薬物有害反応

大半の薬物有害反応（ADR）が用量に依存して生じるが，アレルギー性の反応や特異体質性の反応もある。用量に依存するADRは通常予測できるが，用量に依存しないADRは通常予測できない。

用量依存性のADRは，使用する薬剤の治療係数が狭い場合に特に懸念される（例，経口抗凝固薬による出血）。腎または肝機能障害がある患者での薬物クリアランスの低下や薬物間相互作用の結果として，ADRが生じることがある。

アレルギー性のADRは，用量に依存せず，事前の曝露が必要条件となる。薬物が抗原またはアレルゲンとして挙動した場合にアレルギーが発生する。患者が感作されると，その後に同じ薬物に曝露することで，数種類のアレルギー反応のいずれかが発生する。病歴聴取と適切な皮膚テストが，ときにアレルギー性ADRの予測に役立つことがある。

特異体質性のADRは，用量依存性でもアレルギー性でもない予測不能のADRである。その薬物を投与された患者のごく一部だけに発生する。特異体質（idiosyncrasy）とは，薬物に対する遺伝的に規定された異常な反応と定義されてきた不明確な用語であり，全ての特異体質反応に薬理遺伝学的な原因があるわけではない。ADRの具体的な機序が明らかになるにつれ，この用語は廃れていくであろう。

薬物有害反応（ADR）は通常，軽度，中等度，重度，致死的に分類される（薬物有害反応の分類の表を参照）。重度のADRと致死的なADRは，製薬会社が提供する添付文書に黒枠警告で明確に言及される場合がある。

症状や徴候は，初回投与の直後に現れる場合もあれば，長期間使用して初めて現れる場合もある。薬物または薬剤の使用が原因と明らかに判断できる場合もあれば，あまりにも微妙で特定の薬物や薬剤に関連したものと同定できない場合もある。高齢者では，軽微なADRによって機能の低下，精神状態の変化，虚弱（failure to thrive），食欲減退，混乱，抑うつなどが生じる可能性がある。

アレルギー性のADRは，通常は服用の直後に現れるが，一般に初回投与の後に生じることはなく，初回曝露の後にその薬物を再び投与した際に生じる。症状としては，そう痒，発疹，固定薬疹，呼吸困難を伴う上気道または下気道の浮腫，低血圧などが起こりうる。

特異体質性のADRでは，ほぼ全ての症状・徴候がみられる可能性があり，通常は予測不能である。

• 再投与の考慮

• 疑わしい薬物有害反応（ADR）をMedWatchに報告（日本ではPMDAの副作用・副反応・感染症・不具合報告https://www.pmda.go.jp/safety/reports/hcp/0001.html）

薬物の摂取や薬剤の服用の直後に現れた症状は，その薬物または薬剤の使用と安易に関連づけられることが多い。しかしながら，薬物または薬剤の長期使用により生じた症状を診断するには，かなり強い疑いをもつ必要があり，しばしば複雑な診断となる。ときに薬剤投与の中止が必要になるが，その薬剤が不可欠で，容認できる代替薬がない場合には，それは困難である。薬剤と症状の関係を証明することが重要な状況では，重篤なアレルギー反応の場合を除き，再投薬を考慮すべきである。

米国の医師は，ADRと疑われる反応の大半を早期警告システムであるMedWatch（米国食品医薬品局［Food and Drug Administration：FDA］のADRモニタリングプログラム）に報告すべきである。このような報告を通じてのみ，未知のADRを特定して調査することが可能になる。MedWatchはまた，ADRの性質および頻度における変化もモニタリングしている。ADRのオンラインでの報告が推奨されている。ADRを報告する書式およびADR報告に関する情報は，Prescribers' Digital ReferenceやFDA Drug Safety Communicationsのほか，FDA Adverse Event Reporting System（FAERS）でも入手することができる。米国では看護師，薬剤師，その他の医療専門職もFAERSを通じてADRを報告すべきであり，このFAERSは，ADRに関するデータへのアクセスを容易にする検索ツールとしても機能している(1)。

重度または致死的なADRの発生率は非常に低く（典型的には1/1000未満），臨床試験（典型的には発生率の低いADRに対して十分な検出力を備えていない）の過程で明らかにならない可能性がある。そのため，それらのADRは，その薬剤が市販されて広範に使用されるようになるまで検出されない可能性がある。臨床医は，薬物が市販されているからといって，そのADRが全て判明していると考えてはならない。発生率の低いADRを追跡する上で市販後調査が極めて重要である。<注> PMDAの副作用・副反応・感染症・不具合報告https://www.pmda.go.jp/safety/reports/hcp/0001.html

• 用法・用量の変更

• 必要であれば薬物または薬剤の中止

• 別の薬剤への切替え

用量依存性の薬物有害反応（ADR）については，用量の変更か誘発因子の排除または低減だけで十分に対応できることがある。薬物の排泄速度を高める処置がまれに必要になる。アレルギー性または特異体質性のADRについては，通常はその薬剤を中止すべきであり，再投与を試みるべきではない。アレルギー性のADRには，しばしば薬物クラスの変更が必要になり，用量依存性のADRにも，ときに薬物クラスの変更が必要になることがある。例えば，オピオイド誘発性便秘症は，ルビプロストンなどのオピオイド受容体拮抗薬の使用により改善することがある。

薬物有害反応（ADR）を予防するには，その薬剤と起こりうる反応に精通しておく必要がある。薬物相互作用の可能性をチェックするには，コンピュータによる解析を用いるべきであり，薬剤を変更または追加する際には，必ず再度解析を行うべきである。高齢者に対しては，使用する薬剤と開始用量を注意深く選択する必要がある(1)。（薬物関連の問題の原因を参照のこと。）患者に非特異的な症状が現れた場合は，対症療法を開始する前に，必ずADRの可能性を考慮すべきである。

様々な遺伝子がADRと関連する因子として同定されている。例えば，チトクロムP450の肝代謝に影響を及ぼす複数の肝酵素について特徴が明らかにされており，それらの多くは一塩基多型の影響を受けて，広く処方されている様々な薬剤の代謝に対して臨床的に意味のある影響を及ぼす。したがって，ADRの予測，低減，および最小化にファーマコゲノミクス検査が役立つ可能性がある(2, 3, 4)。ADRの予防に関する先制的なファーマコゲノミクス検査の試験では，標準治療と比較して遺伝子検査を受けた患者ではADRのリスクが33％低いことが実証された(5)。しかしながら，そのような検査はルーチン診療で行われているものの数は限られている（例，遺伝子型に基づくワルファリン療法[6]）。