本態性血小板血症

本態性血小板血症はクローン性の造血幹細胞疾患であり，血小板産生の亢進を引き起こす。本態性血小板血症は通常は50歳以降に発症し，女性でより発生率が高い。

JAK2（ヤヌスキナーゼ2）酵素のJAK2V617F変異が約50％の患者でみられるが，JAK2はチロシンキナーゼファミリーに属する酵素であり，エリスロポエチン，トロンボポエチン，および顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）のシグナル伝達に関与する。

その他の患者ではカルレティキュリン遺伝子（CALR）のエクソン9における変異がみられる。CALR変異は通常，1型および2型と呼ばれる2つの型に分類される。CALR変異を有する患者では，JAK2変異を有する患者より血小板数が高い傾向がある(1)。

少数の患者ではトロンボポエチン受容体遺伝子（MPL）の後天的な体細胞変異が認められる。

血小板血症によって以下が生じることがある：

• 微小血管閉塞

• 大型血管の血栓症

• 出血

微小血管閉塞は，四肢遠位部（肢端紅痛症を引き起こす），眼（眼性片頭痛を引き起こす），または中枢神経系（一過性脳虚血発作を引き起こす）の小型血管に生じる。血小板数が高くても，全ての患者が微小血管の症状を経験するわけではない。

本態性血小板血症において，深部静脈血栓症または肺塞栓症を引き起こす大型血管の血栓症のリスクが増大するか否かは不明であるが，これは特に，血小板は主に動脈血栓症に関与し，血小板数と大型血管の血栓症の間に相関が認められないためである。Masked polycythemia veraの患者では大型血管に血栓症が発生しやすく，それらの患者，特に女性は本態性血小板血症と誤診される可能性がある。

極度の（すなわち血小板数が約150万/μL［1500 × 10⁹/L］）血小板増多では出血の可能性が高くなる；これは，高分子のフォン・ヴィレブランド因子マルチマーを血小板が吸着してタンパク質分解することにより，後天性フォン・ヴィレブランド因子欠乏症が生じるためであり，2型の後天性フォン・ヴィレブランド症候群を引き起こす。

多くみられる症状は，以下のものである：

• 皮下出血および出血

• 眼性片頭痛

• 手足の錯感覚（肢端紅痛症として発症）

• 神経脱落症状

通常，出血は軽度で，まれに自然発生し，鼻出血，紫斑ができやすい状態，または消化管出血として認められる。しかしながら，過度の血小板増多がみられる症例では，割合は小さいものの重篤な出血が生じることがある。

肢端紅痛症（手足の灼熱痛に加えて，熱感と紅斑のほか，潰瘍を伴った指趾の虚血もときにみられる）が生じることもある。

一過性脳虚血発作では，障害される脳の部位に応じた神経脱落症状が引き起こされる。

脾臓が触知可能になる場合があるが，有意な脾腫はまれである。有意な脾腫は，別の骨髄増殖性腫瘍や血小板数の上昇とは直接関係のない脾臓腫大の原因を示唆していると解釈すべきである。

• 血算および末梢血塗抹検査

• 二次性血小板増多症の原因および他の骨髄増殖性腫瘍の除外

• 細胞遺伝学的検査

• JAK2変異および陰性の場合はCALRまたはMPLの変異解析

• まれに骨髄穿刺および骨髄生検

本態性血小板血症は除外診断であり，血小板増多および他の骨髄増殖性腫瘍の一般的な反応性の原因が除外された患者で考慮すべきである。

本態性血小板血症が疑われる場合は，血算，末梢血塗抹検査，および（血小板増多は鉄欠乏症によっても生じるため）鉄検査を行うべきである。

本態性血小板血症では，血小板数が450,000/μL（450 × 10⁹/L）を超えるが，1,000,000/μL（1000 × 10⁹/L）を超えることもある。妊娠中には血小板数が減少することがある。

診断は，ヘマトクリット，白血球数，平均赤血球容積（MCV），および鉄の検査が正常で，かつBCR-ABL転座を認めないことから示唆される。

末梢血塗抹標本で，巨大血小板，および巨核球の断片がみられることがある。

骨髄異形成症候群の一部（例，環状鉄芽球および血小板増多を伴う不応性貧血［RARS-T］，5q欠失症候群）では，血小板数の上昇を呈することがある。血球減少が同定された場合は，骨髄異形成症候群を考慮すべきである。

慢性骨髄性白血病（CML，血小板増多のみが現れる可能性がある）を除外するためのBCR-ABLアッセイとともに，JAK2 V617Fの定量アッセイ（次世代シークエンシング［NGS］法または定量PCR法）を含めた遺伝子検査を行うべきである。JAK2 V617FおよびBCR-ABLアッセイが陰性の場合は，CALRおよびMPL変異アッセイの検査を行うべきである。3つの変異全てが陰性となる患者もいるが，その多くは骨髄増殖性腫瘍ドライバー変異のまれなバリアントを，それ以外の患者はMPLまたはJAK2の生殖細胞系列変異を有している。JAK2 V617F，CALR，およびMPL変異のいずれもない患者（トリプルネガティブと呼ばれる）はまれである。

JAK2 V617F陽性の本態性血小板血症ではドライバー遺伝子のアレルバーデンが50％を超えないため，遺伝子変異解析は常に定量的に行うべきである。アレルバーデンが50％を超える場合は，真性多血症または原発性骨髄線維症が示唆される。しかしながら，アレルバーデンが50％未満であっても，真性多血症と原発性骨髄線維症を確実に除外できるわけではなく，これは，これら2つの疾患が血小板増多のみを呈することがあり，さらに真性多血症（特に女性患者）では，血漿量の増加によって赤血球量の増加が隠されることがあるからである。また，最初に本態性血小板血症とみられる患者（主に女性）の約25％では，時間の経過とともに（およそ12年間で）顕性の真性多血症に移行し，それによりヘマトクリットの上昇とJAK2V617Fアレルバーデンの増加がみられる。

世界保健機関（World Health Organization：WHO）のガイドラインでは，骨髄生検で大型成熟巨核球数の増加を認めることが本態性血小板血症の診断に必要であると示唆しているが，この基準は前向きに妥当性が検証されたことがなく，また骨髄検査では本態性血小板血症を真性多血症と鑑別できない(1)。真性多血症と原発性骨髄線維症では，アレルバーデンが通常50％を上回る。

• ときにアスピリン

• 血小板降下薬（例，ペグインターフェロン，アナグレリド）

• まれに血小板アフェレーシス

• まれにヒドロキシカルバミドなどの細胞傷害性薬剤

• まれに造血幹細胞移植

JAK2変異のない低リスク患者（心血管疾患がない）で血管運動症状が軽度の場合（例，頭痛，軽度の指趾の虚血，肢端紅痛症）には，アスピリン81mg，経口，1日1回で通常は十分であるが，必要に応じてより高用量としてもよい。重度の片頭痛をコントロールするために血小板数の減少が必要になることがある。

妊娠中のアスピリンの有用性は証明されておらず，本態性血小板血症でCALR変異を有する患者では出血を引き起こすことがある。本態性血小板血症の女性では，妊娠第1トリメスターでの胎児死亡の発生率が高いと考えられている。

タバコ使用の習慣があるか，心血管疾患または心血管系危険因子を有する無症状の患者もアスピリンで治療する。心血管疾患および心血管系危険因子がない65歳以上の患者に対して心血管疾患の予防を目的にアスピリンを使用すると，有害作用（特に消化管出血）の発生率が許容できない水準となる。症状のない65歳以上の患者に対してアスピリン療法が有益であることを示したエビデンスはない。

アミノカプロン酸またはトラネキサム酸は，歯科処置などの小さな処置の際に後天性フォン・ヴィレブランド病による出血をコントロールするのに効果的である。血小板数を最適化するためには大規模な手技が必要になることがある。血小板機能は，リストセチンコファクター活性を測定することで評価できる。

ルキソリチニブなどのJAK2阻害薬は，本態性血小板血症の治療に効果的となる場合がある。

本態性血小板血症に同種造血幹細胞移植が用いられるのはまれであるが，急性白血病への転化が認められた場合には効果的となる可能性がある。

期待余命はほぼ正常である。症状はよくみられるが，通常は良性の経過をたどる。

動脈の重篤な血栓性合併症はまれであるが，生命を脅かす可能性がある。白血病への転化を起こす患者は2％未満であるが，ヒドロキシカルバミドなどの細胞傷害性治療薬に曝露すると可能性が高くなる。

一部の患者，特にJAK2V617FまたはCALRのtype 1の変異を有する男性は，二次性骨髄線維症を発症する。

3つの変異（JAK2 V617F, CALR, MPL）全てが陰性の本態性血小板血症患者はまれであり，予後良好である。