バリン，ロイシン，およびイソロイシンは分枝鎖アミノ酸であり，その代謝に関与する酵素が欠損すると，重度の代謝性アシドーシスを伴う有機酸の蓄積を来す。
他のアミノ酸・有機酸代謝異常症と同様，分枝鎖アミノ酸についても数多くの代謝異常症が存在する（表を参照）。遺伝性代謝疾患が疑われる患者へのアプローチも参照のこと。
分枝鎖アミノ酸*代謝異常症
疾患（OMIM番号） | 欠損タンパク質または酵素 | 備考 |
|---|---|---|
メープルシロップ尿症，または分枝鎖ケト酸尿症（248600†） | 分枝鎖α-ケト酸脱水素酵素複合体（BCKD） | 生化学的プロファイル：血漿中バリン，ロイシン，イソロイシン，およびアロイソロイシン上昇 臨床的特徴（II型突然変異が高率でチアミン反応性と関連があることを除いて，分子生物学的な病型は臨床的病型と相関しない）： 古典型では，筋緊張亢進，痙攣発作，昏睡，死亡 中間型では，知的障害，神経症状，ストレスによる全症状の出現 間欠型では，ストレス時（例，発熱，感染）のみ症状 チアミン反応型では，軽度の中間型と同様の特徴 E3サブユニット欠損型では，中間型と同様の特徴がみられるが，E3はピルビン酸脱水素酵素およびα-ケトグルタル酸脱水素酵素に必要であるため，重度の乳酸アシドーシスも生じる 急性期治療：腹膜透析，血液透析，またはその両方；タンパク質制限，ブドウ糖大量投与，インスリン，特殊な高カロリー栄養法などの積極的な栄養管理；脳浮腫および急性膵炎に対する綿密なモニタリング 慢性期治療：分枝鎖アミノ酸制限食，必要に応じてチアミン補充 代謝性クリーゼを引き起こしうる急性疾患に対する緊急処置計画 肝移植 |
IA型 | BCKD E1αコンポーネント | |
IB型 | BCKD E1βコンポーネント | |
II型 | BCKD E2コンポーネント | |
III型 | BCKD E3コンポーネント | |
プロピオン酸血症（606054†） | プロピオニルCoAカルボキシラーゼ | 生化学的プロファイル：血漿中グリシン上昇，尿中メチルクエン酸，3-ヒドロキシプロピオン酸，プロピオニルグリシン，およびチグリルグリシン上昇 臨床的特徴：筋緊張低下，嘔吐，嗜眠，昏睡，ケトアシドーシス，低血糖，高アンモニア血症，骨髄抑制，発育遅滞，知的障害，身体障害 治療：急性発作の際には，ブドウ糖大量投与および積極的な輸液蘇生（fluid resuscitation），タンパク質制限 極度の高アンモニア血症には，血液透析または腹膜透析が必要になることがある 長期的管理には，トレオニン，バリン，イソロイシン，およびメチオニンの摂取制限；カルニチン補充；反応性のある患者にはビオチン（以下の複合カルボキシラーゼ欠損症およびビオチニダーゼ欠損症も参照） 腸内細菌によるプロピオン酸負荷の軽減のため，抗菌薬の間欠的投与を考慮する 代謝性クリーゼを引き起こしうる急性疾患に対する緊急処置計画 |
I型 | α-サブユニット | |
II型 | β-サブユニット | |
複合カルボキシラーゼ欠損症（253270†） | ホロカルボキシラーゼ合成酵素 | 生化学的プロファイル：プロピオン酸血症と同じであるが，加えて乳酸および3-メチルクロトン酸上昇 臨床的特徴：発疹，脱毛，痙攣発作，筋緊張低下，発達遅滞，ケトアシドーシス，T細胞性およびB細胞性免疫の異常，難聴 治療：ビオチン，カルニチン |
ビオチニダーゼ欠損症（253260†） | ビオチニダーゼ | 複合カルボキシラーゼ欠損症と同様の臨床的特徴 治療：ビオチン |
メチルマロン酸血症（mut型；251000†） | メチルマロニルCoAムターゼ mut0（酵素活性なし） mut-（酵素活性がいくらか残存） | 生化学的プロファイル：血漿中グリシン上昇；尿中メチルマロン酸，3-ヒドロキシプロピオン酸，メチルクエン酸，およびチグリルグリシン上昇 臨床的特徴：筋緊張低下，嘔吐，嗜眠，昏睡，ケトアシドーシス，低血糖，高アンモニア血症，骨髄抑制，発育遅滞，知的障害，身体障害 治療：急性発作の際には，ブドウ糖大量投与，積極的な輸液蘇生（fluid resuscitation），およびタンパク質制限 脳卒中，腎不全，および急性膵炎に対する綿密なモニタリング 極度の高アンモニア血症には，血液透析または腹膜透析が必要になることがある 長期的管理には，トレオニン，バリン，イソロイシン，およびメチオニンの摂取制限；カルニチン補充；mut-型の患者にはビタミンB12 腸内細菌によるプロピオン酸負荷の軽減のため，抗菌薬の間欠的投与を考慮する 代謝性クリーゼを引き起こしうる急性疾患に対する緊急処置計画 |
メチルマロン酸血症（cblA型，251100†） | ミトコンドリアコバラミントランスロカーゼ | 生化学的プロファイル：ムターゼ欠損によるメチルマロン酸血症と同様 臨床的特徴：ムターゼ欠損によるメチルマロン酸血症と同様 治療：大量ヒドロキシコバラミンに反応 |
メチルマロン酸血症（cblB；251110†） | ATP：cob(l)アラミンアデノシルトランスフェラーゼ | 生化学的プロファイル：ムターゼ欠損によるメチルマロン酸血症と同様 臨床的特徴：ムターゼ欠損によるメチルマロン酸血症と同様 治療：大量ヒドロキシコバラミンに反応 |
メチルマロン酸血症およびホモシスチン尿症（cblC型；277400†） | メチルマロニルCoAムターゼおよびメチオニンシンターゼ | 生化学的プロファイル：メチルマロン酸血症cblA型およびcblB型と同様であるが，加えてホモシスチン血症，ホモシスチン尿，低メチオニン，および高シスタチオニン；血清中コバラミンは正常 臨床的特徴：cblA型およびcblB型と同様であるが，加えて巨赤芽球性貧血 治療：タンパク質制限，大量ヒドロキシコバラミン |
メチルマロン酸尿症およびホモシスチン尿症（cblD型；277410†） | メチルマロニルCoAムターゼおよびメチオニンシンターゼ | メチルマロン酸尿症およびホモシスチン尿症cblC型と同様 |
メチルマロン酸尿症およびホモシスチン尿症（cblF型；277380†） | ライソゾームからのコバラミン放出異常 | メチルマロン酸尿症およびホモシスチン尿症cblC型と同様 |
内因子欠乏症（261000†） | 内因子 | 巨赤芽球性貧血 |
巨赤芽球性貧血1（Imerslund-Grasbeck症候群；261100†） | キュビリン（内因子受容体） | 巨赤芽球性貧血 |
トランスコバラミンII欠損症（275350†） | トランスコバラミンII | メチルマロン酸尿症，巨赤芽球性貧血，および汎血球減少 |
軽度のメチルマロン酸血症を伴うメチルマロン酸セミアルデヒド脱水素酵素欠損症（603178†） | メチルマロン酸セミアルデヒド脱水素酵素（以下のβ-およびγ-アミノ酸の疾患も参照） | 生化学的プロファイル：中等度の尿中メチルマロン酸 臨床的特徴：発達遅滞，痙攣発作 治療：効果的な治療法はない |
イソ吉草酸血症（243500†） | イソ吉草酸CoA脱水素酵素 | 生化学的プロファイル：イソ吉草酸グリシン，3-ヒドロキシイソ吉草酸 臨床的特徴：蒸れた足のような特徴的な体臭，嘔吐，嗜眠，アシドーシス，知的障害，骨髄抑制，低血糖；ケトアシドーシス，高アンモニア血症，新生児死亡 治療：ロイシン摂取制限，グリシン，カルニチン |
3-メチルクロトニルCoAカルボキシラーゼ欠損症 | 3-メチルクロトニルCoAカルボキシラーゼ | 生化学的プロファイル：3-ヒドロキシイソ吉草酸，3-メチルクロトニルグリシン，および3-ヒドロキシイソ吉草酸カルニチン上昇 臨床的特徴：発作性の嘔吐，アシドーシス，低血糖，筋緊張低下，知的障害，昏睡；ときに無症状の知的障害 治療：ロイシン摂取制限 （上記の複合カルボキシラーゼ欠損症およびビオチニダーゼ欠損症も参照） |
I型（210200†） | α-サブユニット | |
II型（210210†） | β-サブユニット | |
3-メチルグルタコン酸尿症I型（250950†） | 3-メチルグルタコン酸CoAヒドラターゼ | 生化学的プロファイル：尿中3-メチルグルタコン酸および3-ヒドロキシイソ吉草酸上昇 臨床的特徴：アシドーシス，筋緊張低下，肝腫大，発語遅滞 治療：カルニチン；ロイシン制限の有益性は不明 |
3-メチルグルタコン酸尿症II型（Barth症候群；302060†） | タファジン | 生化学的プロファイル：尿中3-メチルグルタコン酸および3-メチルグルタル酸上昇 臨床的特徴：ミオパチー，拡張型心筋症，ミトコンドリア異常，好中球減少，発達遅滞 治療：パントテン酸 早期臨床試験では，エラミプレチド（elamipretide）に良好な効果が示されている。 |
3-メチルグルタコン酸尿症III型（Costeff視神経萎縮症候群；258501†） | 未確定 | 生化学的プロファイル：尿中3-メチルグルタコン酸および3-メチルグルタル酸上昇 臨床的特徴：視神経萎縮，運動失調，痙性，舞踏病様運動 治療：効果的な治療法はない |
3-メチルグルタコン酸尿症IV型（250951†） | 未確定 | 生化学的プロファイル：尿中3-メチルグルタコン酸および3-メチルグルタル酸上昇 臨床的特徴：多様な発現，発育・発達遅滞，筋緊張低下，痙攣発作，視神経萎縮，難聴，心筋症，アシドーシス 治療：効果的な治療法はない |
3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルCoAリアーゼ欠損症（246450†） | 3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルCoAリアーゼ | 生化学的プロファイル：尿中3-ヒドロキシ-3-メチルグルタル酸，3-メチルグルタコン酸，および3-ヒドロキシイソ吉草酸上昇；血漿中3-メチルグルタリルカルニチン上昇 臨床的特徴：ライ様症候群，嘔吐，筋緊張低下，アシドーシス，低血糖，嗜眠，ケトーシスを伴わない高アンモニア血症 治療：ロイシン摂取制限，低血糖の管理 |
メバロン酸尿症（610377†），高IgD症候群（260920†） | メバロン酸キナーゼ | 生化学的プロファイル：クレアチンキナーゼ，トランスアミナーゼ，ロイコトリエン，および尿中メバロン酸上昇；コレステロール低下 臨床的特徴：古典型では，低身長，筋緊張低下，発達遅滞，形態異常，白内障，嘔吐，下痢，肝脾腫，関節痛，リンパ節腫脹，大脳および小脳萎縮，貧血，血小板減少，早期死亡 高IgD型では，発熱反復，嘔吐，下痢，関節痛，腹痛，発疹，脾腫，血清中IgDおよびIgA値上昇 治療：急性発作中にコルチコステロイド；ときにIL-1阻害薬，腫瘍壊死因子阻害薬，および幹細胞移植が有益 |
ミトコンドリアアセトアセチルCoAチオラーゼ欠損症（607809†） | アセチルCoAチオラーゼ | 生化学的プロファイル：尿中2-メチル-3-ヒドロキシ酪酸および2-メチルアセト酢酸上昇，血漿中チグリルグリシン上昇 臨床的特徴：ケトアシドーシスのエピソード，嘔吐，下痢，昏睡，知的障害 治療：低タンパク質食，イソロイシン摂取制限 |
イソブチリルCoA脱水素酵素欠損症（611283†） | イソブチリルCoA脱水素酵素 | 生化学的プロファイル：C-4カルニチン上昇，遊離カルニチン低値 臨床的特徴：貧血，心筋症 治療：カルニチン |
3-ヒドロキシブチリルCoAデアシラーゼ欠損症（メタクリル酸尿症；250620†） | 3-ヒドロキシブチリルCoAデアシラーゼ | 生化学的プロファイル：S-（2-カルボキシプロピル）-システインおよびS-（2-カルボキシプロピル）-システアミン上昇 臨床的特徴：発育・発達遅滞，形態異常，椎骨異常，中枢神経系形成異常，死亡 治療：効果的な治療法はない |
3-ヒドロキシイソ酪酸尿症（236795†） | 3-ヒドロキシイソ酪酸脱水素酵素 | 生化学的プロファイル：尿中3-ヒドロキシイソ酪酸上昇；患者の50％で，乳酸上昇 臨床的特徴：形態異常，中枢神経系形成異常，筋緊張低下，ケトアシドーシス 治療：低タンパク質食，カルニチン |
2-メチルブチリルグリシン尿症（610006†） | 短分枝鎖アシルCoA脱水素酵素 | 生化学的プロファイル：尿中2-メチルブチリルグリシン上昇 臨床的特徴：筋緊張低下，筋萎縮，嗜眠，低血糖，低体温症 治療：効果的な治療法はない |
エチルマロン酸脳症（602473†） | 機能未確定のミトコンドリアタンパク質 | 生化学的プロファイル：尿中エチルマロン酸およびメチルコハク酸上昇，血清中乳酸上昇 臨床的特徴：網膜症，肢端チアノーゼ，下痢，点状出血，発達遅滞，知的障害，錐体外路症状，運動失調，痙攣発作，基底核の高信号病変 治療：効果的な治療法はない |
マロン酸尿症（248360†） | マロニルCoA脱炭酸酵素 | 生化学的プロファイル：乳酸，マロン酸，メチルマロン酸，およびマロニルカルニチン上昇 臨床的特徴：筋緊張低下，発達遅滞，低血糖，アシドーシス 治療：効果的な治療法はない；低脂肪，高炭水化物食 一部の患者ではカルニチンが役立つ可能性がある |
高バリン血症（277100†） | バリントランスアミナーゼ | 生化学的プロファイル：尿中および血清中バリン上昇 臨床的特徴：発育遅滞 治療：バリン摂取制限 |
*分枝鎖アミノ酸は，バリン，ロイシン，およびイソロイシンである。 | ||
†遺伝子，分子，および染色体上の位置に関する網羅的な情報については，Online Mendelian Inheritance in Man® (OMIM®) databaseを参照のこと。 | ||
メープルシロップ尿症
メープルシロップ尿症は，常染色体潜性（劣性）遺伝疾患群で，分枝鎖アミノ酸異化反応の第2ステップで作用する脱水素酵素の1つまたは複数のサブユニットの欠損により引き起こされる。非常にまれであるが，メノナイトの集団では発生率が有意に高い（おそらく出生200人当たり1例）。
臨床像としては，メープルシロップに似た体臭（特に耳垢で強い）と出生当日からの極めて重篤な病状が挙げられ，嘔吐および嗜眠から始まり，無治療では痙攣発作および昏睡へと進行し，最終的に死に至る。本疾患の軽症型の患児では，ストレス時（例，感染，手術）にしか症状が出現しない場合もある。
生化学的所見は著明なケトン血症およびアシデミアである。メープルシロップ尿症の診断は，血漿中分枝鎖アミノ酸（特にロイシン）高値を確認することにより行われ，遺伝子検査により確定される。（遺伝性代謝疾患が疑われる場合の検査も参照のこと。）
急性期のメープルシロップ尿症の治療では，輸液および栄養管理（タンパク質制限やブドウ糖大量投与など）と併せて，腹膜透析または血液透析が必要になることがある。脳浮腫および急性膵炎に対する頻繁なモニタリングを行うべきである。
長期的管理は食事での分枝鎖アミノ酸の摂取制限であるが，正常な代謝機能維持のため少量は必要である。チアミンはこの脱炭酸反応における補因子であり，一部の患者は高用量チアミン（最大200mg，経口，1日1回）に良好な反応を示す。代謝性クリーゼを引き起こしうる急性疾患の管理について，緊急処置計画を立てておく。肝移植により治癒する。
イソ吉草酸血症
ロイシン代謝過程の第3ステップは，イソバレリルCoAから3-メチルクロトニルCoAへの変換で，脱水素反応である。この脱水素酵素の欠損はイソ吉草酸血症を引き起こし，イソ吉草酸の蓄積により汗に似た匂いが生じることから，「sweaty feet」症候群としても知られている。
急性型の臨床像としては，哺乳不良，嘔吐，および呼吸窮迫で生後数日で発症し，それと同時に著明なアニオンギャップ開大を伴う代謝性アシドーシス，低血糖，および高アンモニア血症を来す。骨髄抑制がしばしば発生する。慢性間欠型では，数カ月から数年にわたり発現しないことがある。
イソ吉草酸血症の診断は，血中または尿中のイソ吉草酸およびその代謝物の高値を検出することによる。（遺伝性代謝疾患が疑われる場合の検査も参照のこと。）
イソ吉草酸血症の急性期治療では，輸液および栄養管理（ブドウ糖大量投与を含む）と，グリシンとの抱合によりイソ吉草酸腎排泄を増加させる処置を行う。これらの処置で不十分な場合は，交換輸血および腹膜透析が必要となる。長期的治療は，食事でのロイシンの摂取制限に加え，グリシンおよびカルニチンサプリメントの継続投与による。治療を行えば，予後は極めて良好である。
プロピオン酸血症
プロピオン酸からメチルマロン酸への代謝に関与する酵素であるプロピオニルCoAカルボキシラーゼの欠損は，プロピオン酸の蓄積を引き起こす。
生後1日目から数週間で発症し，著明なアニオンギャップ開大を伴う代謝性アシドーシス，低血糖，および高アンモニア血症に起因して哺乳不良，嘔吐，および呼吸窮迫が生じる。痙攣発作を起こすこともあり，骨髄抑制もよくみられる。生理的ストレスが反復性発作を誘発することがある。生存者では，尿細管性腎症，知的障害，および神経障害を認めることがある。プロピオン酸血症は，複合カルボキシラーゼ欠損症，ビオチン欠損症，またはビオチニダーゼ欠損症の一部としても捉えることができる。
プロピオン酸血症の診断は，プロピオン酸代謝物（メチルクエン酸，チグリン酸，血中および尿中にみられるこれらの物質のグリシン抱合体など）の濃度上昇から示唆され，白血球または培養線維芽細胞におけるプロピオニルCoAカルボキシラーゼ活性の測定および/または遺伝子検査によって確定される。（遺伝性代謝疾患が疑われる場合の検査も参照のこと。）
プロピオン酸血症の急性期治療は輸液（ブドウ糖大量投与を含む），栄養管理，およびタンパク質制限によるが，カルニチンが役立つ場合もある。これらの処置で不十分な場合は，腹膜透析または血液透析が必要となる。プロピオン酸血症の長期的治療は，前駆アミノ酸および奇数鎖脂肪酸の摂取制限によるほか，場合によってカルニチンのサプリメント継続投与による。ビオチンはプロピオニルCoAカルボキシラーゼおよびその他のカルボキシラーゼの補因子であるため，少数の患者が高用量ビオチンに反応を示す。腸内細菌によるプロピオン酸負荷の軽減のため，抗菌薬の間欠的投与を考慮すべきである。代謝性クリーゼを引き起こしうる急性疾患の管理について，緊急処置計画を立てておく。
メチルマロン酸血症
より詳細な情報
有用となりうる英語の資料を以下に示す。ただし，本マニュアルはこの資料の内容について責任を負わないことに留意されたい。
Online Mendelian Inheritance in Man® (OMIM®) database: Complete gene, molecular, and chromosomal location information
