O mieloma múltiplo é um câncer de plasmócitos no qual plasmócitos anormais se multiplicam sem controle na medula óssea e, ocasionalmente, em outras partes do corpo.
As pessoas com frequência apresentam dor nos ossos e fraturas e podem também apresentar problemas renais, sistema imune enfraquecido (imunocomprometimento), fraqueza e confusão.
O diagnóstico é feito medindo-se as quantidades de diferentes tipos de anticorpos no sangue e na urina e confirmado por biópsia da medula óssea.
O tratamento frequentemente inclui alguma combinação de agentes quimioterápicos convencionais, corticosteroides e um ou mais dos seguintes: inibidores do proteassoma (como bortezomibe, carfilzomibe ou ixazomibe), agentes imunomoduladores (como lenalidomida, talidomida ou pomalidomida ou venetoclax), o inibidor de exportação nuclear selinexor ou anticorpos monoclonais (incluindo daratumumabe, isatuximabe ou elotuzumabe).
Os plasmócitos se desenvolvem a partir de células B (linfócitos B), um tipo de glóbulo branco que normalmente produz anticorpos (imunoglobulinas). Os anticorpos são proteínas que ajudam o corpo a combater infecções. Se um único plasmócito se multiplicar excessivamente, o grupo resultante de células geneticamente idênticas (chamadas de clone) produz uma grande quantidade de um único tipo de anticorpo. Como esse anticorpo é formado por um único clone, ele é chamado de anticorpo monoclonal e também é conhecido como proteína M (consulte também Considerações gerais sobre distúrbios dos plasmócitos).
A idade média de pessoas com mieloma múltiplo é de aproximadamente 70 anos. Apesar de a causa não ser conhecida, o fato de a maior incidência de mieloma múltiplo ocorrer entre parentes próximos indica que a hereditariedade é um fator. Acredita-se que a exposição à radiação seja uma causa possível, assim como exposição a benzeno e outros solventes.
Normalmente, os plasmócitos correspondem a menos de 1% das células na medula óssea. No mieloma múltiplo, normalmente, a maioria dos elementos da medula óssea são plasmócitos cancerosos. A superabundância desses plasmócitos cancerosos na medula óssea leva ao aumento da produção de proteínas que suprimem o desenvolvimento de outros elementos normais da medula óssea, incluindo glóbulos brancos, glóbulos vermelhos e plaquetas (partículas semelhantes a células que ajudam o corpo a formar coágulos). Além de produzir uma grande quantidade de anticorpo monoclonal, a produção de anticorpos de defesa normais fica acentuadamente reduzida.
Frequentemente, o acúmulo de plasmócitos cancerosos se desenvolve em tumores dentro dos ossos. As células cancerosas também secretam substâncias que causam perda óssea, mais frequentemente nos ossos pélvicos, coluna, costelas e crânio. Esses tumores não costumam se desenvolver em outras áreas além do osso, especialmente nos pulmões, no fígado e nos rins.
Sintomas de mieloma múltiplo
Como os tumores de plasmócitos invadem com frequência o osso, pode ocorrer dor óssea nas costas, nas costelas e nos quadris. Outros sintomas resultam das complicações.
Complicações
Podem ocorrer fraturas se os tumores de plasmócitos causarem perda de densidade óssea (osteopenia ou osteoporose) e enfraquecimento dos ossos.
Além disso, a liberação de cálcio pelos ossos pode resultar em níveis anormalmente elevados de cálcio no sangue e possivelmente causar constipação, aumento da frequência de micção, problemas renais, fraqueza e confusão.
A diminuição da produção de glóbulos vermelhos frequentemente leva à anemia que, por sua vez, causa fadiga, fraqueza e palidez e pode levar a problemas cardíacos. A diminuição da produção de glóbulos brancos leva a infecções repetidas, o que pode causar febre e calafrios. A diminuição da produção de plaquetas compromete a capacidade de coagulação do sangue e resulta em facilidade na formação de hematomas ou ocorrência de sangramentos.
Fragmentos de anticorpos monoclonais, conhecidos como cadeias leves, frequentemente acabam no sistema de coleta dos rins e às vezes danificam permanentemente os rins ao interferir na função de filtração deles, o que leva a insuficiência renal. Os fragmentos de cadeia leve dos anticorpos presentes na urina (ou no sangue) são chamados proteínas de Bence-Jones. O aumento no número de células cancerosas em desenvolvimento pode provocar superprodução e excreção de ácido úrico na urina, o que pode resultar em cálculos renais. Depósitos de certos tipos de fragmentos de anticorpos nos rins ou em outros órgãos podem levar à amiloidose, outra doença séria encontrada em um pequeno número de pessoas com mieloma múltiplo.
Em casos raros, o mieloma múltiplo interfere no fluxo sanguíneo para a pele, dedos das mãos e dos pés, nariz, rins e cérebro porque o sangue se torna espesso (síndrome da hiperviscosidade).
Diagnóstico de mieloma múltiplo
Exames laboratoriais
Biópsia da medula óssea
Radiografias ou outros estudos de imagem (imagem por ressonância magnética e tomografia por emissão de pósitrons combinada à tomografia computadorizada)
O mieloma múltiplo pode ser descoberto até mesmo antes de as pessoas apresentarem sintomas, quando exames laboratoriais realizados por outra razão mostram elevados níveis de proteína no sangue ou na urina ou uma radiografia realizada por outra razão revela áreas específicas de perda óssea. A perda óssea pode ser disseminada ou, mais frequentemente, aparece como lesões líticas isoladas nos ossos.
Às vezes, suspeita-se de mieloma múltiplo devido a sintomas como dores nas costas ou dor óssea em outros lugares, fadiga, febres e formação de hematomas. Exames de sangue feitos para investigar tais sintomas podem revelar que uma pessoa tem anemia, redução da contagem de glóbulos brancos, redução da contagem de plaquetas ou insuficiência renal.
Os exames laboratoriais mais úteis são eletroforese de proteínas e imunofixação de soro e de urina. Eles detectam e identificam a superabundância de um único tipo de anticorpo encontrado na maioria das pessoas com mieloma múltiplo. Os médicos também medem os níveis de vários tipos de anticorpos, sobretudo IgG e IgA. Os tipos IgM, IgD e, sobretudo, o IgE de mieloma múltiplo são raros. Os níveis de cálcio são em geral medidos também.
Uma amostra de urina coletada em um período de 24 horas é analisada para se determinar a quantidade e os tipos de proteína presentes nela. São encontradas proteínas de Bence-Jones, que representam parte do anticorpo monoclonal, na urina de metade das pessoas com mieloma múltiplo.
Aspirado e biópsia de medula óssea é realizado para confirmar o diagnóstico. Nas pessoas com mieloma múltiplo, as amostras de medula óssea revelam um grande número de plasmócitos anormalmente dispostos em camadas e aglomerados. Células individuais também podem parecer anormais.
Além disso, outros exames de sangue são úteis na determinação do estado do mieloma múltiplo avançado (classificação). Certas alterações nos níveis de proteínas específicas (p. ex., níveis mais elevados de beta-2 microglobulina e níveis mais baixos de albumina) no sangue da pessoa quando a doença é diagnosticada normalmente indicam a probabilidade de uma sobrevida mais curta e provavelmente afetarão as decisões de tratamento. Além disso, anormalidades cromossômicas específicas e níveis mais elevados de desidrogenase láctica no soro indicam uma sobrevida menor.
Mesmo que os achados radiográficos sugiram o diagnóstico, outros exames de imagem são necessários para determinar quais ossos se encontram afetados. Radiografias de corpo inteiro (exame ósseo) são normalmente realizadas. Ressonância magnética (RM) ou tomografia por emissão de pósitrons (PET) combinada com tomografia computadorizada (TC) também podem ser realizadas para examinar locais específicos da dor óssea.
Tratamento de mieloma múltiplo
Alguma combinação de diversos tipos de medicamentos (por exemplo, corticosteroides com um dos agentes imunomoduladores talidomida, lenalidomida ou pomalidomida e/ou inibidores do proteassoma bortezomibe, carfilzomibe ou ixazomibe ou o inibidor de exportação nuclear selinexor). Além disso agentes quimioterápicos tradicionais também podem ser usados em combinação com esses tipos de medicamentos.
Anticorpos monoclonais (por exemplo, elotuzumabe, isatuximabe e daratumumabe), mais frequentemente combinados com corticosteroides e um agente imunomodulador ou inibidor do proteassoma
Possivelmente transplante de células-tronco (também chamado transplante de células hematopoiéticas)
Possivelmente radioterapia para tratar dor óssea
Tratamento das complicações
O mieloma múltiplo continua a ser incurável apesar dos significativos avanços no tratamento. O tratamento tem como objetivo prevenir ou aliviar sintomas e complicações, destruindo os plasmócitos anômalos e retardando a progressão da doença.
O tratamento normalmente não começa até a pessoa desenvolver sintomas ou complicações, embora também possa ser necessário iniciar o tratamento em determinadas pessoas com características de alto risco que estão assintomáticas e não apresentam complicações evidentes. Essas características de alto risco incluem maior extensão da doença, níveis sanguíneos de certas proteínas e anomalias genéticas específicas nas células tumorais.
Diversos medicamentos costumam ser usados para retardar o avanço do mieloma múltiplo por meio da destruição de plasmócitos anormais. Os médicos utilizam diferentes combinações de medicamentos, dependendo das características do mieloma e se as pessoas são elegíveis ou não para o transplante de células-tronco. As combinações podem incluir medicamentos a partir de cada um ou mais de um dos seguintes:
Um agente imunomodulador (talidomida, lenalidomida ou pomalidomida) e/ou inibidor do proteassoma (bortezomibe, carfilzomibe ou ixazomibe), combinado com corticosteroides (como dexametasona, prednisona ou metilprednisolona)
Agentes quimioterápicos mais tradicionais
Os anticorpos monoclonais elotuzumabe, isatuximabe e daratumumabe
Alguns outros medicamentos que estão sendo usados têm como alvo as células B ou outros tipos de glóbulo branco. Esses medicamentos incluem idecabtagene vicleucel, ciltacabtagene autoleucel, elranatamabe, talquetamabe e teclistamabe; embora possam ser eficazes, eles podem aumentar o risco de infecções graves. O venetoclax é eficaz em pessoas que têm uma anomalia genética específica.
Os agentes quimioterápicos tradicionais incluem um agente alquilante (melfalana, ciclofosfamida ou bendamustina) e antraciclina (doxorrubicina ou sua formulação lipossômica peguilada). Visto que a quimioterapia destrói tanto as células normais como as anormais, os hemogramas das pessoas são monitorados e a dose é ajustada caso o número de glóbulos brancos normais e de plaquetas caia demais.
Às vezes, os médicos recomendam o transplante de células-tronco para pessoas que apresentam boa saúde basal e nas quais o mieloma respondeu a diversos ciclos de tratamento medicamentoso. Células-tronco (células não especializadas que se transformam em células sanguíneas imaturas, as quais acabam por amadurecer e se convertem em glóbulos vermelhos, brancos e plaquetas) são coletadas do sangue da pessoa antes de se administrar quimioterapia em alta dose. Essas células-tronco são então devolvidas (transplantadas) à pessoa após o tratamento de alta dosagem. Em geral, esse procedimento é reservado às pessoas com menos de 70 anos de idade. No entanto, muitas das combinações de medicamentos são altamente eficazes, de modo que o transplante de células-tronco é usado com menos frequência.
Analgésicos potentes e radioterapia direcionada aos ossos afetados podem ajudar a aliviar a dor óssea, que pode ser intensa. A radioterapia também pode prevenir o desenvolvimento de fraturas. No entanto, a radioterapia pode danificar a função da medula óssea, o que pode tornar o tratamento com medicamentos antimieloma muito arriscado.
A administração intravenosa mensal de pamidronato (um bifosfonato – um medicamento que retarda a perda da densidade óssea) ou do ácido zoledrônico, que é mais potente, pode reduzir o surgimento de complicações ósseas e a maioria das pessoas com mieloma múltiplo recebe esses medicamentos pelo resto da vida como parte do tratamento. As pessoas que não toleram o ácido zoledrônico ou têm função renal deficiente podem, alternativamente, tomar doses mensais de denosumabe. As pessoas são encorajadas a tomar suplementos de cálcio e vitamina D para ajudar a reduzir a perda óssea, desde que não apresentem níveis elevados de cálcio no sangue. Os médicos também as incentivam a permanecer ativas, uma vez que isso ajuda a prevenir a perda óssea. Repouso prolongado no leito tende a acelerar a perda óssea e torna os ossos mais vulneráveis a fraturas. A maioria das pessoas pode levar um estilo de vida normal e realizar a maioria das atividades.
A ingestão de grande quantidade de líquidos dilui a urina e ajuda a prevenir a desidratação, que pode tornar a insuficiência renal mais provável. As pessoas que apresentam problemas renais talvez se beneficiem da plasmaférese para remover proteínas anormais (cadeias leves) responsáveis pela lesão renal.
As pessoas que apresentam sinais de infecção (febre, calafrios, tosse com expectoração ou áreas avermelhadas na pele) devem consultar um médico de imediato, pois podem necessitar de antibióticos. As pessoas também podem correr o risco de infecções pelo vírus herpes zóster, sobretudo quando são tratadas com medicamentos específicos contra mieloma, como qualquer um dos inibidores do proteassoma (incluindo bortezomibe, carfilzomibe ou ixazomibe) ou anticorpos monoclonais (incluindo daratumumabe ou elotuzumabe). Um medicamento antiviral oral chamado aciclovir, tomado por longo prazo, pode ajudar a prevenir infecções por herpes. Uma vez que a pessoa corre um risco maior de ter infecções, ela deve receber a vacina pneumocócica, a vacina contra a gripe, a vacina contra COVID-19 e a vacina contra herpes zóster.
As pessoas com anemia grave podem precisar de transfusões de glóbulos vermelhos. Eritropoietina ou darbepoetina, medicamentos que estimulam a formação de glóbulos vermelhos, podem combater a anemia de maneira adequada em algumas pessoas. Algumas pessoas com anemia também se beneficiam da administração de suplementos de ferro.
Níveis elevados de cálcio no sangue podem ser tratados com líquidos intravenosos e com frequência requerem bifosfonatos por via intravenosa. Evitar alimentos que contenham vitamina D e cálcio também ajuda a reduzir níveis elevados de cálcio.
Pessoas com níveis elevados de ácido úrico no sangue ou doença disseminada talvez se beneficiem com o uso do alopurinol ou da rasburicase, medicamentos que bloqueiam a produção de ácido úrico pelo organismo, que pode danificar os rins.
Prognóstico para o mieloma múltiplo
Não existe uma cura para o mieloma múltiplo, mas a maioria das pessoas responde ao tratamento. O número de tratamentos eficazes aumentou e, consequentemente, muitas pessoas vivem mais de 10 anos após o diagnóstico. Porém o tempo de sobrevida varia amplamente dependendo de determinadas características presentes no momento do diagnóstico, incluindo
Problemas renais
Níveis sanguíneos de determinadas proteínas, incluindo beta 2-microglobulina, albumina sérica e desidrogenase láctica (DHL)
Características genéticas nos plasmócitos cancerosos, incluindo anormalidades cromossômicas específicas e alterações nos genes
Medicamentos mais modernos têm aumentado a sobrevida de pessoas com mieloma múltiplo. Além disso, bifosfonatos administrados mensalmente por infusão para reduzir as complicações ósseas, substâncias que estimulam a produção de células sanguíneas (fatores de crescimento) para elevar o número de glóbulos vermelhos e brancos, e melhores analgésicos também melhoraram muito a qualidade de vida.
Pessoas que sobrevivem por muitos anos após tratamento bem-sucedido do mieloma múltiplo por vezes desenvolvem leucemia ou perda de funcionamento irreversível da medula óssea. Essas complicações tardias podem resultar da quimioterapia e frequentemente levam a anemia grave e a uma sensibilidade maior a infecções e hemorragias.
Uma vez que o mieloma múltiplo é, em última análise, fatal, pessoas com mieloma múltiplo podem se beneficiar de discussões sobre o tratamento terminal que envolvam seus médicos e parentes e amigos, como apropriado. Os temas da discussão podem incluir instruções avançadas, uso de tubos de alimentação e analgésicos.
