg, IV em vez da dose padrão de 250 mcg, pois esses pacientes podem reagir normalmente a doses altas. Pacientes que utilizam suplementos de glicocorticoides ou espironolactona não devem tomar as medicações no dia do teste.

Os níveis séricos normais de cortisol na pré-injeção variam um pouco dependendo da análise laboratorial, mas tipicamente variam de 5 a 25 mcg/dL (138 a 690 nmol/L) e dobram em 30 a 90 minutos, chegando pelo menos a 20 mcg/dL (552 nmol/L). Pacientes com doença de Addison apresentam valores baixos ou baixo-normais na pré-injeção que não se elevam acima do valor de pico de 15 a 18 mcg/dL (414 a 497 nmol/L) em 30 minutos. Mas os valores normais precisos dependem da análise específica de cortisol utilizada e o intervalo normal de cada laboratório deve ser verificado.

Nos testes de estimulação com glucagon, os níveis plasmáticos de ACTH e cortisol não aumentam em resposta ao glucagon em pacientes com insuficiência suprarrenal secundária.

No teste de tolerância à insulina, o ACTH e o cortisol não aumentam em resposta a doses intravenosas regulares de insulina suficientes para provocar redução da glicemia a um nível crítico. O teste de tolerância à traz o risco de convulsão hipoglicêmica e não é recomendado em pacientes com suspeita de insuficiência suprarrenal grave.

Uma resposta abaixo do normal à cosintropina pode ocorrer na insuficiência suprarrenal secundária. Entretanto, como a insuficiência hipofisária pode causar atrofia da suprarrenal (e, assim, incapacidade de responder ao ACTH), se houver suspeita de doença hipofisária, o paciente pode necessitar de uma dose de ACTH de ação prolongada, 1 mg IM uma vez ao dia, por 3 dias, antes do teste de estímulo com ACTH. Após esse estímulo, deve ocorrer uma resposta normal ao teste com aumento dos níveis séricos de cortisol para > 20 mcg/dL (> 552 nmol/L), embora esse limiar seja dependente do ensaio.

Um teste de estímulo prolongado com ACTH (amostras por 24 horas) pode ser utilizado para diagnosticar insuficiência suprarrenal secundária (ou terciária, isto é, hipotalâmica). Cosintropina 1 mg IM é administrada, e o cortisol é dosado em intervalos durante 24 horas, tipicamente em 1, 6, 12 e 24 horas. Os resultados na primeira hora são semelhantes tanto para o teste curto (o de amostras colhidas até 1 hora) quanto para o prolongado, mas na doença de Addison não há elevação adicional além dos 60 minutos. Na insuficiência suprarrenal secundária ou terciária, as concentrações de cortisol continuam a se elevar por ≥ 24 horas. Apenas nos casos de atrofia suprarrenal prolongada, o estímulo anterior com ACTH é necessário. O teste curto simples costuma ser feito inicialmente, em razão de uma resposta normal tornar desnecessárias mais avaliações.

Se houver suspeita de crise suprarrenal, a confirmação da doença de Addison por estímulo com ACTH pode ser postergada até que o paciente tenha se recuperado. Se for realizado teste de estímulo com ACTH, concentrações elevadas de ACTH juntamente com concentrações baixas de cortisol confirmam o diagnóstico.

Em áreas onde as causas granulomatosas são menos prováveis, geralmente presume-se que a causa seja autoimune, a menos que haja evidências em contrário. Pode-se avaliar a presença de autoanticorpos suprarrenais. Na doença de Addison autoimune, os anticorpos adrenais costumam ser positivos, pelo menos inicialmente.

Onde as causas granulomatosas são mais prováveis, a tuberculose é uma causa comum; portanto, deve-se fazer uma radiografia de tórax; se houver dúvida, e uma TC das suprarrenais é útil. Em pacientes com doenças autoimunes, as suprarrenais estão atrofiadas; em pacientes com tuberculose ou outras doenças granulomatosas, as suprarrenais estão aumentadas (inicialmente) com calcificações frequentes. Hiperplasia suprarrenal bilateral, especialmente em crianças e adultos jovens, sugere defeito enzimático genético. A hemorragia das suprarrenais geralmente é evidente na TC.

Deve-se instituir o tratamento logo após suspeita de crise suprarrenal. (ATENÇÃO: na crise suprarrenal, postergar o início do tratamento com corticoides, em particular se houver hipoglicemia e hipotensão, pode ser fatal.) Se o paciente está muito enfermo, deve-se adiar o teste de estímulo do ACTH até o paciente se recuperar.

Hidrocortisona, 100 mg, é injetada IV em 30 segundos, repetindo-se a cada 6 a 8 horas nas primeiras 24 horas. A expansão imediata do volume intravascular é realizada fornecendo infusão de 1 L de dextrose a 5% em solução fisiológica a 0,9% por 1 a 2 horas. Solução fisiológica a 0,9% adicional é administrada IV até a correção da hipotensão, desidratação e hiponatremia. O potássio sérico pode diminuir durante a reidratação e deve ser reposto. Não é necessária administração de mineralocorticoides quando se administram altas doses de hidrocortisona. Subsequentemente, pode-se administrar hidrocortisona 50 ou 100 mg IM a cada 6 horas.

Alternativamente, alguns centros utilizam infusão de hidrocortisona, administrando 1 a 2 mg por hora com mensuração dos níveis séricos de cortisol. A restauração da pressão arterial e a melhora geral devem ocorrer cerca de 1 hora após a dose inicial de hidrocortisona. Agentes inotrópicos podem ser necessários até a obtenção dos efeitos da hidrocortisona.

Uma dose total de 150 mg de hidrocortisona costuma ser suficiente durante o 2º período de 24 horas se o paciente melhorar de forma significativa, e 75 mg são administrados no 3º dia. As doses orais de manutenção de hidrocortisona (15 a 20 mg) e fludrocortisona (0,1 mg) são administradas diariamente em seguida, como descrito anteriormente.

A recuperação depende do tratamento da causa subjacente (p. ex., infecção, trauma, estresse metabólico) e do tratamento adequado com hidrocortisona.

Para pacientes com função suprarrenal residual que apresentam crise suprarrenal sob estresse, o tratamento com hidrocortisona é o mesmo, mas as necessidades de líquidos são muito menores.

Febre > 40,6° C ocasionalmente acompanha o processo de reidratação. Pode-se administrar um antipirético oral.

As complicações do tratamento com corticoides podem incluir reações psicóticas. Se ocorrerem reações psicóticas, pode-se então reduzir a dose de hidrocortisona para a menor concentração capaz de manter a pressão arterial e a boa função cardiovascular. Drogas antipsicóticas podem ser necessárias temporariamente, mas sua utilização não deve ser prolongada.