As principais classes de fármacos comumente utilizadas no tratamento da asma e nas exacerbações da asma são
Broncodilatadores (agonistas beta-2, anticolinérgicos)
Corticoides
Modificadores de leucotrienos
Estabilizadores de mastócitos
Metilxantinas
Imunomoduladores
Fármacos dessas classes (ver tabela Tratamento farmacológico da asma crônica) são inalados, tomados por via oral ou injetados por via subcutânea ou intravenosa; os fármacos inalatórios existem em apresentação de aerossol e em pó. O uso de formas aerossolizadas com um espaçador ou câmara de retenção facilita a deposição do fármaco nas vias respiratórias em vez de na faringe; os pacientes são aconselhados a lavar e secar seus espaçadores após cada utilização para evitar uma contaminação bacteriana. Além disso, o uso de formas aerossolizadas requer coordenação entre a atuação do inalador (entrega do fármaco) e a inalação; formas em pó reduzem a necessidade de coordenação, porque o fármaco é administrado apenas quando o paciente o inala totalmente com um bom esforço.
(Ver também Asma e Tratamento das agudizações da asma.)
Tratamento farmacológico da asma*
Fármaco | Forma | Dosagem | Comentários | |
|---|---|---|---|---|
Crianças | Adultos | |||
Beta-agonistas de curta ação | ||||
Albuterol | HFA: 90 mcg/puff | Mesmo que para adultos | 2 jatos a cada 4–6 horas conforme necessário e 2 jatos 15–30 minutos antes de exercícios | O albuterol é utilizado principalmente como um fármaco de resgate. Ele não é recomendado para tratamento de manutenção. O uso regular indica diminuição do controle da asma e necessidade de fármaco adicional. A terapia com IDM/IPS é tão efetiva quanto a nebulização se o paciente for capaz de coordenar a manobra de inalação, utilizando um espaçador e segurando a câmara. A nebulização do albuterol pode ser combinada a outras soluções para nebulização. |
DPI: 90 mcg/jato | ≥ 4 anos: mesma que para adultos < 4 anos: não utilizada | 2 jatos a cada 4–6 horas conforme necessário e 2 jatos 15–30 minutos antes de exercícios | ||
Solução para nebulização: 5 mg/mL e 0,63, 1,25 e 2,5 mg/3mL | < 5 anos: 0,63–2,5 mg em 3 mL de soro fisiológico a cada 4–6 horas conforme necessário ≥ 5 anos: 0,05 mg/kg em 3 mL de soro fisiológico a cada 4–6 horas conforme necessário (mínimo 1,25 mg, máximo 2,5 mg) | 1,25–5 mg em 3 mL de soro fisiológico a cada 4–6 horas, conforme necessário | ||
Levalbuterol | HFA: 45 mcg/jato | < 5 anos: não estabelecida ≥ 5 anos: mesmo que para adultos | 2 jatos a cada 4–6 horas, de acordo com a necessidade | O levalbuterol é o isômero R do albuterol. A dose de 0,63 mg é equivalente a 1,25 mg de albuterol racêmico. O levalbuterol pode apresentar menos efeitos adversos. |
Solução para nebulização: 0,31, 0,63 e 1,25 mg/3 mL e 1,25 mg/0,5 mL | < 5 anos: 0,31–1,25 mg em 3 mL a cada 4–6 horas, conforme necessário 5–11 anos: 0,31 mg a 0,63 a cada 8 horas conforme necessário (máximo 0,63 mg a cada 8 horas) ≥ 12 anos: mesma que para adultos | 0,63–1,25 mg, a cada 6–8 horas, de acordo com a necessidade | ||
Beta-agonistas de ação prolongada (não devem ser utilizados como monoterapia) | ||||
Arformoterol | Solução para nebulização: 15 mcg/2 mL | Não estabelecida | 15–25 mcg a cada 12 horas | Arformoterol é o isômero R do formoterol. |
Formoterol | Solução para nebulização: 20 mcg/2 mL | Não estabelecida | 20 mcg a cada 12 horas | A forma DPI não mais está disponível. |
Salmeterol | HFA: 21 mcg/borrifo (não disponível nos Estados Unidos) | ≥ 12 anos: mesma que para adultos | 2 jatos a cada 12 horas; quando tomado antes de atividade física, deve ser ingerido 30–60 minutos antes dos exercícios | A duração da ação é de 12 horas. Uma dose por noite é útil para a asma noturna. O salmeterol não é utilizado para o alívio de sintomas agudos, na exacerbação. |
DPI: 50 mcg/jato | < 4 anos: não estabelecida ≥ 4 anos: mesma que para adultos | 1 jato a cada 12 horas e 30 minutos antes de exercícios | ||
Beta-agonistas de ação ultraprolongada (não devem ser utilizados como monoterapia) | ||||
Indacaterol | DPI: 75 mcg/jato | Não estabelecida | 1 jato, uma vez ao dia | — |
Olodaterol | SMI: 2,5 mcg/jato | Não estabelecida | 2 jatos, uma vez ao dia | — |
Vilanterol | DPI: 25 mcg/jato | Não estabelecida | 1 jato, uma vez ao dia | Vilanterol só está disponível em combinação com fluticasona, 100 mcg ou 200 mcg. |
Anticolinérgicos | ||||
Ipratrópio | HFA: 17 mcg/jato | < 12 anos: não estabelecida ≥ 12 anos: mesma que para adultos | 2 jatos a cada 6 horas, de acordo com a necessidade (máximo de 12 jatos/dia) | Pode ser misturado no mesmo nebulizador como o albuterol. Não deve ser utilizado como terapia de primeira linha. O uso regular não fornece benefícios claros para a terapia de manutenção a longo prazo, mas deve ser acrescentado para o tratamento dos sintomas agudos. |
Solução para nebulização: 500 mcg (0,02%, 2 mL) | < 12 anos: não estabelecida ≥ 12 anos: mesma que para adultos | 500 mcg a cada 6–8 horas conforme necessário | ||
Tiotrópio | SMI: 1,25 mcg/jato | < 6 anos: Não estabelecida ≥ 6 anos: mesmo que para adultos | 2 jatos, uma vez ao dia (máximo de 2 jatos/dia) | Ação mais prolongada que o ipratrópio. A dose mais baixa de tiotrópio SMI é a única dose recomendada para uso na asma. |
IPS: 18 mcg/cápsula | Não estabelecida | 18 mcg (1 cápsula) uma vez ao dia | ||
Corticoides (inaláveis) | ||||
Beclometasona | HFA: 40–80 mcg/jato | < 4 anos: não estabelecida 4–11 anos: 1 borrifo a cada 12 horas (máximo usual de 80 mcg duas vezes ao dia) ≥ 12 anos: mesma que para adultos | 1–2 jatos a cada 12 horas (máximo usual de 320 mcg duas vezes ao dia) | As doses dependem da gravidade e variam de 1–2 jatos até qualquer quantidade necessária para se controlar a doença. Todos podem ter efeitos sistêmicos quando utilizados a longo prazo. O limiar de dose elevada é aquele acima do qual se provoca supressão hipotalâmico-hipofisário-suprarrenal. Doses mais elevadas são necessárias para o controle da asma, recomenda-se consulta com um especialista. |
Budesonida | DPI: 90 ou 180 mcg/jato | < 6 anos: não recomendado ≥ 6 anos: dose inicial de 180 mcg duas vezes ao dia (máximo de 360 mcg duas vezes ao dia) | Dose inicial de 360 mcg duas vezes ao dia (máximo de 720 mcg duas vezes ao dia) | |
Solução para nebulização: 0,25, 0,5 ou 1,0 mg (cada uma em solução de 2 mL) | Somente de 1–8 anos: se já estiver em uso de broncodilatadores (isoladamente), dose inicial de 0,5 mg, uma vez ao dia ou 0,25 mg duas vezes ao dia (máximo de 0,5 mg/dia) Se já estiver em uso de corticoides inaláveis, dose inicial de 0,5 mg, uma vez ao dia ou 0,25 mg duas vezes ao dia Se já estiver em uso de corticoides orais, dose inicial de 0,5 mg duas vezes por dia ou 1 mg uma vez ao dia (máximo de 1 mg/dia) | Não indicado para adultos | ||
Ciclesonida | HFA: 80 ou 160 mcg/jato | ≤ 5 anos: 160 mcg por dia 6–11 anos: baixa dose: 80 mcg uma vez ao dia, dose média > 80–160 mcg uma vez ao dia, dose alta > 160 mcg uma vez ao dia ≥ 12 anos: mesmo que para adultos | Se já estiver em uso de broncodilatadores (isoladamente), dose inicial de 80 mcg duas vezes ao dia (máximo de 320 mcg duas vezes ao dia) Se já estiver em uso de corticoides inalatórios, dose inicial de 80 mcg duas vezes ao dia (máximo de 640 mcg duas vezes ao dia) Se já estiver em uso de corticoides orais, dose inicial de 320 mcg duas vezes ao dia (máximo de 640 mcg duas vezes ao dia) | |
Flunisolida | HFA: 80 mcg/jato | < 5 anos: não estabelecida [5–11 anos: 1 jato duas vezes ao dia (máximo de 2 jatos duas vezes ao dia [320 mcg/dia]) ≥ 12 anos: mesma que para adultos | 2 jatos duas vezes ao dia (máximo de 4 jatos duas vezes ao dia [640 mcg/dia]) | |
Propionato de fluticasona | HFA: 44, 110 ou 220 mcg/jato | 0--4 anos: 50 mcg/dia 5–11 anos: em geral, dose diária total de 44–220 mcg ≥ 12 anos: mesma que para adultos | Se já estiver em uso de broncodilatadores (isoladamente), dose inicial de 88 mcg duas vezes ao dia (máximo de 440 mcg duas vezes ao dia) Se já estiver em uso de corticoides inaláveis, dose inicial de 88–220 mcg duas vezes ao dia (máximo de 440 mcg duas vezes ao dia) Se já estiver em uso de corticoides orais, dose inicial de 440–880 mcg duas vezes ao dia (máximo de 880 mcg duas vezes ao dia) | |
DPI: 50, 100 ou 250 mcg/jato | 0–4 anos: não estabelecida 5–11 anos: em geral, 50–200 mcg, dose total diária (máximo usual de 100 mcg, duas vezes ao dia) ≥ 12 anos: mesma que para adultos | Se já estiver em uso de broncodilatadores (isoladamente), dose inicial de 100 mcg duas vezes ao dia (máximo de 500 mcg duas vezes ao dia) Se já estiver em uso de corticoides inaláveis, dose inicial de 100–250 mcg duas vezes ao dia (máximo de 500 mcg duas vezes ao dia) Se já estiver em uso de corticoides orais, dose inicial de 500–1.000 mcg duas vezes ao dia (máximo de 1.000 mcg duas vezes ao dia) | ||
Furoato de fluticasona | DPI: 50, 100, ou 200 mcg/jato | 0–4 anos: não estabelecida 5–11 anos: 1 borrifo (50 mcg), uma vez ao dia ≥ 12 anos: mesma que para adultos | Se já estiver em uso de broncodilatadores (isoladamente), dose inicial de 100 mcg uma vez ao dia (máximo de 200 mcg/dia) Se já estiver em uso de corticoides inalatórios, dose inicial de 100 a 200 mcg uma vez ao dia (máximo de 200 mcg/dia) | |
Mometasona | IPS: 110 a 220 mcg/jato | < 4 anos: não estabelecida 4–11 anos: 110 mcg uma vez ao dia à noite ≥ 12 anos: mesma que para adultos | Se já estiver em uso de broncodilatadores (isoladamente) ou corticoides inaláveis, dose inicial de 220 mcg uma vez ao dia (máximo de 220 mcg duas vezes ao dia ou 440 mcg em 1 dose à noite) Se já estiver em uso de corticoides orais, dose inicial de 440 mcg duas vezes ao dia (máximo de 880 mcg duas vezes ao dia) | |
HFA: 50, 100 ou 200 mcg/jato | < 12 anos: não estabelecida ≥ 12 anos: mesma que para adultos | Se já estiver em uso de broncodilatadores isoladamente, dose inicial de 220 mcg (fornecendo 200 mcg) uma ou duas vezes ao dia (máximo de 440 mcg/dia) Se já estiver em uso de corticoides inalatórios, dose inicial de 110–220 mcg (fornecendo 100 ou 200 mcg) duas vezes ao dia (máximo de 800 mcg/dia) Se já estiver em uso de corticoides orais, dose inicial de 440 mcg (fornecendo 400 mcg) duas vezes ao dia (máximo de 800 mcg/dia) | ||
Corticoides sistêmicos (oral) | ||||
Metilprednisolona | Comprimidos: 2, 4, 8, 16 ou 32 mg | 0–11 anos: tratamento por curto período: 1–2 mg/kg uma vez ao dia (máximo de 60 mg) durante 3–10 dias ≥ 12 anos: mesma que para adultos | 7,5–60 mg uma vez ao dia, de manhã ou em dias alternados na parte da manhã Tratamento por curto período: 40–60 mg, uma vez ao dia (ou 20–30 mg duas vezes ao dia) por 3–10 dias | É possível administrar as doses de manutenção em dose única, pela manhã, todos os dias ou em dias alternados, de acordo com a necessidade, para controle. Algumas evidências sugerem aumento na eficácia clínica, sem aumento da supressão suprarrenal, quando a dose é administrada às 15 h. As doses de tratamento por curto período são efetivas para o estabelecimento do controle quando se inicia a terapia ou durante o período de deterioração gradual. A dose de ataque deve ser mantida até que o PFE = 80% da melhor marca individual ou até os sintomas desaparecerem, possivelmente exigindo > 3–10 dias de terapia. |
Prednisolona | Comprimidos: 5 mg Solução: 5 mg/5 mL ou 15 mg/5 mL | |||
Prednisona | Comprimidos: 1, 2,5, 5, 10, 20 e 50 mg Solução: 5 mg/mL ou 5 mg/5 mL | |||
Combinação de fármacos | ||||
Ipratrópio e albuterol | SMI: 20 mcg/jato de ipratrópio e 100 mcg/jato de albuterol | Não estabelecida | 1 jato 4 vezes/dia (máximo de 6 jatos/dia) | O ipratrópio prolonga o efeito broncodilatador do albuterol. |
Solução para nebulização: 0,5 mg de ipratrópio e 2,5 mg de albuterol, em um frasco de 3 mL | Frasco de 3 mL por nebulização 4 vezes ao dia para terapia de resgate ambulatorial (máximo de 6 doses a cada 24 horas) | — | ||
Fluticasona e salmeterol | IPS: 100, 250 ou 500 mcg de fluticasona e 50 mcg de salmeterol | < 4 anos: não estabelecida 4–11 anos: 1 jato (100/50) duas vezes por dia ≥ 12 anos: mesma que para adultos | 1 jato duas vezes por dia | A dose de 250/50 é indicada para asma não controlada com doses baixas a médias de corticoides inaláveis. A dose de 500/50 é indicada para asma não controlada com doses médias a altas de corticoides inaláveis. |
HFA: 45, 115 ou 230 mcg de fluticasona e 21 mcg de salmeterol | < 12 anos: não estabelecida ≥ 12 anos: mesma que para adultos | 2 jatos duas vezes por dia | — | |
Budesonida e formoterol | HFA: 80 ou 160 mcg de budesonida e 4,5 mcg de formoterol | < 12 anos: 1-2 jatos de budesonida 80 mcg/formoterol 4,5 mcg duas vezes ao dia (sem exceder 2 jatos duas vezes ao dia como dose de manutenção) ≥ 12 anos: 2 jatos, duas vezes ao dia e conforme necessário Dose diária máxima total de manutenção e resgate de 8 borrifadas (36 mcg) | 2 borrifadas, duas vezes ao dia, conforme necessário. Dose diária máxima total de manutenção e resgate de 12 borrifadas (54 mcg). | A dose de 80/4,5 é indicada para asma não controlada com doses baixas a médias de corticoides inaláveis. A dose de 160/4,5 é indicada para asma não controlada com doses médias a altas de corticoides inaláveis. |
Mometasona e formoterol | HFA: 100 ou 200 mcg de mometasona e 5 mcg de formoterol; 50 mcg de mometasona e 5 mcg de formoterol para crianças < 5 anos de idade | < 5 anos: 2 borrifadas, duas vezes ao dia conforme necessário, sem exceder essa dose como terapia de manutenção ≥ 5 anos: 2 borrifadas, duas vezes ao dia e conforme necessário Dose diária máxima total de manutenção e resgate de 8 borrifadas (36 mcg) | 2 jatos duas vezes por dia e conforme necessário Dose diária total máxima de manutenção e resgate de 12 borrifadas (54 mcg) | A dose de 100/5 é recomendada para asma não controlada com doses baixas a médias de corticoides inaláveis. A dose de 200/5 é recomendada para asma não controlada com doses médias a altas de corticoides inaláveis. |
Fluticasona e vilanterol | IPS: 100 ou 200 mcg de fluticasona e 25 mcg de vilanterol | Não estabelecida | 1 jato, uma vez ao dia | A dose inicial recomendada baseia-se na gravidade da asma. |
Estabilizadores de mastócitos | ||||
Cromolina | Solução para nebulização: 20 mg/ampola | < 2 anos: não estabelecida ≥ 2 anos: mesma que para adultos | 1 ampola 3 ou 4 vezes ao dia | Deve ser utilizada antes do esforço ou da exposição a alergênio. Uma dose propicia anafilaxia efetiva por 1–2 horas. |
Modificadores de leucotrienos | ||||
Montelucaste | Comprimidos, comprimidos mastigáveis e granulados: 4, 5 ou 10 mg | 12 meses a 5 anos: 4 mg por via oral, uma vez ao dia à noite 6–14 anos: 5 mg por via oral, uma vez ao dia à noite ≥ 15 anos: mesma que para adultos | 10 mg por via oral, uma vez ao dia à noite Asma induzida por esforços: 10 mg por via oral, 2 horas antes do esforço | O montelucaste é um antagonista do receptor do leucotrieno, um inibidor competitivo dos leucotrienos D4 e E4. |
Zafirlucaste | Comprimido: 10 mg ou 20 mg | < 5 anos: não estabelecida 5–11 anos: 10 mg por via oral duas vezes ao dia ≥ 12 anos: mesma que para adultos | 20 mg por via oral, à noite | O zafirlucaste é um antagonista do receptor do leucotrieno, um inibidor competitivo de LTD4 e LTE4. Deve ser tomado 1 hora antes ou 2 horas depois das refeições. |
Zileutona | Comprimido, liberação imediata: 600 mg | < 12 anos: não estabelecida ≥ 12 anos: mesma que para adultos | 600 mg por via oral 4 vezes ao dia | A zileutona é uma inibidora da 5-lipo-oxigenase. A dose pode limitar a adesão. Pode acarretar a elevação de enzimas hepáticas e inibir o metabolismo de fármacos processados pela CYP3A4, incluindo a teofilina. |
Liberação prolongada: 1.200 mg | < 12 anos: não estabelecida ≥ 12 anos: mesma que para adultos | 1.200 mg por via oral, duas vezes ao dia, 1 hora após café da manhã ou jantar | ||
Metilxantinas | ||||
Teofilina | Cápsula, liberação prolongada: 100, 200, 300 e 400 mg Xarope: 80 mg/15 mL Comprimido, liberação prolongada: 100, 200, 400, 450 ou 600 mg | Dose inicial de 10 mg/kg/dia até 600 mg/dia; em seguida, ajustar para alcançar a concentração sérica de 5–15 mcg/mL no estado estacionário | Dose inicial de 10 mg/kg/dia até 600 mg/dia; em seguida, ajustar para alcançar a concentração sérica de 5–15 mcg/mL no estado estacionário | A ampla variabilidade entre pacientes em depuração metabólica, as interações entre fármacos e os possíveis efeitos adversos exigem o monitoramento rotineiro dos níveis séricos. A disponibilidade de alternativas mais seguras provocou o declínio do uso desse fármaco. Um nível alvo < 10 mcg/mL pode ser mais seguro. |
Imunomoduladores | ||||
Benralizumabe | Injeção subcutânea: 30 mg/mL | < 12 anos: não estabelecida ≥ 12 anos: mesma que para adultos | 30 mg por via subcutânea a cada 4 semanas para 3 doses e então a cada 8 semanas | Administrar benralizumabe como tratamento complementar para pacientes com o fenótipo eosinofílico. |
Dupilumabe | Injeção subcutânea: 300 mg/2mL ou 200 mg/1,14 mL | < 6 anos: não estabelecida 6–11 anos: consultar um especialista para ajuste da dose ≥ 12 anos: mesma que para adultos | 400 mg por via subcutânea 1 vez e a seguir 200 mg a cada 2 semanas, ou 600 mg por via subcutâneaC 1 vez e a seguir 300 mg a cada 2 semanas | Administrar a dose inicial em duas injeções. Utilizar dupilumabe como tratamento complementar para os pacientes com fenótipo eosinofílico. |
Mepolizumabe | Injeção subcutânea: 100 mg | < 6 anos: não estabelecida 6–12 anos: consultar um especialista para ajuste da dose ≥ 12 anos: mesma que para adultos | 100 mg por via subcutânea uma vez a cada 4 semanas | — |
Omalizumabe | Injeção por via subcutânea: 150 mg/1,2 mL | < 12 anos: 75–375 mg por via subcutânea a cada 2 a 4 semanas, dependendo do peso corporal e dos níveis séricos de IgE pré-tratamento ≥ 12 anos: mesma que para adultos | 150–375 mg por via subcutânea a cada 2–4 semanas, dependendo do peso corporal e do nível de IgE sérica pré-tratamento | A dose máxima por local de injeção é 150 mg. |
Reslizumabe | Intravenoso: 100 mg/10 mL | Não estabelecida | 3 mg/kg, IV, 1 vez a cada 4 semanas | — |
* Todas as idades, salvo especificação em contrário. | ||||
DPI = inalador dosimetrado ou com pó seco; HFA = hidrofluoroalcano; IDM = inalador com dose medida; SMI = inalador de névoa suave; PFE = pico de fluxo expiratório. | ||||
Adapted from the National Heart, Lung, and Blood Institute: Expert Panel Report 3, Guidelines for the diagnosis and management of asthma—full report 2007. August 28, 2007. Disponível em www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/asthgdln.pdf. | ||||
Beta-agonistas
Agonistas do receptor beta2-adrenérgico e beta-agonistas relaxam os músculos lisos dos brônquios, diminuem a desgranulação dos mastócitos e a liberação de histamina, inibem o extravasamento microvascular nas vias respiratórias e aumentam a depuração mucociliar. Apresentações com agonistas beta2 podem ser de ação rápida, de ação prolongada ou de ação ultra prolongada (ver tabela Tratamento farmacológico da asma crônica e Tratamento farmacológico das crises de asma).
Agonistas beta-2 de curta duração (p. ex., albuterol), 2 borrifadas a cada 4 horas inaláveis conforme necessário, são os fármacos de escolha para o alívio da broncoconstrição aguda e para a prevenção da broncoconstrição induzida por esforço. Não devem ser utilizados isoladamente para manutenção prolongada da asma crônica. Produzem efeito dentro de minutos e permanecem ativos por 6 a 8 horas, dependendo do fármaco. Taquicardia e tremor são os efeitos adversos agudos mais comuns dos beta-agonistas inaláveis e têm relação com a dose. A hipopotassemia leve ocorre raramente. O uso de levalbuterol (solução que contém o isômero R do albuterol) teoricamente minimiza os efeitos adversos, mas não se conhecem a eficácia e a segurança a longo prazo. Beta-agonistas orais têm mais efeitos sistêmicos e, em geral, devem ser evitados.
Beta-agonistas de longa duração (p. ex., salmeterol) permanecem ativos por até 12 horas. São utilizados para asma moderada e grave, mas nunca devem ser utilizados como monoterapia. Interagem sinergicamente com corticoides inalados e permitem menor dosagem de corticoides.
Agonistas beta de ação ultra prolongada (p. ex., o indacaterol) permanecem ativos por até 24 horas e, como os beta-antagonistas de ação prolongada, são utilizados para os casos de asma moderada a grave, e não devem ser utilizados como monoterapia. Interagem sinergicamente com corticoides inalados e permitem menor dosagem de corticoides.
A segurança do uso regular a longo prazo de beta-agonistas foi confirmada por vários ensaios clínicos randomizados controlados e metanálises, incluindo um grande estudo internacional sobre segurança, seguido então pela remoção de um aviso de tarja preta pela Food and Drug Administration (1). Como a segurança e a eficácia dos beta-agonistas de ação prolongada só foram demonstradas quando utilizados em combinação com um corticoide inalável, todos os beta-agonistas de ação prolongada e ultralonga só devem ser utilizados em combinação com um corticoide inalável em pacientes cuja doença não está adequadamente controlada com outros controladores da asma (p. ex., dose baixa a média de corticoides inalatórios) ou cuja gravidade justifica claramente terapias de manutenção adicionais. O uso diário ou diminuição dos efeitos dos beta-agonistas de curta duração ou uso de ≥ 1 tubo por mês sugere controle inadequado da doença e a necessidade de se iniciar ou intensificar outras terapias.
Anticolinérgicos (antimuscarínicos)
Os anticolinérgicos relaxam a musculatura brônquica pela inibição competitiva dos receptores colinérgicos muscarínicos (M3). O ipratrópio pode ter efeito aditivo quando combinado com agonistas beta-2 de curta duração. Os efeitos adversos incluem dilatação pupilar, visão turva e boca seca. O tiotrópio do tipo inalador de névoa suave (1,25 mcg/jato) é um anticolinérgico inalatório de 24 horas que pode ser utilizado para pacientes com asma. Nos pacientes com asma, ensaios clínicos com tiotrópio acrescentado a corticoide inalatório ou a uma combinação de beta-2 agonista de longa duração além de um corticoide mostraram melhorar a função pulmonar e diminuir as exacerbações da asma.
Corticoides
Os corticoides inibem a inflamação das vias respiratórias, revertem a regulação para baixo do beta-receptor e inibem a produção de citocina e a ativação da proteína de adesão. Bloqueiam a resposta tardia (mas não a resposta inicial) aos alergênios inalados. As vias de administração envolvem a oral, a intravenosa (IV) e a inalatória. Nas agudizações da asma, o uso precoce de corticoides sistêmicos frequentemente aborta a exacerbação, diminui a necessidade de hospitalização, previne a recidiva e acelera a recuperação. As vias oral e intravenosa são igualmente efetivas.
Os corticoides inaláveis não têm qualquer papel na agudização, mas são indicados para a supressão a longo prazo, controle e reversão da inflamação e dos sintomas. Reduzem substancialmente a necessidade de manutenção da terapia corticoide oral. Os efeitos adversos locais dos corticoides inaláveis envolvem a disfonia e a candidíase oral, que podem ser prevenidas ou minimizadas se o paciente for orientado a utilizar espaçador e/ou fazer gargarejo com água após a inalação com corticoide. Todos os efeitos sistêmicos relacionam-se à dose, podem surgir com as formulações orais ou inaláveis e, quando decorrente das formas inaláveis, ocorrem principalmente com doses > 800 mcg/dia. Incluem a supressão do eixo suprarrenal-hipofisário, osteoporose, catarata, atrofia da pele, hiperfagia e escoriação fácil. O fato de corticoides inalatórios suprimirem o crescimento em crianças não está claro. A maioria das crianças tratadas com corticoides inalados com o tempo alcança a altura adulta prevista. A tuberculose quiescente pode ser reativada pelo uso de corticoide sistêmico.
Estabilizadores de mastócitos
Os estabilizadores dos mastócitos inibem a liberação de histamina dos mastócitos, reduzem a hiper-responsividade das vias respiratórias e bloqueiam as respostas precoce e tardia aos alergênios. São administrados por inalação profilaticamente para pacientes com asma induzida por esforço e por alergênios. Porém, não são efetivos após a ocorrência de sintomas. Constituem os fármacos mais seguros para a asma, mas são os menos efetivos.
Modificadores de leucotrienos
Os modificadores dos leucotrienos são administrados por via oral e podem ser utilizados para o controle e a prevenção a longo prazo de sintomas em pacientes com asma leve persistente à grave persistente. O principal efeito adverso é a elevação das enzimas hepáticas (o que ocorre com a zileutona). Embora isso seja raro, os pacientes desenvolveram uma síndrome clínica que lembra a granulomatose eosinofílica com poliangiite.
Metilxantinas
As metilxantinas relaxam a musculatura lisa brônquica (provavelmente pela inibição não seletiva da fosfodiesterase) e podem melhorar a contratilidade miocárdica e diafragmática por mecanismos desconhecidos. As metilxantinas parecem provocar inibição da liberação intracelular de cálcio, diminuição do extravasamento microvascular para a mucosa das vias respiratórias e inibição da resposta tardia a alergênios. Diminuem a infiltração de eosinófilos na mucosa brônquica e das células T no epitélio.
A metilxantina teofilina é utilizada para o controle a longo prazo como um adjuvante aos agonistas beta-2. Teofilina de liberação prolongada ajuda a tratar asma noturna. Este fármaco está caindo em desuso em decorrência de inúmeros efeitos adversos e interações em comparação com outros fármacos. Os efeitos adversos são cefaleia, vômitos, arritmia cardíaca, convulsão e agravamento do refluxo gastroesofágico (reduzindo a pressão do esfíncter esofágico inferior).
As metilxantinas têm índice terapêutico estreito, uma vez que múltiplos fármacos (todos os metabolizados pela via do citocromo P450, como p. ex., os antibióticos macrolídeos) e condições (p. ex., febre, doença hepática e insuficiência cardíaca) alteram o metabolismo e a eliminação das metilxantinas. Os níveis séricos de teofilina devem ser monitorados periodicamente e mantidos entre 5 e 15 mcg/mL (28 e 83 micromol/L).
Imunomoduladores
Os imunomoduladores incluem omalizumabe, um anticorpo anti-IgE, 3 anticorpos contra IL-5 (benralizumabe, mepolizumabe, reslizumabe) e um anticorpo monoclonal que bloqueia o receptor alfa da IL-4 para inibir a sinalização de IL-4 e IL-13 (dupilumabe). Imunomoduladores são utilizados para o tratamento da asma grave refratária a uma combinação de terapias intensivas para asma, geralmente altas doses de corticoides inaláveis com um agonista beta-2 do receptor adrenérgico de ação prolongada, e principalmente caracterizadas por níveis séricos elevados de biomarcadores de inflamação alérgica (IgE e contagem de eosinófilos). Deve-se individualizar a seleção dos fármacos à situação clínica de cada paciente, de acordo com a via de administração, frequência, custo e doença atópica colateral. Por exemplo, um paciente com dermatite atópica e asma pode considerar o dupilumabe porque ele também é utilizado em pacientes com dermatite atópica.
Indica-se o omalizumabe para pacientes com asma alérgica grave que apresentam níveis elevados de IgE. Omalizumabe pode diminuir as exacerbações da asma, demanda de corticoides e sintomas. A dosagem é determinada por um gráfico de dosagem com base no peso do paciente e nos níveis de IgE. O fármaco é administrado por via subcutânea a cada 2 a 4 semanas.
Mepolizumabe, reslizumabe e benralizumabe foram desenvolvidos para uso em pacientes com asma eosinofílica e são anticorpos monoclonais que bloqueiam a IL-5 ou seu receptor, IL-5R. A IL-5 é uma citocina que promove inflamação eosinofílica nas vias respiratórias.
Mepolizumabe reduz a frequência das exacerbações, diminui os sintomas da asma e reduz a necessidade de terapia com corticoides sistêmicos em pacientes asmáticos que são dependentes de corticoterapia sistêmica crônica. Com base nos dados de ensaios clínicos, a eficácia ocorre com contagens absolutas de eosinófilos no sangue > 150/microL (0,15 × 109/L). Em pacientes que exigem terapia sistêmica crônica com corticoides, o limiar de eficácia não está claro devido aos efeitos supressores dos corticoides sobre a contagem sérica de eosinófilos, mas o mepolizumabe mostrou reduzir ou eliminar a necessidade de terapia sistêmica com corticoides. Mepolizumabe é administrado por via subcutânea, 100 mg, a cada 4 semanas.
Reslizumabe também parece reduzir a frequência das exacerbações e diminuir os sintomas da asma. Em ensaios clínicos, os pacientes tinham contagens absolutas de eosinófilos no sangue de cerca de 400/microL (0,4 × 109/L). Para pacientes em corticoterapia sistêmica crônica, o limiar de contagem de eosinófilos para a eficácia não está claro. Reslizumabe é administrado 3 mg/kg por via intravenosa durante 20 a 50 minutos a cada 4 semanas.
O benralizumabe é um anticorpo monoclonal que se liga aos receptores da IL-5. É indicado como complemento ao tratamento de manutenção da asma grave em pacientes com 12 anos de idade ou mais que têm o fenótipo eosinofílico. Foi demonstrado que diminui a frequência das crises e reduz e/ou elimina o uso de corticoide oral. A dose recomendada é de 30 mg por via subcutânea 1 vez a cada 4 semanas por 3 doses, seguida de 30 mg 1 vez a cada 8 semanas.
O dupilumabe é um anticorpo monoclonal que bloqueia a subunidade IL-4R alfa, inibindo simultaneamente a sinalização da IL-4 e da IL-13. É indicado no tratamento de manutenção complementar dos pacientes com asma moderada a grave com 12 anos ou mais de idade que têm o fenótipo eosinofílico ou asma dependente de corticoide oral. A dose recomendada é uma dose inicial de 400 mg por via subcutânea, seguida de 200 mg a cada duas semanas ou uma dose inicial de 600 mg por via subcutânea, seguida de 300 mg a cada duas semanas. Recomenda-se a dosagem mais alta para pacientes que exigem corticoides orais concomitantes para os quais a redução da dose e a interrupção dos corticoides sistêmicos é um objetivo.
Os médicos que administram qualquer um desses imunomoduladores devem estar preparados para identificar e tratar anafilaxia ou reações de hipersensibilidade alérgica. Anafilaxia pode ocorrer após qualquer dose de dupilumabe, benralizumabe, omalizumabe ou reslizumabe, mesmo se as doses anteriores tiverem sido bem toleradas. Foram relatadas reações de hipersensibilidade alérgica ao mepolizumabe. O uso do mepolizumabe foi associado à infecção por VZV; portanto, recomenda-se a vacinação contra o VZV antes do início do tratamento, a menos que contraindicado.
Dicas e conselhos
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Outros fármacos
Outros fármacos são raramente utilizados no tratamento da asma e em circunstâncias específicas. O magnésio é frequentemente utilizado no pronto-socorro, mas isto não é recomendado no manejo da asma crônica.
Pode-se indicar imunoterapia quando os sintomas são desencadeados por alergia, como sugerido pela história e confirmado por teste de alergia. A imunoterapia é geralmente mais eficaz em crianças do que em adultos. Se os sintomas não forem significativamente aliviados em 24 meses, então a terapia é interrompida. Se os sintomas forem aliviados, deve-se continuar a terapia por um período ≥ 3 anos, embora a duração ótima seja desconhecida.
Outros fármacos que suprimem o sistema imunitário são ocasionalmente dados para reduzir a dependência de altas doses de corticoides orais, mas estes têm um risco significativo de toxicidade. O metotrexato em dose baixa (5 a 15 mg por via oral ou IM 1 vez/semana) pode levar a pequenas melhoras no FEV1 e diminuições modestas no uso diário de corticoide oral. Ouro e ciclosporina também são modestamente efetivos, mas a toxicidade e a necessidade de monitoramento limitam a sua utilização.
Outras terapias para o tratamento da asma crônica envolvem a nebulização de lidocaína e heparina, colchicina e imunoglobulina intravenosa em dose elevada. Evidências limitadas sustentam o uso dessas terapias e seus benefícios não têm comprovação, de maneira que nenhuma pode ser ainda recomendada para uso clínico de rotina.
Referência sobre tratamento
1. US Food and Drug Administration: FDA Drug Safety Communication: FDA review finds no significant increase in risk of serious asthma outcomes with long-acting beta agonists (LABAs) used in combination with inhaled corticosteroids (ICS).April 15, 2011. Atualizado em 20 de dezembro de 2017. Acessado em 21 de janeiro de 2022.
