Os transtornos bipolares são geralmente tratados com estabilizadores de humor, antipsicóticos atípicos ou uma combinação. Os medicamentos são frequentemente administrados para tratar sintomas agudos na apresentação inicial e depois alterados ou ajustados, se necessário, para terapia de manutenção. Os transtornos bipolares podem ser difíceis de tratar, pois todos os medicamentos têm potencial significativo de efeitos adversos, as interações medicamentosas são comuns e nenhum medicamento é universalmente eficaz. A seleção deve se basear em diretrizes de referência (1), bem como em medicamentos que foram previamente eficazes e bem tolerados em um determinado paciente. Se o paciente não tiver sido previamente tratado com medicamentos para transtorno bipolar (ou o histórico de uso de medicamentos for desconhecido), a escolha baseia-se na história clínica do paciente (ou seja, qual perfil de efeitos adversos dos estabilizadores de humor é mais compatível com essa história) e na gravidade dos sintomas.
(Ver também Transtornos bipolares: tratamento.)
Referência geral
1. Keramatian K, Chithra NK, Yatham LN. The CANMAT and ISBD Guidelines for the Treatment of Bipolar Disorder: Summary and a 2023 Update of Evidence. Focus (Am Psychiatr Publ). 2023;21(4):344-353. doi:10.1176/appi.focus.20230009
Estabilizadores do humor
Os medicamentos utilizados como estabilizadores de humor nos transtornos bipolares incluem lítio e certos medicamentos anticonvulsivantes.
Ao utilizar lítio ou outro estabilizador do humor, os sintomas recorrentes são mais prováveis em pacientes que apresentam episódios mistos, formas de ciclagem rápida do transtorno bipolar (geralmente definido como ≥ 4 episódios/ano), ansiedade comorbida, transtorno por uso de substâncias ou doença neurológica (1, 2).
Lítio
O lítio, que atenua as mudanças de humor bipolares, mas não tem efeito no humor normal. Pacientes com história familiar de transtornos bipolares típicos têm maior probabilidade de responder ao lítio do que aqueles sem essa história familiar (2).
Como o lítio leva de 4 a 10 dias para alcançar um efeito terapêutico, costuma-se administrar um medicamento que atua mais rapidamente, como um anticonvulsivante ou um antipsicótico atípico, para controlar os sintomas agudos de pensamento acelerado e agitação.
O carbonato de lítio é geralmente titulado de acordo com os níveis séricos, tolerância e resposta. Níveis de manutenção mais altos são protetores contra episódios de mania (mas não de depressão), porém têm mais efeitos colaterais. Adolescentes, cuja função glomerular é excelente, precisam de doses mais altas de lítio; pacientes idosos precisam de doses mais baixas.
O lítio pode causar sedação e comprometimento cognitivo direta ou indiretamente (ao ocasionar hipotireoidismo) e frequentemente agrava acne e psoríase. Os efeitos adversos agudos e leves mais comuns são tremores finos, fasciculação, náuseas, diarreia, poliúria, polidipsia e ganho de peso (parcialmente atribuído ao aumento do desejo de beber bebidas muito calóricas). Tais efeitos são quase sempre transitórios e, muitas vezes, respondem à pequena redução na dose, à divisão da dose (p. ex., 3 vezes ao dia) ou com a utilização de formas de liberação lenta. Um betabloqueador pode controlar tremor grave; mas alguns betabloqueadores (p. ex., propranolol) podem agravar a depressão.
Deve-se utilizar a dose mínima eficaz para profilaxia eficaz, porque a dose cumulativa é um fator de risco para toxicidade renal.
Quando a dose é estabelecida, toda a dose deve ser administrada após a refeição da noite. Essa dose única diária pode melhorar a adesão e, possivelmente, reduzir a toxicidade renal. Um betabloqueador (p. ex., atenolol, 25 a 50 mg por via oral uma vez ao dia) pode controlar tremor grave; mas alguns betabloqueadores (p. ex., propranolol) podem agravar a depressão.
A toxicidade aguda do lítio se manifesta inicialmente por tremor grosseiro, aumento dos reflexos tendíneos profundos, cefaleia persistente, vômitos e confusão, podendo progredir para estupor, convulsões e arritmias. A toxicidade é mais provável em:
Pacientes idosos
Pacientes com depuração de creatinina diminuído
Aqueles com perda de sódio (p. ex., por causa de febre, vômitos, diarreia ou uso de diuréticos)
Diuréticos tiazídicos, Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) e AINEs, que não o ácido acetilsalicílico, podem contribuir para hiperlitemia.
Potenciais efeitos adversos de longo prazo do lítio incluem:
Hipotireoidismo, particularmente quando existe história familiar de hipotireoidismo
Lesões renais comprometendo o túbulo distal que aparecem depois de ≥ 15 anos de tratamento com lítio
Os níveis do hormônio tireoestimulante (TSH) devem ser medidos sempre que os sintomas sugerirem disfunção tireoidiana (inclusive em caso de recorrência da mania), pois o hipotireoidismo pode requerer tratamento e pode diminuir o efeito dos estabilizadores de humor.
O monitoramento de rotina de pacientes em uso de lítio inclui a medição dos seguintes níveis séricos (3–5):
Lítio: a cada 6 meses e toda vez que a dose for modificada
TSH: antes do início do lítio e depois a cada dois anos ou anualmente (em pacientes com história familiar de disfunção tireoidiana)
Nitrogênio da ureia sanguínea (BUN) e creatinina: antes do início do lítio e depois 2 ou 3 vezes durante os primeiros 6 meses de terapia. Esses testes devem ser repetidos uma ou duas vezes por ano.
Cálcio e hormônio paratireoideo: anualmente
Anticonvulsivantes
Os anticonvulsivantes que são eficazes como estabilizadores do humor, sobretudo valproato e carbamazepina, são frequentemente utilizados para tratar mania aguda e estados mistos (mania e depressão) em pacientes com transtornos bipolares. O mecanismo de ação preciso dos anticonvulsivantes no transtorno bipolar é desconhecido, mas pode envolver mecanismos com GABA e, no final, sistemas de sinalização de proteína G. Suas principais vantagens sobre o lítio incluem maior janela terapêutica e ausência de toxicidade renal.
No caso do valproato, a dose inicial e a via de administração podem variar, mas requerem ajustes de acordo com os níveis séricos alvo. Um protocolo de dose de ataque dependente do peso (20 a 30 mg/kg) pode resultar em melhora precoce dos sintomas. Efeitos adversos incluem náuseas, cefaleia, sedação, tontura e ganho de peso; efeitos sérios raros compreendem hepatotoxicidade e pancreatite.
Para a carbamazepina não se deve administrar uma dose de ataque; deve-se aumentar a dose gradualmente até se alcançar um nível sérico-alvo. Os efeitos adversos incluem náuseas, tontura, sedação e desequilíbrio. Efeitos muito graves incluem anemia aplásica e agranulocitose.
No caso da lamotrigina, a dose inicial e a titulação variam dependendo das possíveis interações com medicamentos concomitantes. A dosagem é menor para pacientes tomando valproato e maior para pacientes tomando carbamazepina. A lamotrigina pode provocar exantema e, raramente, a síndrome de Stevens-Johnson potencialmente fatal, sobretudo se a dose for elevada mais rápido do que o recomendado. Enquanto tomarem a lamotrigina, os pacientes devem ser encorajados a relatar qualquer nova exantema, urticárias, febre, edemas de glândulas, dores na boca e nos olhos e edema nos lábios ou na língua. A lamotrigina é eficaz para ciclagem de humor e depressão.
Referências sobre estabilizadores do humor
1. Woo YS, Yoon BH, Song JH, et al. Clinical correlates associated with the long-term response of bipolar disorder patients to lithium, valproate or lamotrigine: A retrospective study. PLoS One. 2020;15(1):e0227217. Published 2020 Jan 10. doi:10.1371/journal.pone.0227217
2. Hui TP, Kandola A, Shen L, et al. A systematic review and meta-analysis of clinical predictors of lithium response in bipolar disorder. Acta Psychiatr Scand. 2019;140(2):94-115. doi:10.1111/acps.13062
3. Pawar AS, Kattah AG. Lithium-induced nephropathy. N Engl J Med. 378 (11):1042, 2018. doi: 10.1056/NEJMicm1709438
4. McKnight RF, Adida M, Stockton S, et al. Lithium toxicity profile: A systematic review and meta-analysis. Lancet. 379 (9817):721-728, 2012. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61516-X
5. Meyer JM, Stahl SM. The Lithium Handbook. In: The Lithium Handbook: Stahl’s Handbooks. Stahl’s Essential Psychopharmacology Handbooks. Cambridge University Press; 2023:i-i.
Antipsicóticos
Mania, incluindo psicose maníaca aguda, pode ser manejada com antipsicóticos de segunda geração:
Aripiprazol
Asenapina
Cariprazina
Lumateperona
Lurasidona
Olanzapina
Paliperidona
Quetiapina
Risperidona
Ziprasidona
Alguns desses medicamentos são utilizados como monoterapia e outros como terapia adjuvante ou combinada, tanto durante quanto após a fase aguda do tratamento (1). Além disso, certos antipsicóticos atípicos (p. ex., quetiapina) são utilizados para depressão bipolar.
Embora muitas desses medicamentos possam ter efeitos adversos extrapiramidais e causar acatisia, o risco é menor com medicamentos mais sedativos, como quetiapina e olanzapina. Efeitos adversos menos imediatos incluem ganho de peso substancial e desenvolvimento de síndrome metabólica (abrangendo ganho de peso, excesso de gordura abdominal, resistência à insulina e dislipidemia); o risco pode ser menor com os antipsicóticos de segunda geração menos sedativos, lurasidona, ziprasidona e aripiprazol.
Para pacientes psicóticos extremamente hiperativos com baixa ingestão de líquidos e alimentos, um antipsicótico, incluindo haloperidol, administrado por via intramuscular com cuidados de suporte em acréscimo ao lítio ou um anticonvulsivante pode ser apropriado.
Referência sobre antipsicóticos
1. Keramatian K, Chithra NK, Yatham LN. The CANMAT and ISBD Guidelines for the Treatment of Bipolar Disorder: Summary and a 2023 Update of Evidence. Focus (Am Psychiatr Publ). 2023;21(4):344-353. doi:10.1176/appi.focus.20230009
Antidepressivos
Antidepressivos específicos (p. ex., inibidores seletivos da recaptação de serotonina [ISRSs]) às vezes são administrados a pacientes com transtornos bipolares que têm depressão grave, mas sua eficácia é controversa; geralmente não são recomendados como monoterapia para episódios depressivos, embora haja evidências de que um ISRS (especificamente a sertralina) possa ser seguro e eficaz como monoterapia para a depressão bipolar tipo II (1, 2). Uma série de pequenos estudos indicou que a tranilcipromina pode ser mais eficaz do que outros antidepressivos no tratamento da depressão bipolar (3).
Referências em relação a antidepressivos
1. Gitlin MJ. Antidepressants in bipolar depression: An enduring controversy. Int J Bipolar Disord. 6:25, 2018. doi: 10.1186/s40345-018-0133-9
2. Keramatian K, Chithra NK, Yatham LN. The CANMAT and ISBD Guidelines for the Treatment of Bipolar Disorder: Summary and a 2023 Update of Evidence. Focus (Am Psychiatr Publ). 2023;21(4):344-353. doi:10.1176/appi.focus.20230009
3. Heijnen WT, De Fruit J, Wiersma AI, et al. Efficacy of tranylcypromine in bipolar depression: A systematic review. J Clin Psychopharmacol. 35: 700-705, 2015. doi: 10.1097/JCP.0000000000000409
Precauções durante a gestação
Pacientes com transtornos bipolares que planejam engravidar ou que estão grávidas devem ser aconselhadas sobre os riscos de malformações congênitas causadas por medicamentos anticonvulsivantes. As decisões de tratamento são complicadas pelo fato de que, no caso de uma gravidez não planejada, efeitos teratogênicos podem já ter ocorrido no momento em que pacientes e médicos consideram a segurança dos medicamentos. Em todos os casos, é importante discutir com as pacientes os riscos e benefícios do tratamento, e os medicamentos devem ser alterados ou ajustados conforme necessário para alcançar o mais alto nível de segurança para o feto, ao mesmo tempo que se controla efetivamente o transtorno bipolar da paciente grávida.
A revisão do tratamento do transtorno bipolar na gestação geralmente requer consulta com um especialista em medicina materno-fetal e/ou um psiquiatra perinatal.
Entre os estabilizadores de humor, o valproato é o que apresenta maior probabilidade de ser teratogênico e deve ser evitado em todas as gestantes (1, 2). A carbamazepina também é geralmente evitada ou combinada com suplementação de ácido fólico em altas doses.
O valproato está associado a um risco de 1 a 4% de defeitos do tubo neural (3, 4). Também está associado a anomalias craniofaciais, de membros e cardiovasculares, bem como a desfechos cognitivos adversos (p. ex., escores baixos de QI) e transtornos do espectro autista. Seu uso durante a gestação para tratar o transtorno bipolar é proibido em alguns países.
A carbamazepina aumenta o risco de defeitos do tubo neural. Pacientes com transtorno bipolar em uso desse medicamento geralmente são transferidas para outro medicamento antes da gravidez ou assim que a gravidez é diagnosticada. Contudo, em certas circunstâncias, mantém-se a carbamazepina com suplementação de ácido fólico na dose de 4 mg/dia (3).
A lamotrigina está associada a um menor risco de teratogenicidade em comparação com a carbamazepina e o valproato (p. ex., em uma meta-análise, o risco não foi significativamente diferente do da população geral) (2).
O uso delítio durante a gestação foi associado ao risco aumentado de malformações cardiovasculares (em especial, anomalia de Ebstein). Entretanto, o risco absoluto dessa malformação em particular é bastante baixo (5, 6), e o lítio às vezes é mantido na menor dose possível durante a gravidez. Pacientes que usam lítio durante o primeiro trimestre da gestação devem fazer uma ultrassonografia detalhada durante o segundo trimestre.
Algumas evidências sugerem que antipsicóticos atípicos (de segunda geração) são seguros na gestação, embora quetiapina, aripiprazol, olanzapina e risperidona possam apresentar um aumento modesto no risco (7, 8).
O risco de teratogenicidade também parece ser baixo para inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRIs) (9, 10). Alguns estudos sugerem que pode haver um pequeno aumento absoluto no risco de defeitos cardíacos congênitos com o uso da paroxetina (11), mas os dados são inconsistentes. (Ver também Antidepressivos durante a gravidez.)
Referências sobre precauções durante a gestação
1. Carvalho AF, Firth J, Vieta E. Bipolar Disorder. N Engl J Med. 2020;383(1):58-66. doi:10.1056/NEJMra1906193
2. Battino D, Tomson T, Bonizzoni E, et al. Risk of Major Congenital Malformations and Exposure to Antiseizure Medication Monotherapy. JAMA Neurol. 2024;81(5):481-489. doi:10.1001/jamaneurol.2024.0258
3. Treatment and Management of Mental Health Conditions During Pregnancy and Postpartum: ACOG Clinical Practice Guideline No. 5.Obstet Gynecol. 2023;141(6):1262-1288. doi:10.1097/AOG.00000000000052023.
4. Anmella G, Pacchiarotti I, Cubała WJ, et al. Expert advice on the management of valproate in women with bipolar disorder at childbearing age. Eur Neuropsychopharmacol. 2019;29(11):1199-1212. doi:10.1016/j.euroneuro.2019.09.007
5. Fornaro M, Maritan E, Ferranti R, et al. Lithium exposure during pregnancy and the postpartum period: A systematic review and meta-analysis of safety and efficacy outcomes. Am J Psychiatry. 177(1):76-92,2020. doi: 10.1176/appi.ajp.2019.19030228
6. Wang E, Liu Y, Wang Y, et al. Comparative Safety of Antipsychotic Medications and Mood Stabilizers During Pregnancy: A Systematic Review and Network Meta-analysis of Congenital Malformations and Prenatal Outcomes. CNS Drugs. 2025;39(1):1-22. doi:10.1007/s40263-024-01131-x
7. Cohen LS, Viguera AC, McInerney KA, et al. Reproductive Safety of Second-Generation Antipsychotics: Current Data From the Massachusetts General Hospital National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics. Am J Psychiatry. 2016;173(3):263-270. doi:10.1176/appi.ajp.2015.15040506
8. Huybrechts KF, Straub L, Karlsson P, et al. Association of In Utero Antipsychotic Medication Exposure With Risk of Congenital Malformations in Nordic Countries and the US. JAMA Psychiatry. 2023;80(2):156-166. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.4109
9. Lebin LG, Novick AM. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) in Pregnancy: An Updated Review on Risks to Mother, Fetus, and Child. Curr Psychiatry Rep. 2022;24(11):687-695. doi:10.1007/s11920-022-01372-x
10. Gao SY, Wu QJ, Sun C, et al. Selective serotonin reuptake inhibitor use during early pregnancy and congenital malformations: a systematic review and meta-analysis of cohort studies of more than 9 million births. BMC Med. 2018;16(1):205. Published 2018 Nov 12. doi:10.1186/s12916-018-1193-5
11. Bérard A, Iessa N, Chaabane S, et al. The risk of major cardiac malformations associated with paroxetine use during the first trimester of pregnancy: A systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol. 81(4):589-604, 2016. doi: 10.1111/bcp.12849
