Cetoacidose diabética (CAD) é uma complicação metabólica aguda do diabetes caracterizada por hiperglicemia, hipercetonemia e acidose metabólica. A hiperglicemia causa diurese osmótica com perda significativa de líquidos e eletrólitos. A CAD ocorre principalmente no diabetes mellitus tipo 1. Causa náuseas, vômitos e dor abdominal e pode evoluir para edema cerebral, coma e morte. A CAD é diagnosticada pela detecção de cetonemia e acidose metabólica com hiato aniônico positivo, na presença de hiperglicemia. O tratamento envolve expansão de volume, reposição de insulina e prevenção de hipopotassemia.
(Ver também Diabetes mellitus e Complicações do diabetes mellitus.)
A cetoacidose diabética (CAD) ocorre em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 e é menos comum naqueles com diabetes tipo 2. Desenvolve-se quando os níveis de insulina são insuficientes para atender às necessidades metabólicas básicas do corpo. A CAD é a primeira manifestação de diabetes mellitus tipo 1 em uma minoria dos pacientes. A deficiência de insulina pode ser absoluta (p. ex., durante lapsos de administração de insulina exógena) ou relativa (p. ex., quando as doses usuais de insulina não suprem as necessidades metabólicas durante estresse fisiológico).
Estresses fisiológicos comuns que podem desencadear a cetoacidose diabética incluem
Infecção aguda (particularmente pneumonia e infecções do trato urinário, covid-19)
Gestação
Trauma
Doses perdidas de insulina
Alguns medicamentos implicados como causa de CAD são
Corticoides
Diuréticos tiazídicos
Simpaticomiméticos
Inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2)
A CAD é menos comum no diabetes mellitus tipo 2, mas pode ocorrer em situações de estresse fisiológico excepcional. O diabetes tipo 2 propenso à cetose é uma variante do diabetes tipo 2 (também conhecida como diabetes Flatbush), que às vezes ocorre em pacientes com obesidade, geralmente de descendência africana (inclusive afro-americanos ou afro-caribenhos). Pacientes com diabetes com tendência à cetose podem apresentar comprometimento significativo da função das células beta das ilhotas pancreáticas com hiperglicemia e, portanto, têm maior probabilidade de CAD no caso de hiperglicemia importante.
Os inibidores de SGLT-2 foram implicados na causa da CAD no diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2. Em gestantes e em pacientes que tomam inibidores de SGLT2, a CAD pode ocorrer em níveis de glicemia mais baixos ou mesmo normais.
A CAD euglicêmica também pode ocorrer pelo consumo excessivo de bebidas alcoólicas ou cirrose.
Fisiopatologia da CAD
Deficiência de insulina e aumento dos hormônios contrarreguladores (glucagon, catecolaminas, cortisol) faz com que o corpo metabolize triglicerídeos e aminoácidos em vez de glicose para obter energia. As concentrações plasmáticas de glicerol e ácidos graxos livres se elevam em decorrência da lipólise não controlada. Os níveis de alanina aumentam por causa do catabolismo muscular. Glicerol e alanina fornecem substrato para a gliconeogênese hepática, a qual é estimulada pelo excesso de glucagon que acompanha a insuficiência de insulina.
O glucagon também estimula a conversão mitocondrial de ácidos graxos livres em cetonas. A insulina normalmente bloqueia a cetogênese pela inibição do transporte de derivados de ácidos graxos livres na matriz mitocondrial, mas a cetogênese prossegue na ausência de insulina. Os principais cetoácidos produzidos, os ácidos acetoacético e beta-hidroxibutírico, são ácidos orgânicos fortes que causam acidose metabólica. A acetona derivada do ácido acetoacético acumula-se no sangue e é eliminada lentamente pela respiração.
A hiperglicemia causada pela deficiência de insulina causa diurese osmótica que provoca perda significativa de água e eletrólitos na urina. A excreção urinária de cetonas causa necessariamente perdas adicionais de sódio e potássio. O sódio sérico pode cair em razão da natriurese ou aumentar em virtude da excreção de grandes volumes de água livre.
Ocorre também perda de potássio em grandes quantidades. Apesar do deficit significativo de potássio corporal total, inicialmente o potássio sérico inicial está normal ou elevado, devido à migração extracelular do potássio em resposta à acidose. As concentrações de potássio geralmente caem mais durante o tratamento, à medida que o tratamento com insulina leva o potássio para o interior das células. Se o potássio sérico não for monitorado e reposto quando necessário, pode ocorrer hipopotassemia potencialmente fatal.
Sinais e sintomas da CAD
Os sinais e sintomas da cetoacidose diabética são os sinais e sintomas da hiperglicemia com o acréscimo de náuseas, vômitos e — particularmente nas crianças — dor abdominal. Letargia e sonolência são sintomas de descompensação mais grave. Pacientes podem estar hipotensos e taquicárdicos por desidratação e acidose; podem respirar rápido e profundamente para compensar a acidemia (respiração de Kussmaul). Podem também apresentar hálito com odor de frutas em razão de exalarem acetona. A febre, em si, não é sinal de CAD e, se presente, significa infecção subjacente. Na ausência de tratamento oportuno, a CAD evolui para coma e morte.
O edema cerebral agudo, uma complicação de 1% dos casos de CAD, ocorre primariamente em crianças e com menor frequência em adolescentes e adultos jovens. Cefaleia e flutuação do nível de consciência marcam essa complicação em alguns pacientes, mas a parada respiratória é a manifestação inicial em outros. A causa não é bem compreendida, mas pode estar relacionada a redução rápida demais na osmolalidade plasmática ou à isquemia cerebral. Tem maior probabilidade de ocorrer em crianças < 5 anos quando a CAD é a manifestação inicial de diabetes mellitus. Crianças com ureia mais elevada e PaCO2 mais baixa na apresentação parecem apresentar maior risco. A demora na correção da hiponatremia e no uso de bicarbonato durante o tratamento da CAD são fatores de risco adicionais.
Diagnóstico da CAD
pH arterial
Cetonas séricas
Cálculo do hiato aniônico
Nos pacientes com suspeita de cetoacidose diabética, deve-se dosar os eletrólitos séricos, ureia e creatinina, glicose, cetonas e a osmolalidade. Deve-se testar na urina a presença de cetonas. Os pacientes que aparentam doença grave e aqueles com cetonas positivas devem fazer gasometria arterial.
A CAD é diagnosticada pela detecção de pH arterial < 7,30 com hiato aniônico > 12 e cetonas séricas. As diretrizes diferem quanto aos níveis específicos de hiperglicemia a serem incluídos nos critérios diagnósticos da CAD. Mais comumente predefine-se um nível sérico de glicose > 200 (11,1 mmol/L) ou > 250 mg/dL (13,8 mmol/L), mas como a CAD pode ocorrer em pacientes com níveis de glicose normais ou levemente elevados, algumas diretrizes não incluem um nível específico (1, 2).
Pode-se fazer um diagnóstico presuntivo quando glicose e cetonas urinárias são positivas na urinálise. Os testes com fitas na urina e alguns ensaios para cetonas séricas podem subestimar o grau da cetose porque detectam ácido acetoacético e não beta-hidroxibutírico, que costuma ser o cetoácido predominante.
Pode-se medir os níveis séricos de beta-hidroxibutirato ou iniciar o tratamento com base na suspeita clínica e na presença de acidose com hiato aniônico se os níveis séricos ou urinários de cetonas estiverem baixos.
Os sinais e sintomas de doenças desencadeantes devem ser pesquisados por meio dos exames adequados (p. ex., culturas e exames de imagem). Os adultos devem fazer ECG para rastrear infarto agudo do miocárdio e ajudar a determinar o significado das alterações do potássio sérico.
Outras anormalidades laboratoriais são
Nível elevado de creatinina
Aumento da osmolalidade plasmática
A hiperglicemia pode causar hiponatremia dilucional; assim, a dosagem do sódio sérico é corrigida acrescentando 1,6 mEq/L (1,6 mmol/L) para cada 100 mg/dL (5,6 mmol/L) de elevação da glicemia acima de 100 mg/dL (5,6 mmol/L).
Por exemplo, para um paciente com sódio sérico de 124 mEq/L (124 mmol/L) e glicemia de 600 mg/dL (33,3 mmol/L), acrescentar 1,6 [(600 − 100)/100] = 8 mEq/L (8 mmol/L) a 124, para o valor sérico correto de 132 mEq/L (132 mmol/L).
À medida que se corrige a acidose, o potássio sérico cai. Uma concentração inicial de potássio < 4,5 mEq/dL (< 4,5 mmol/L) indica depleção significativa de potássio e exige reposição imediata.
Em geral, a amilase e a lipase séricas estão elevadas, mesmo na ausência de pancreatite (que pode ocorrer nos pacientes com cetoacidose alcoólica e naqueles com hipertrigliceridemia concomitante).
Referências sobre diagnóstico
1.Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, et al: 2019 Update to: Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 43(2):487–493, 2020. doi: 10.2337/dci19-0066
2. Garber AJ, Handelsman Y, Grunberger G, et al: Consensus statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm--2020 executive summary. Endocrine Practice 26:107–139, 2020.
Tratamento da CAD
Solução fisiológica a 0,9% IV
Correção de hipopotassemia
Insulina IV (se o potássio sérico for ≥ 3,3 mEq/L [3,3 mmol/L])
Raramente bicarbonato de sódio IV (se pH < 7 após 1 hora de tratamento)
Os objetivos mais urgentes do tratamento da cetoacidose diabética são a rápida reposição de volume intravascular, a correção da hiperglicemia e da acidose e a prevenção da hipopotassemia (1, 2). A identificação de fatores precipitantes subjacentes também é importante.
O tratamento deve ocorrer em unidade de terapia intensiva (UTI) porque as avaliações clínicas e laboratoriais são, inicialmente, necessárias a cada uma ou duas horas, com ajustes apropriados do tratamento.
Reposição de volume
Deve-se restaurar o volume intravascular rapidamente para aumentar a pressão arterial e assegurar a perfusão glomerular; depois que o volume intravascular for restaurado, os deficits totais de água corporal remanescentes são corrigidos mais lentamente, geralmente em cerca de 24 horas. A reposição volêmica inicial em adultos é tipicamente alcançada com infusão IV rápida de 1 a 1,5 L de solução salina a 0,9% na primeira hora, seguida de infusões de solução salina de 250 a 500 mL/hora. Bolus adicionais ou velocidades de infusão mais rápidas podem ser necessários para elevar a pressão arterial. Podem ser necessárias velocidades de infusão mais baixas em pacientes com insuficiência cardíaca ou naqueles com risco de sobrecarga volêmica. Se os níveis séricos de sódio estiverem normais ou altos, a solução salina normal é substituída por solução salina a 0,45% após reanimação volêmica inicial. Quando a glicemia cai para < 200 mg/dL (< 11,1 mmol/L), o líquido IV deve ser trocado, e 5% a 10% de dextrose podem ser adicionados à solução salina a 0,45%.
Para crianças, os deficits de líquidos são estimados em 30 a 100 mL/kg de peso corporal. Também deve-se prover a hidratação de manutenção infantil (para as perdas contínuas). A fluidoterapia inicial deve ser solução salina a 0,9% (10 mL/kg) durante 1 a 2 horas, que pode ser repetida, seguida de solução salina a 0,45% com dextrose depois que a glicemia estiver < 300 mg/dL (16,7 mmol/L) e a pressão arterial está estável e o débito urinário adequado. O restante dos líquidos deve ser administrado em 24-48 horas, tipicamente requerendo uma velocidade (incluindo líquidos de manutenção) de cerca de 2 a 5 mL/kg/hora, dependendo do grau de desidratação.
Correção da hiperglicemia e da acidose
A hiperglicemia é corrigida pela administração de insulina regular (0,1 unidade/kg, IV inicialmente em bolus, seguida de infusão IV contínua de 0,1 U/kg/hora em solução fisiológica a 0,9%). Suspender a insulina até o potássio sérico alcançar ≥ 3,3 mEq/L (≥ 3,3 mmol/L). A adsorção de insulina aos tubos de infusão IV pode ser minimizada enxaguando-se antes o sistema de tubos com solução de insulina. Se a glicemia não cair para 50 a 75 mg/dL (2,8 a 4,2 mmol/L) na primeira hora, a dose de insulina deve ser dobrada. Crianças devem receber infusão contínua de insulina de 0,1 unidade/kg/hora ou mais elevada, com ou sem bolus.
As cetonas devem começar a desaparecer em horas se a insulina for administrada em doses suficientes. Entretanto, a depuração de cetonas pode parecer demorar devido à conversão de ácido beta-hidroxibutírico em acetoacetato (que é a “cetona” dosada na maioria dos laboratórios hospitalares), à medida em que a acidose melhora.
Os níveis séricos de pH e bicarbonato também devem melhorar rapidamente, mas a recuperação da concentração normal de bicarbonato sérico pode demorar 24 horas. O bicarbonato não deve ser administrado rotineiramente porque pode levar ao desenvolvimento de edema cerebral agudo (principalmente em crianças). Se bicarbonato é utilizado, só deve ser iniciado somente se o pH for < 7 e deve-se tentar apenas uma elevação modesta do pH com doses de 50 a 100 mEq (50 a 100 mmol) administradas ao longo de 2 horas, seguidas de medições repetidas do pH arterial e potássio sérico.
Quando as concentrações plasmáticas de glicose alcançam 200 mg/dL (< 11,1 mmol/L) em adultos, deve-se acrescentar 5-10% de dextrose aos líquidos intravenosos para reduzir o risco de hipoglicemia. Pode-se ajustar a concentração de dextrose e reduzir a dose de insulina para manter a glicose em 150 a 200 mg/dL (8,3 a 11,1 mmol/L), mas deve-se manter a infusão IV contínua de insulina regular até que o hiato aniônico tenha caído em 2 exames de sangue consecutivos e os níveis sanguíneos e urinários estejam consistentemente negativos para cetonas. Pode ser necessário um tratamento mais prolongado com insulina e dextrose na CAD associada ao uso de inibidor de SGLT-2.
Quando o paciente está estável e é capaz de se alimentar, inicia-se um regime de insulina em bolus basal. A insulina IV deve ser mantida por 2 horas após a dose inicial de insulina basal subcutânea ser administrada. As crianças devem continuar recebendo 0,05 unidade/kg/hora de infusão de insulina até que se inicie a infusão de insulina por via subcutânea e o pH > 7,3.
Prevenção da hipopotassemia
A prevenção da hipopotassemia requer a reposição de 20 a 30 mEq (20 a 30 mmol) de potássio a cada litro de líquido IV para manter o potássio sérico entre 4 e 5 mEq/L (4 a 5 mmol/L). Se o potássio sérico for < 3,3 mEq/L (< 3,3 mmol/L), a insulina deve ser suspensa e o potássio administrado na dose de 40 mEq/hora até o potássio sérico ≥ 3,3 mEq/L (≥ 3,3 mmol/L); ou mais; se o potássio sérico for > 5 mEq/L (> 5 mmol/L), a reposição de potássio pode ser suspensa.
Inicialmente, dosagens normais ou aumentadas de potássio sérico podem refletir desvios dos depósitos intracelulares em resposta à acidemia e ocultar o verdadeiro deficit de potássio que quase todos os pacientes com CAD apresentam. A reposição de insulina rapidamente desloca o potássio para o interior das células, de forma que as concentrações devem ser verificadas a cada uma ou duas horas nas etapas iniciais do tratamento.
Outras medidas
Muitas vezes se desenvolve hipopotassemia durante o tratamento da CAD, mas a reposição do fosfato não promove benefícios claros na maioria dos casos. Se indicada (p. ex., em caso de rabdmiólise, hemólise ou deterioração neurológica), pode-se infundir fosfato de potássio (1 a 2 mmol/kg de fosfato) de 6 a 12 horas. Se for feita a administração de fosfato, a concentração sérica de cálcio geralmente diminui e deve ser monitorada.
O tratamento de suspeita de edema cerebral consiste em hiperventilação, corticoides e manitol, mas estes geralmente são ineficazes após parada respiratória.
Referências sobre tratamento
1. Gosmanov AR, Gosmanova EO, Dillard-Cannon E: Management of adult diabetic ketoacidosis. Diabetes Metab Syndr Obes 7:255–264, 2014. doi:10.2147/DMSO.S50516
2. French EK, Donihi AC, Korytkowski MT: Diabetic ketoacidosis and hyperosmolar hyperglycemic syndrome: review of acute decompensated diabetes in adult patients. BMJ 365:l1114, 2019. doi: 10.1136/bmj.l1114
Prognóstico da cetoacidose diabética (CAD)
A mortalidade geral por cetoacidose diabética é < 1%; no entanto, a mortalidade é mais alta nos idosos e nos pacientes com outras doenças potencialmente fatais. Choque e coma na admissão indicam prognóstico pior. As principais causas de morte são colapso circulatório, hipopotassemia e infecção. Em estudos mais antigos de crianças com edema cerebral clinicamente aparente, cerca de um quarto dos pacientes morreu e 15 a 35% sobreviveram com sequelas neurológicas persistentes (1, 2, 3). Outro estudo apresentou taxas mais baixas de sequelas neurológicas persistentes e morte (4).
Referências sobre prognóstico
1. Edge JA, Hawkins MM, Winter DL, Dunger DB: The risk and outcome of cerebral oedema developing during diabetic ketoacidosis. Arch Dis Child 85(1):16-22, 2001. doi:10.1136/adc.85.1.16
2. Marcin JP, Glaser N, Barnett P, et al: Factors associated with adverse outcomes in children with diabetic ketoacidosis-related cerebral edema. J Pediatr 141(6):793-797, 2002. doi:10.1067/mpd.2002.128888
3. Glaser N. Cerebral edema in children with diabetic ketoacidosis. Curr Diab Rep 2001;1(1):41-46. doi:10.1007/s11892-001-0009-7
4. Kuppermann N, Ghetti S, Schunk JE, et al. Clinical Trial of Fluid Infusion Rates for Pediatric Diabetic Ketoacidosis. N Engl J Med 2018;378(24):2275-2287. doi:10.1056/NEJMoa1716816
Pontos-chave
Cetoacidose diabética (CAD) é uma complicação metabólica aguda do diabetes caracterizada por hiperglicemia, hipercetonemia e acidose metabólica.
CAD pode ocorrer quando os estressores fisiológicos agudos (p. ex., infecções, infarto do miocárdio) desencadeiam acidose, elevação moderada da glicose, desidratação e perda de potássio grave em pacientes com diabetes tipo 1.
Diagnosticar por um pH arterial < 7,30, com um hiato aniônico > 12 e cetonas séricas na presença de hiperglicemia.
A acidose normalmente é corrigida com hidratação venosa e insulina; considerar bicarbonato somente em caso de acidose acentuada (pH < 7) persistir após 1 hora de tratamento.
Manter a insulina até o potássio sérico alcançar ≥ 3,3 mEq/L (≥ 3,3 mmol/L).
Edema cerebral agudo é uma complicação rara (cerca de 1%), mas letal, primariamente em crianças e com menor frequência em adolescentes e adultos jovens.
